脂肪失養症 (Lipodystrophy) 精華筆記
定義與分類
- 脂肪失養症 (lipodystrophy) 是一群以選擇性喪失脂肪組織 (adipose tissue) 為特徵的異質性遺傳性或後天性疾病。
- 依脂肪喪失範圍分為：局部性 (localized)、部分 (partial)、全身性 (generalized)。
- 脂肪喪失程度決定胰島素抗性 (insulin resistance) 相關併發症的嚴重度：糖尿病 (diabetes mellitus)、血脂異常 (dyslipidemia)、肝脂肪變性 (hepatic steatosis)、黑色棘皮症 (acanthosis nigricans)、多囊性卵巢疾病、冠狀動脈心臟病。
- 兩大類：遺傳性與後天性（詳細分類見表 74-1）。
流行病學
- 遺傳性脂肪失養症罕見，估計盛行率可能低於百萬分之一；女性較易被辨識而報告頻率較高。
- 先天性全身性脂肪失養症 (CGL) 約報告 500 例，群聚於黎巴嫩與巴西（近親通婚盛行率高）。
- Dunnigan 型家族性部分脂肪失養症 (FPL) 最常見（約 500 例）；加拿大安大略省盛行率達 1:200,000，留尼旺島約 1:20,000。
- 目前最常見型態為 HIV 病人因含蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor, PI) 之高效抗反轉錄病毒治療誘發，美國估計影響超過 100,000 名病人。
遺傳性脂肪失養症 (Genetic Lipodystrophies)
先天性全身性脂肪失養症（Berardinelli-Seip 症候群, CGL）
- 體染色體隱性遺傳，有 4 種亞型；出生時或出生後不久因近乎完全缺乏體脂肪而被辨識。
- 臨床：明顯肌肉發達、突出皮下靜脈、肢端肥大樣特徵、黑色棘皮症、肝腫大、臍部突出；兒童期食慾旺盛、線性生長加速；女性多有多毛症、陰蒂肥大、月經稀少、多囊性卵巢。
- 部分病人青春期後出現肥厚性心肌病、輕度智能障礙、附肢骨溶解性病灶。
- 代謝異常（糖尿病、高脂血症、肝脂肪變性）可能年幼即顯現且難控制。
- 4 個基因座：AGPAT2（第 1 型）、BSCL2（第 2 型）、CAV1（第 3 型）、CAVIN1/PTRF（第 4 型）。BSCL2 突變者連機械性脂肪 (mechanical fat) 也喪失；CAVIN1 突變者可有先天性肌病、QT 間期延長、運動誘發心室頻脈與猝死。
家族性部分脂肪失養症 (FPL)
- 多為體染色體顯性遺傳；特徵為四肢脂肪喪失、軀幹程度不一、非脂肪失養區 (如顏面、頸部、腹腔內) 脂肪堆積；青春期前後逐漸喪失。
- 男性因正常即肌肉發達而較難診斷；女性代謝受影響較嚴重。
- 5 個基因座：LMNA（Dunnigan 型，最常見）、PPARG、AKT2、PLIN1、ADRA2A。LMNA 突變致核膜破壞、過早細胞死亡；部分胺基端突變者另有肌病、心肌病與傳導異常（多系統失養症）。
下頜肢端發育不良（MAD）–相關脂肪失養症
- 特徵性骨骼異常：下頜骨與鎖骨發育不全、肢端骨溶解 (acroosteolysis)、皮膚萎縮、早老樣特徵（鳥喙狀細鼻）、毛髮脫落、斑駁性色素沉著、牙齒萌發與顱縫閉合延遲、關節僵硬。
- 體染色體隱性遺傳，由 LMNA 與 ZMPSTE24 突變所致；ZMPSTE24 突變者發病較早、早產，可發展局部節段性腎絲球硬化、鈣化皮膚結節。
其他罕見型態
- 自體發炎性脂肪失養症譜系（PSMB8 突變）：包含 CANDLE 症候群與 JMP 症候群（關節攣縮、肌肉萎縮、小球性貧血、脂膜炎誘發脂肪失養）；早期有反覆發燒、環狀紫紅色斑塊、紫紅色眼瞼腫脹、肝腫大、進行性脂肪失養，呈干擾素訊號傳遞特徵。
- 其他：MDP 症候群 (POLD1)、SHORT 症候群 (PIK3R1)、新生兒早老 Wiedemann-Rautenstrauch 症候群 (FBN1/CAV1/POLR3A)、CIDEC / PCYT1A / LIPE / WRN 突變相關 FPL；LMNA 突變亦見於非典型早老症候群與 Hutchinson-Gilford 早老症。
圖 74-2：JMP 症候群（關節攣縮、肌肉萎縮、小球性貧血、脂膜炎誘發脂肪失養）病人的表型，顯示明顯全身性皮下脂肪與肌肉量喪失及屈曲攣縮。
後天性脂肪失養症 (Acquired Lipodystrophies)
後天性部分脂肪失養症（Barraquer-Simons 症候群）
- 多在 15 歲前發病；對稱性逐漸喪失皮下脂肪，由顏面向下擴展，常侵犯顏面、頸部、上肢與軀幹，下肢與皮下腹部脂肪不受影響。
- 約百分之二十發展膜增生性腎絲球腎炎，部分有玻璃膜疣 (drusen)；通常不發展代謝併發症。
- 致病為自體免疫介導：超過百分之八十病人補體 3 (C3) 低下，存在 C3 腎炎因子 (C3-nephritic factor)。
後天性全身性脂肪失養症（Lawrence 症候群）
- 兒童期表現程度不一的皮下脂肪喪失，腹腔內與骨髓脂肪通常不受影響；發展極嚴重的肝脂肪變性與纖維化、糖尿病、高三酸甘油酯血症。
- 約百分之二十五於皮下發炎性結節（脂膜炎）後發生脂肪喪失；另約百分之二十五合併自體免疫疾病（尤其幼年型皮肌炎）；其餘為特發性。
HIV 高效抗反轉錄病毒治療誘發脂肪失養症
- 含 PI 治療通常於開始 2 年以上後，從顏面、軀幹、四肢喪失皮下脂肪，顏面可嚴重至消瘦憔悴外觀；部分發展水牛肩、雙下巴及腹腔內脂肪增加。
- 隨治療持續惡化，停用 PIs 後不逆轉；可發展糖尿病與合併型高脂血症。
- 機轉：PIs 抑制 ZMPSTE24 致前核纖層蛋白 A 累積；改變脂質生成轉錄因子表現；降低葡萄糖轉運蛋白 4。核苷類似物（齊多夫定 zidovudine、司他夫定 stavudine）抑制聚合酶-γ。
局部性脂肪失養症
- 局灶區喪失皮下脂肪形成凹陷或凹坑，上方皮膚通常不受影響；由藥物皮下注射、脂膜炎、壓力等所致。
診斷
- 對「瘦弱或非肥胖」卻提早出現糖尿病、高三酸甘油酯血症、肝脂肪變性、黑色棘皮症、多囊性卵巢症候群者，應強烈懷疑。
- 病史：發病年齡與進展、家族史（含近親通婚）、相關自體免疫疾病、局部注射/外傷史、HIV 抗反轉錄病毒治療史。
- 皮膚病灶：腋窩、腹股溝、頸部之黑色棘皮症（最常見）；早老/MAD 病人見鳥喙狀細鼻、毛髮脫落、皮膚萎縮、肢端骨溶解；極度高三酸甘油酯血症見發疹性、結節性、扁平黃色瘤 (xanthomas)。
- 實驗室：血清生化（葡萄糖、血脂、肝酵素、尿酸）、口服葡萄糖耐量試驗；血清瘦素 (leptin) 非診斷性但指引 metreleptin 治療（全身性者瘦素與脂聯素極低）；後天性部分型查 C3 與 C3 腎炎因子及蛋白尿。
- 特殊檢查：人體測量（皮褶厚度）、全身雙能量 X 光吸收測量、T1 加權 MRI、基因檢測（含產前診斷）；易心肌病者（FPL、非典型早老、CGL 第 4 型）行心電圖、霍特氏監測與心臟超音波。
鑑別診斷
- 全身性：營養不良、飢餓、神經性厭食症、甲狀腺毒症、腎上腺皮質功能不全、癌症惡病質、HIV 相關消耗症等嚴重體重減輕病況。
- 部分型：庫欣症候群、軀幹性肥胖、多發對稱性脂肪瘤病 (Madelung 病)。
- MAD/早老型：Werner 症候群、妖精症 (Donahue 症候群)。
臨床病程與預後
- 極度高三酸甘油酯血症與乳糜微粒血症可致急性胰臟炎甚至死亡；糖尿病長期併發症（腎病變、神經病變、視網膜病變）常見。
- 常發展冠狀動脈心臟病與動脈粥樣硬化血管併發症；肝脂肪變性可致肝硬化需肝移植。
- CGL 第 4 型兒童期曾報告猝死（心律不整）；Hutchinson-Gilford 早老症病人於青少年期死於急性心肌梗塞或腦血管意外。
- 後天性全身性脂肪失養症可發展周邊 T 細胞淋巴瘤；預後依型態而異，局部性與多數後天性部分型壽命正常。
處置
- 無逆轉脂肪喪失的特定療法；主軸為美容手術與併發症處置。
- 美容：自體脂肪組織移植、真皮填充劑（玻尿酸、氫氧基磷灰石鈣、矽膠、聚丙烯醯胺凝膠、聚左旋乳酸）；過多脂肪可手術切除或抽脂；CGL 可行重建性顏面手術。
- 飲食：建議低脂飲食；嚴重高三酸甘油酯血症用極低脂飲食搭配纖維酸鹽類 (fibrates) 與魚油 n-3 多元不飽和脂肪酸，必要時加史他汀類 (statins)；避免雌激素治療（恐誘發胰臟炎）。鼓勵增加身體活動（心肌病者除外）。
- 糖尿病起初用二甲雙胍 (metformin)；部分脂肪失養症慎用噻唑烷二酮類 (thiazolidinediones)；持續高血糖則用胰島素，極度胰島素抗性者用高濃度 U-200 或 U-500 胰島素。
- Metreleptin 替代療法可改善明顯低瘦素血症之全身性脂肪失養症的糖尿病控制、肝脂肪變性與高三酸甘油酯血症；FPL 效果尚無定論。已獲美國 FDA 核准用於全身性者，日本核准用於全身性與部分型。常見副作用：注射部位反應與低血糖。
- HIV 病人：換掉與脂肪失養強烈相關的 PIs 與核苷反轉錄酶抑制劑可改善血脂異常與胰島素抗性，但皮下脂肪喪失可能不改善。
- 對近親通婚與 CGL 高盛行族群可提供婚前遺傳諮詢與產前診斷。
圖 74-1：各型脂肪失養症病人的臨床特徵（A 先天性全身性、B Dunnigan 型 FPL、C 後天性全身性、D 後天性部分、E HIV 治療誘發），顯示不同分布的皮下脂肪喪失與代償性脂肪堆積。
圖 74-4：脂肪失養症病人的皮膚科表現，包括黑色棘皮症、雀斑、毛髮脫落、肢端骨溶解及結節性與扁平黃色瘤。