薛格連氏症候群 (Sjögren Syndrome) 精華筆記
定義與分類
- 薛格連氏症候群 (Sjögren syndrome, SS) 是慢性、多系統自體免疫疾病，特徵為淋巴球浸潤 (lymphocytic infiltration) 並破壞外分泌腺 (exocrine glands) 與上皮，導致口乾、眼乾及 B 淋巴球過度反應性。
- 主要侵犯唾液腺 (salivary glands) 與淚腺 (lachrymal glands)。
- 分為原發性 (primary SS, pSS)（孤立發生）與續發性 (secondary SS)（合併類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡 [SLE] 等結締組織疾病）。
- 可局限於腺體，但超過三分之一病人發展出全身性表現；pSS 病人發展淋巴瘤 (lymphoma) 風險高於一般族群。
流行病學
- 最常見的風濕性自體免疫疾病之一，女男比 9:1，多在第四、第五個十年診斷。
- pSS 年發生率約每 10 萬人 3.9 至 5.3；成人盛行率白人 0.2%–2.7%、亞洲 0.03%–0.77%。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 遺傳/表觀遺傳體質、環境因素（病毒等）與荷爾蒙共同參與；第 1 型干擾素 (Type 1 interferon, IFN) 訊號傳遞途徑居核心地位，先天性與後天性免疫皆參與。
- 免疫遺傳：與 HLA DQA1∗0501、DQB1∗0201 相關（白人）；GWAS 辨識易感基因 IRF5、STAT4、IL12A、BLK、CXCR5；TNFAIP3 突變與淋巴瘤風險增加相關。
- IFN 特徵 (IFN signature)：約 50% pSS 病人血清/唾液腺中 IFN 刺激基因過度表現。
- BAFF (B 細胞活化因子)：由活化 IFN 途徑產生，促進 B 細胞成熟增生存活，與抗 Ro/SSA、抗 La/SSB、類風濕因子濃度相關，並與生發中心 (germinal center, GC) 樣結構及淋巴瘤風險相關。
- 環境因子：EBV、HTLV-I、C 型肝炎病毒、HIV、巨細胞病毒等被提出為觸發因子，但無單一病毒被明確證實。
- 自體免疫上皮炎 (autoimmune epithelitis)：唾液腺上皮細胞主動參與致病，表現 HLA class II 與 CD86、產生 IFN 與 BAFF、經 TLR 3/7/9 與 Fas/Fas ligand 途徑活化或凋亡。
- 自體抗體：抗 Ro/SSA（見於 >70% 病人，非特異性）、抗 La/SSB（較具特異性，見於 50% pSS）。可穿過胎盤導致胎兒心臟傳導阻滯 (fetal heart block)。抗著絲點抗體 (ACA) 陽性者類似局限型硬皮症。
臨床表現
外分泌腺侵犯（乾燥症狀 sicca）
- 口乾燥症 (xerostomia)：唾液分泌減少、咀嚼吞嚥困難、味覺改變；舌頭發紅皸裂伴絲狀乳頭萎縮、口角炎 (angular cheilitis)、口腔鵝口瘡、齲齒（好發於牙頸與切緣）。雙側腮腺 (parotid gland) 腫大常見；單側持續腫大須排除淋巴瘤。
- 乾燥性角結膜炎 (keratoconjunctivitis sicca)：眼睛灼熱搔癢、淚液生成不足、無法耐受隱形眼鏡、角膜充血。
- 其他：皮膚乾燥症 (cutaneous xerosis，23%–68%)、上呼吸道乾燥（流鼻血、聲音嘶啞）、陰道乾燥與性交疼痛。
腺體外侵犯（皮膚）
- 高球蛋白血症性紫斑 (hypergammaglobulinemic purpura)：平坦、不可觸及、按壓褪色之紫斑，伴多株性高球蛋白血症與類風濕因子陽性。
- 皮膚血管炎 (cutaneous vasculitis)：約 9% 病人。可觸及紫斑 (palpable purpura) 為較嚴重疾病標記、與淋巴瘤及死亡率相關；另有蕁麻疹性血管炎、壞死性血管炎（罕見）。
- 與 pSS 相關的環狀紅斑：主要見於帶抗 Ro/SSA（>90%）、抗 La/SSB（∼70%）的亞洲病人，亞洲發生率達 47%、白人 9%；具寬隆起邊緣與中央消退，好發臉部（亞洲 81%）。與亞急性皮膚紅斑性狼瘡 (SCLE) 相似但為獨特實體；列入 ESSDAI 皮膚範疇之中度活動表現。
- 其他：結節性紅斑（罕見，須懷疑類肉瘤病）、雷諾現象 (Raynaud phenomenon，15%–35%，可早於乾燥症狀數年)、肢端發紺、凍瘡樣皮疹。
非皮膚性腺體外表現
- 對稱性非侵蝕性多發性關節炎（與類風濕性關節炎難分；缺乏類風濕因子/抗 CCP 抗體與侵蝕傾向支持 SS）；疲倦、纖維肌痛；甲狀腺功能障礙（10%–70%）。
- 內臟：乾咳/間質性肺炎、肺部 MALT 淋巴瘤；間質性膀胱炎（50%）、腎小管酸中毒；吞嚥困難、化學性胰臟炎（25%）。
- 神經：周邊軸突感覺性多發性神經病變（pSS ∼20%，合併皮膚血管炎可達 70%）、感覺神經節病變、三叉神經病變等顱神經病變、CNS 表現（類多發性硬化症、橫貫性脊髓炎）。
- 淋巴瘤：發生率增加 15 至 44 倍；診斷後 5 年 4%、15 年 10%、20 年 18%。多為惰性結外邊緣區 B 細胞 MALT 淋巴瘤。預測因子：淋巴結病變、腮腺腫大、可觸及紫斑、低 C4、冷凝球蛋白、GC 樣病灶。
- 懷孕：自發性流產、早產、低體重嬰兒增加；抗 Ro/SSA、抗 La/SSB 可致先天性心臟傳導阻滯 (CHB) 或新生兒狼瘡 (NLE)，心臟傳導阻滯為永久性，約 60% 需放置心律調節器。
圖 68-3：一名原發性薛格連氏症候群病人的不可觸及紫斑（Non-palpable purpura）伴色素沉著。
診斷
- 需牙醫/唾液腺專科、眼科評估，加上自體抗體與唾液腺切片。SS 仍缺乏普遍接受之分類標準；廣泛採用修訂版美國-歐洲分類系統（pSS 須至少符合 4 項，其中至少一項為淋巴球浸潤證據或自體抗體）。
- 2012 美國風濕病學院標準：須符合下列 3 項中 2 項——(1) 抗 SSA/SSB 陽性，或類風濕因子陽性且 ANA 效價 ≥1:320；(2) 乾燥性角結膜炎伴眼部染色評分 ≥3；(3) 唇唾液腺切片局灶性淋巴球唾液腺炎，病灶評分 ≥1 focus/4 mm²。
- 口腔檢查：唾液量測定（非刺激性唾液 15 分鐘內 <1.5 mL 提示 SS）；唾液腺閃爍掃描（⁹⁹ᵐ technetium sodium pertechnetate）。
- 眼部檢查：Schirmer 試驗（5 分鐘 ≤5 mm 為眼乾）；孟加拉玫瑰紅/麗絲胺綠染色 van Bijsterveld 評分 ≥4 指示乾燥性角結膜炎。
- 實驗室：高沉降率、貧血、低白蛋白血症；高球蛋白血症（達 80% pSS）；Ro/SSA、La/SSB、RF、ANA。
- 組織病理：小唾液腺切片局灶、管周淋巴球浸潤為標誌；一病灶 = 每 4 mm² 至少 50 個淋巴球聚集；GC 樣結構為淋巴瘤風險因子。
圖 68-6：薛格連氏症候群小唾液腺組織病理。淋巴球浸潤從中度（A）到瀰漫性（B），最嚴重型可見生發中心形成（C）。
臨床病程與預後
- 第 I 型（高風險，約 20%）：疾病早期具低補體 C4 與/或可觸及紫斑；淋巴增生性疾病風險與死亡率增加，多數嚴重腺體外表現屬此群。
- 第 II 型（低風險，約 80%）：無上述兩項預測因子，病程較良性、以乾燥症狀為主，不增加死亡風險。
治療
- 口乾：以症狀治療為主軸。充足水分、減少咖啡/酒精/尼古丁、替換致口乾藥物（利尿劑、三環類、抗組織胺、β 阻斷劑）；無糖糖果/口香糖、人工唾液、嚴格牙齒衛生與氟化物防齲；口腔念珠菌感染以抗黴菌治療，義齒夜間取下並浸泡於 2% 氯己定 (chlorhexidine)，口角炎用 nystatin 或 clotrimazole 乳膏。促分泌劑：**pilocarpine（5 mg 每日 4 次）**與 cevimeline（30 mg 每日 3 次），作用於蕈毒鹼受體；禁忌於隅角閉鎖性青光眼與未控制氣喘。
- 眼乾：避免乾燥/煙霧/多風環境；無防腐劑人工淚液（每日 >4 次時優先）；含甲基纖維素軟膏限夜間；淚點阻塞（膠原蛋白/矽膠塞或電燒灼術）；cyclosporine 0.05% 眼用溶液（FDA 核准治療乾燥性角結膜炎）；pilocarpine、cevimeline 對嚴重眼乾亦有效。
- 腺體外表現：因唾液減少與食道蠕動障礙，對 NSAID 耐受性降低；hydroxychloroquine 對關節痛/關節炎、肌痛、疲倦與環狀紅斑有效；內臟與神經表現以皮質類固醇及免疫抑制劑治療（劑量類似 SLE）。
- 淋巴瘤：低惡性度者警覺性等待 (watchful waiting)；高惡性度者以 rituximab、細胞毒性療程與/或放射治療。
- 分子標靶：TNF 阻斷劑（infliximab、etanercept）未顯示臨床益處；針對 B 細胞之 rituximab（抗 CD20）在活躍 pSS 優於安慰劑，改善刺激性唾液流量與發炎參數；其他標的含 IL-6、BAFF、干擾素等。