復發性多軟骨炎 (Relapsing Polychondritis)
一、疾病定義與重點
- 復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis, RP) 是罕見的多系統自體免疫疾病，反覆發作的軟骨炎 (chondritis) 導致軟骨結構進行性破壞。
- 富含蛋白多醣 (proteoglycan-rich) 的結構（眼睛、血管、內耳）亦受侵犯。
- 超過 30% 病人合併相關疾病，主要為自體免疫性或血液性疾病。
- 皮膚表現常見，尤其與骨髓化生不良 (myelodysplasia) 相關；表現不具特異性，類似貝賽特氏病 (Behçet disease) 與發炎性腸道疾病。
二、流行病學
- 罕見，估計盛行率每百萬人 4.5 例；英國發生率約 0.71/百萬/年，女性略高於男性。
- 確診平均年齡：男性 55 歲、女性 51 歲；幼童與老年人皆可發生。多數病例見於白人，但無證據支持族裔或地理因素。
三、致病機轉 (Pathogenesis)
- 發炎最初位於軟骨膜周圍 (perichondrial)，浸潤含淋巴球、嗜中性球、巨噬細胞與漿細胞；T 細胞以 CD4 為主，抗原呈現細胞表現 HLA-DR。
- 疾病進展時軟骨被發炎細胞侵入，釋放蛋白水解酶 (MMP-3、cathepsins K/L)，伴隨嗜鹼性喪失、糖胺聚醣釋出與膠原蛋白碎裂；晚期軟骨由纖維結締組織取代，可含膠狀囊腫與鈣化。
- 體液性免疫：約三分之一病人（尤其急性期）有抗第 II 型膠原蛋白 (collagen type II) 抗體，效價與症狀嚴重度相關；亦可見抗第 IX、XI 型膠原蛋白、抗 matrilin-1、抗軟骨寡聚基質蛋白 (cartilage oligomeric matrix protein) 之抗體，但敏感度與特異度均低，臨床不採用。
- 觸發因子包括創傷與穿洞 (piercing)，可能暴露隱蔽抗原 (cryptic antigens)。RP 可能為第一型輔助 T 細胞 (T-helper-1) 介導疾病。
- 遺傳背景因族群而異：HLA-DR4 在德國族群相關、日本族群不相關；日本族群與 HLA-DRB∗16:02、HLA-DQB1∗05:02、HLA-B∗67:01 相關。
四、臨床表現
皮膚／軟骨表現
- 發作多呈復發–緩解 (relapsing–remitting) 型態，持續數天至數週，可自發或經治療消退，反覆後導致軟骨破壞。
- 耳廓軟骨炎 (auricular chondritis)：最常見 (85%)，耳廓 (pinna) 軟骨部位疼痛、發紅、腫脹，不侵犯耳垂；診斷不需切片。數次發作後耳廓可鬆軟下垂呈「花椰菜樣 (cauliflower)」，或因鈣化而僵硬。
- 鼻軟骨炎 (nasal chondritis)：65%，鼻痛、鼻塞、流鼻水，有時鼻出血；後續可出現鞍鼻畸形 (saddle-nose deformity)。
- 其他皮膚表現 (12% 為起始表現)：四肢類似結節性紅斑 (erythema nodosum) 的結節、軀幹固定環狀蕁麻疹樣丘疹、紫斑 (purpura)、口腔或複雜性阿弗他潰瘍、淺表性靜脈炎、網狀青斑 (livedo reticularis)、四肢潰瘍、肢端壞死。
- 嗜中性球皮膚病 (neutrophilic dermatoses) 主要與血液學異常相關：無菌性膿疱、史威特氏症候群 (Sweet syndrome)、持久性隆起性紅斑、壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum)。
- RP 合併骨髓化生不良時，皮膚表現頻率 (>90%) 較高；老年人出現此類表現應重複血球計數，以偵測隱匿性骨髓化生不良。
非皮膚表現
- 呼吸道軟骨炎：可發生於高達 50% 病人且可能致命，表現聲音沙啞、持續乾咳、呼吸困難、喘鳴；併發上呼吸道塌陷、阻塞性呼吸功能不全、續發感染。
- 肋軟骨炎 (35%)；關節痛 (30%) 為常見起始表現，關節炎呈間歇、遊走、不對稱、血清陰性 (seronegative)、通常無侵蝕性。
- 眼部發炎：近 60% 病人，以表層鞏膜炎與鞏膜炎 (scleritis) 最常見，其次乾性角結膜炎、虹膜炎、視網膜病變、角膜炎；罕見角膜穿孔、視網膜血管炎、視神經炎可致失明。
- 聽力：傳導性聽力喪失續發於外耳道狹窄、耳咽管軟骨炎或漿液性中耳炎；感知性聽力喪失因感覺神經性侵犯。前庭功能障礙（頭暈、運動失調、噁心、嘔吐）多急性發作並隨時間改善。
- 心血管：主動脈瓣／二尖瓣逆流、傳導障礙、心包炎；胸腹主動脈炎致動脈瘤、類高安氏 (Takayasu-like) 主動脈弓症候群、血管炎、血栓性靜脈炎。部分血栓性表現與抗磷脂質症候群相關。大血管血管炎傾向在多年隱匿性疾病後出現。
五、診斷
- 診斷以特徵性臨床表現為基礎，鮮少需組織學確認（表 69-1）。
- McAdam 標準：雙側耳廓軟骨炎、無侵蝕性血清陰性多關節炎、鼻軟骨炎、眼部發炎、呼吸道軟骨炎、耳蝸與/或前庭損傷；符合 6 項中 3 項。
- Damiani 與 Levine：(1) 至少符合 3 項 McAdam 臨床標準；或 (2) 一項以上 McAdam 標準＋切片確認軟骨發炎；或 (3) 2 個以上部位軟骨炎且對類固醇與/或 dapsone 有反應。
- Michet 標準：主要標準（耳廓、鼻、喉氣管軟骨炎）、次要標準（眼部發炎／聽力喪失／前庭功能障礙／血清陰性多關節炎）；需 2 項主要，或 1 項主要＋2 項次要。
- 實驗室檢查不具特異性；腎臟受侵犯時尿液分析可異常。應例行肺功能檢查偵測隱匿侵犯。影像（CT、MRI、擴散加權影像、FDG-PET）較發炎標記更能反映疾病活動度。
六、臨床病程與預後
- 病程呈進行性並伴間歇性發作，器官表現數目、嚴重度與治療反應皆無法預測；以 RPDAI 評估疾病活動度。
- 群集分析分 3 表現型：血液型（合併骨髓化生不良，與死亡相關）、呼吸型（合併氣管支氣管侵犯，與感染相關）、輕症型（無嚴重併發症、可緩解）。
- 死亡相關因素：男性、心臟異常、合併骨髓化生不良。RP 相對死亡率可能為一般族群的 2 至 3 倍。
七、治療處置
- 病程多變、無標準化指引，需個別化治療。
- 輕度耳廓／鼻軟骨炎、關節痛或輕度關節炎：非類固醇抗發炎藥、秋水仙素 (colchicine) 或 dapsone。
- 較嚴重表現：口服皮質類固醇 0.3 至 1 mg/kg；急性呼吸道阻塞、突發性聽力喪失或術前給予脈衝式靜脈類固醇。長期類固醇可降低復發頻率與嚴重度，但無法預防重要器官侵犯。
- 免疫抑制劑（疾病修飾／類固醇節制）：Methotrexate (0.3 mg/kg/week) 常有效；Cyclophosphamide 用於嚴重型；Azathioprine、mycophenolate mofetil、cyclosporine、leflunomide、chlorambucil 效果不一。
- 生物製劑：infliximab 最常使用但結果不一；Rituximab 通常無效；tocilizumab、anakinra、etanercept、adalimumab、certolizumab 亦曾試用，但病例數過少無法定論。
- 少數難治型嚴重 RP 曾施行治療強化後接續自體幹細胞移植。
關鍵圖表
圖 69-1：復發性多軟骨炎。耳朵軟骨部位的疼痛性發炎。
圖 69-2：復發性多軟骨炎。鬆軟下垂、呈「花椰菜樣」外觀的耳朵。
圖 69-3：復發性多軟骨炎。鞍鼻畸形 (Saddle-nose deformity)。
表 69-1：各種診斷標準 (Different Diagnostic Criteria)