薛格連氏症候群 (Sjögren Syndrome)
PART 10
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 一種慢性、多系統的自體免疫疾病，特徵為涉及外分泌腺 (exocrine glands) 的慢性發炎。
■ 主要侵犯唾液腺 (salivary glands) 與淚腺 (lachrymal glands)，導致口乾 (dry mouth) 與眼乾 (dry eyes)。
■ 可能單獨發生（原發性薛格連氏症候群 primary Sjögren syndrome, pSS），或可能與其他全身性結締組織疾病共存（續發性薛格連氏症候群 secondary Sjögren syndrome）。
■ 原發性薛格連氏症候群的腺體外 (extraglandular) 表現包括疲倦、雷諾現象 (Raynaud phenomenon)、紫斑 (purpura)、關節炎、血管炎 (vasculitis)、間質性肺病 (interstitial pulmonary disease)、周邊或中樞神經病變，以及自律神經功能障礙。
■ 具有全身性表現的病人發展為淋巴瘤 (lymphoma) 的風險較高。
■ 乾燥 (sicca) 症狀的治療主要為症狀緩解，而腺體外表現的處置則類似於其他自體免疫疾病。
■ 先天性 (innate) 與後天性 (adaptive) 免疫皆參與 pSS 的致病機轉，且 pSS 與第 1 型干擾素訊號傳遞途徑（Type 1 interferon signaling pathway）的上調有關。
前言 (INTRODUCTION)
薛格連氏症候群（Sjögren syndrome, SS）是一種慢性全身性自體免疫疾病，特徵為淋巴球浸潤 (lymphocytic infiltration) 並破壞外分泌腺與上皮 (epithelia)，導致口乾、眼乾與 B 淋巴球的過度反應性 (hyperreactivity)。SS 可作為一種孤立性疾病發生，即原發性薛格連氏症候群（primary Sjögren syndrome, pSS）；它也可能合併其他自體免疫病況發生，例如類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）與其他膠原蛋白疾病 (collagen disease)，即續發性 SS。疾病可能局限於唾液腺與淚腺，但超過三分之一的病人會發展出全身性表現。臨床表現可從輕度乾燥症狀、疲倦與關節痛 (arthralgias)，到侵犯多個器官系統的嚴重全身性症狀。pSS 中有一小群但確切的病人會發展出淋巴瘤，其發生率高於一般族群或患有其他自體免疫疾病的病人（圖 68-1）。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
SS 是最常見的風濕性自體免疫疾病之一。SS 主要侵犯女性，女男比為 9:1。病人最常在生命的第四與第五個十年被診斷，但可侵犯任何年齡，包括老年人與兒童。SS 呈全球性分布。在數項研究中，pSS 的估計年發生率介於每 10 萬人 3.9 至 5.3。¹ 盛行率可有相當大的差異，取決於所使用的分類標準。先前研究（主要在白人中）估計成人一般族群的盛行率介於 0.2% 至 2.7% 之間，而亞洲研究的估計盛行率為 0.03% 至 0.77%。²,³
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
雖然 SS 的確切致病機轉在很大程度上仍屬未知，但遺傳與表觀遺傳 (epigenetic) 體質、各種環境因素（包括病毒與其他病原體感染）以及荷爾蒙都被認為參與了本病的致病機轉。近期研究顯示，先天性與後天性免疫皆參與 pSS 的發展；第 1 型干擾素（Type 1 interferon, IFN）訊號傳遞途徑在本病的致病機轉中扮演核心角色。受損唾液腺上皮細胞中凋亡 (apoptosis) 的增加、漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）、自體反應性淋巴球 (autoreactive lymphocytes) 與自體抗體 (autoantibodies)，被認為在維持慢性自我回饋發炎過程 (chronic auto-feedback inflammatory process) 中扮演重要角色。⁴
免疫遺傳因子 (IMMUNOGENETIC FACTORS)
遺傳因子在 SS 中的角色，在家族研究中已被認識到，病人的一等親 (first-degree relatives) 有較高的 SS 盛行率。⁵,⁶ 此種家族群聚現象在帶有抗 Ro/SSA 抗體 (anti-Ro/SSA antibodies) 個體的一等親中也被進一步觀察到，無論其臨床診斷為何（SS、全身性紅斑性狼瘡，甚至健康對照）。⁷
SS 或抗 Ro/SSA 與抗 La/SSB 抗體 (anti-La/SSB antibodies) 與 HLA class 基因之間已有確立的關聯。⁸ 在白人病人中，與 pSS 顯著相關的遺傳基因座 (genetic loci) 為 HLA DQA1∗0501 與 HLA DQB1∗0201，但此模式在不同族群、研究與人群之間有所差異。⁹,¹⁰ 2013 年，第一個全基因組關聯研究（genomewide association study, GWAS）辨識出數個易感基因 (susceptibility genes)，例如 IRF5（interferon regulatory factor，干擾素調節因子）、STAT4（signal transducer and activator of transcription 4，訊號轉導與轉錄活化因子 4）、IL12A（調節先天性與後天性免疫的基因）、BLK（B lymphoid tyrosine kinase，B 淋巴酪胺酸激酶），以及 CXCR5（編碼一種與 B 細胞活化及定位相關的蛋白質），作為與 SLE 和 SS 相關的風險變異基因。¹¹ IRF5 是參與上調第 I 型 IFN 途徑的一個重要轉錄因子，此途徑由類鐸受體（toll-like receptor, TLR）訊號或病毒感染所活化，並產生發炎細胞激素 (inflammatory cytokines)，而 STAT4 是參與第 II 型 IFN 途徑並活化後天性免疫系統的一種蛋白質。¹¹⁻¹³ GWAS 中也辨識出 TNFAIP3 與 TNIP 基因，它們調節活化 B 細胞之核因子 κ 輕鏈增強子（nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B-cell, NF-κB）訊號傳遞。在 TNFAIP3 編碼區發現的一個 TNFAIP3 突變，與淋巴瘤風險增加相關。¹⁴
近期一項全表觀基因組 DNA 甲基化關聯研究（epigenome-wide DNA methylation association study, EWAS）凸顯了表觀遺傳變化與唾液腺（pSS 的一個主要標的器官）中疾病相關發炎過程之間的新連結。它也顯示表觀遺傳因子有可能參與 pSS 的致病機轉。唾液腺中的微 RNA（MicroRNA）表現模式已被證明與本病相關。¹⁵ 近期研究顯示，Ro60 自體抗原會結合內源性反轉錄元件 (endogenous retroelements) 並調節發炎基因的表現¹⁶，但此領域的知識仍然有限。⁴
先天性與後天性免疫 (INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY)
第 I 型 IFN（IFN）是先天性免疫系統中的關鍵細胞激素，能活化抗原呈現細胞 (antigen-presenting cells) 並影響自體免疫反應。在 pSS 病人的血清中已顯示有第 I 型 IFN 活性增加，而在病人的小唾液腺 (minor salivary glands) 中也偵測到 IFN-α。許多 IFN 刺激基因 (IFN-stimulated genes) 與蛋白質過度表現，此現象被稱為「IFN 特徵（IFN signature）」。此特徵已在約 50% 的 pSS 病人中被發現，並在病人的周邊血液與/或唾液腺中得到證實。¹⁷ 先前研究顯示，當第 I 型 IFN 受體或 IFN 本身被消除時，本病的許多特徵也會被消除。這支持了基於先前 SS 研究的理論，即第 I 型 IFN 在 SS 的致病機轉中扮演核心角色。¹⁸⁻²² IRF5、STAT4 與其他易感基因座中風險變異的發現顯示，遺傳多型性 (genetic polymorphism) 是 SS 發病的主要因子，能活化調節 T 細胞與 B 細胞免疫反應的 IFN 途徑。BAFF（B-cell activating factor，B 細胞活化因子）是 TNF 家族的成員，也是由活化的 IFN 訊號傳遞途徑所產生的一種細胞激素，與後天性免疫系統相關。BAFF 促進 B 細胞的成熟、增生與存活。BAFF 已被證明參與 SS 的致病機轉。首先，SS 病人唾液腺中的 BAFF 濃度增加，並由 IFN-α 上調。²³ 其次，過度表現 BAFF 的轉殖基因小鼠 (transgenic mice) 會發展出 SS 與 SLE 的臨床表現，且與野生型小鼠相比有較高的淋巴瘤發展風險。²⁴ 第三，BAFF 通常在先天性免疫反應中產生，但在唾液腺細胞受到 RNA 病毒或 TLR3 配體 (ligands) 損傷後，上皮細胞可產生大量的 BAFF。此外，已知血清 BAFF 濃度與抗 Ro/SSA 抗體、抗 La/SSB 抗體及類風濕因子 (rheumatoid factor) 的濃度相關。²⁵ BAFF 也與濾泡結構（follicular structure，亦稱生發中心 [germinal center, GC] 樣結構）的形成相關。已知 GC 樣結構與淋巴瘤風險增加相關，並可能發生於五分之一的 pSS 病人中。²⁶
環境因子 (ENVIRONMENTAL FACTORS)
數種因子被認為是與遺傳及表觀遺傳因子相互作用而導致疾病發病的主要環境觸發因子。本病以女性為強烈主流的現象，顯示存在性別特異性的易感因子。雖然性荷爾蒙 (sex hormones) 是明顯的標的，但並無證據顯示男女之間致病機轉的差異單獨歸因於性荷爾蒙。²⁷,²⁸
已知病毒（尤其是 Epstein–Barr 病毒 [EBV]）會在口咽與淚腺中複製，因而產生這些病毒可能參與 SS 致病機轉的假說。事實上，EBV 的遺傳物質曾以 DNA 雜交 (DNA hybridization) 在 SS 唾液組織中被偵測到，但在正常個體中也被發現，因此結果有爭議。²⁹,³⁰ 在一個日本世代中，曾從唾液腺組織分離出缺陷型人類 T 淋巴細胞病毒-I 基因組（human T-lymphotropic virus-I genome）。³¹ C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus)³²⁻³⁴ 與 HIV 也被認為是本病的啟動因子，伴隨唾液腺中慢性發炎的存在，並表現出類似 SS 的臨床症狀。³⁵ 其他病毒，例如巨細胞病毒 (cytomegalovirus)³⁶、克沙奇 A 病毒 (coxsackie A virus)³⁷ 與內源性反轉錄病毒 (endogenous retroviruses)，也被提出作為致病原。³⁸ 近期研究進一步顯示，EBV 感染透過上皮凋亡促進了 Ro/SSA 與 La/SSB 核糖核蛋白 (ribonucleoprotein) 複合體的釋放。³⁹ 已知 EBV 編碼的小 RNA 與 La/SSB 複合體會透過活化 TLR3 來活化第 I 型 IFN 的表現。⁴⁰ 然而，尚無單一病毒被明確證實參與 SS 的致病機轉。動物模型研究支持以下假說：在病毒感染（例如巨細胞病毒）與 SS 的發展之間，可能存在長達數年的延遲。³⁶ 壓力⁴¹、職業暴露⁴²，以及人格特質也被提出作為本病的觸發因子。⁴³,⁴⁴
腺體上皮 (GLANDULAR EPITHELIUM)
在組織病理學上，pSS 的唾液腺與淚腺切片以管周單核細胞浸潤 (periductal mononuclear infiltrate) 為特徵。大多數浸潤細胞為 CD4+ T 淋巴球，雖然也偵測到 CD8+ 細胞毒性 T 細胞 (cytotoxic T cells) 與漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）。活化的 B 淋巴球（包括分泌免疫球蛋白的細胞）也存在。唾液腺被認為是 pSS 中第一個且主要的標的。唾液腺上皮細胞在 pSS 中的角色已被確立。研究顯示，上皮細胞在疾病的致病機轉中扮演主動角色，此現象被稱為「自體免疫上皮炎（autoimmune epithelitis）」。⁴⁵ 首先，腺體細胞（包括導管與腺泡上皮細胞）表現 HLA class II 主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex, MHC）分子與共刺激分子 (costimulator) CD86；這些與 T 細胞上的 CD28 相互作用，並促成發炎細胞的招募。⁴⁶ 其次，環境因子（例如病毒）對唾液腺的損傷會造成腺體功能障礙，導致上皮細胞活化、凋亡增加，以及 pDCs 第 I 型 IFN 產生的升高。已知凋亡的角質細胞 (apoptotic keratinocytes) 會將 Ro/SSA 與 La/SSB 從細胞核重新定位至細胞表面形成一個複合體，向自體抗體呈現自體抗原。因此，上皮細胞不僅可能是本病的標的，也可能作為抗原呈現細胞發揮功能，透過活化 TLR 與 IFN 訊號傳遞途徑誘導進一步的自體免疫反應。⁴⁷⁻⁴⁹ 先前研究顯示，上皮細胞在活化狀態下會表現 TLR 3、7 與 9。³⁹,⁵⁰ 它們也能透過腺體內活化的 TLR3 自行不適當地產生第 I 型 IFN⁵⁰，並參與維持此種慢性自我回饋發炎。第三，此類上皮細胞也產生大量的 BAFF。¹⁷ 最後，某些上皮細胞表現 Fas 與 Fas 配體 (Fas ligand)⁵¹，因而發生凋亡；其他則可能被淋巴球產生的穿孔素 (perforin)、顆粒酶 (granzymes) 與其他細胞毒素 (cytotoxins) 所破壞。⁵² 腺體外表現是由於其他器官中類似的淋巴球浸潤所致。「自體免疫上皮炎」很好地描述了 SS 的全身性本質。
自體抗體 (AUTOANTIBODIES)
自體抗體是包括 SS 在內之全身性自體免疫疾病的標誌。SS 中定義最明確的自體抗體是抗 Ro/SSA 與抗 La/SSB 抗體。⁵³ 雖然任何特定自體抗體的致病角色仍未確定，但兩者都針對核糖核蛋白抗原 (ribonucleoprotein antigens)。抗 Ro/SSA 辨識 2 種 RNA 結合蛋白（52-kDa 或 60-kDa 蛋白），而抗 La/SSB 抗體辨識 RNA 聚合酶 III（RNA polymerase III）。抗 Ro/SSA 抗體見於超過 70% 的 SS 病人，但對 SS 並無特異性，且常見於 SLE 與其他自體免疫疾病，即使在沒有口腔或眼部乾燥的症狀或徵象時亦然。抗 La/SSB 抗體較具特異性；它存在於 50% 的 pSS 或 SS/SLE 病人，但在其他疾病中罕見。⁵⁴ 雖然這些抗體的致病角色未定，但先前研究顯示 Ro 與 La 表現於凋亡上皮細胞的表面⁴⁸；針對這些抗原的免疫反應有可能促成腺體中的發炎與進一步的免疫反應途徑。這些自體抗體致病角色最具說服力的活體 (in vivo) 證據，來自帶有抗 Ro/SSA 與/或抗 La/SSB 抗體之婦女所生、患有胎兒心臟傳導阻滯 (fetal heart block) 的新生兒。這些抗體可穿過胎盤並結合至位於胎兒心肌組織細胞表面的 Ro 與 La 抗原，導致胎兒心臟傳導阻滯。⁵⁵ 其他自體抗體，例如抗核抗體（antinuclear antibodies, ANA）與類風濕因子（rheumatoid factor, RF），常存在於原發性與續發性 SS 病人中。雖然它們缺乏特異性，但它們是全身性自體免疫反應的標記，因此有助於將 SS 與其他造成唾液腺或淚腺功能障礙的原因區分開來。在西班牙進行的一項大型臨床研究顯示，帶有抗 Ro/La 抗體的病人群組，在大多數全身性、血液學與免疫學異常方面的盛行率最高（雷諾現象、異常腮腺閃爍掃描 [parotid scintigraphy]、唾液腺切片陽性、周邊神經病變、血小板低下與類風濕因子的頻率較高）。低補體血症 (Hypocomplementemia) 與血管炎、淋巴瘤及冷凝球蛋白 (cryoglobulins) 的較高頻率相關，並與腮腺腫大、血管炎與白血球低下 (leucopenia) 的較高頻率相關。⁵⁶ SSA 陽性也可能與腺體外表現、血管炎、血液學異常及血清過度反應性相關。⁵⁷,⁵⁸
進一步研究聚焦於辨識對 SS 更具特異性的抗體，例如抗 α-fodrin 抗體與抗蕈毒鹼乙醯膽鹼受體抗體（antimuscarinic acetylcholine receptor antibodies）⁵⁹，但結果有爭議。唾液分泌的主要刺激是乙醯膽鹼與蕈毒鹼乙醯膽鹼受體 (muscarinic acetylcholine receptors) 的結合。口腔與眼部乾燥可能由拮抗蕈毒鹼乙醯膽鹼受體-3 的抗體所致的假說頗為引人關注。⁵⁹ 這些抗體已被證明在 SS 的非肥胖糖尿病（non-obese diabetic, NOD）小鼠模型中對腺體功能障礙扮演必要角色，可能透過對受體的抑制效應。⁶⁰ 然而在人類中，結果仍相互矛盾，因為以傳統免疫學方法偵測這些抗體的多次嘗試均告失敗。⁶¹,⁶²
一小群抗著絲點自體抗體（anticentromere autoantibody, ACA）陽性的病人，呈現類似局限型硬皮症 (limited scleroderma) 的臨床圖像。據報告約 1% 至 17% 的 SS 病人 ACA 陽性。⁵⁵,⁶³ 在女性主流或唾液腺損傷與功能障礙方面，ACA 陽性與 ACA 陰性病人之間並無差異。ACA 陽性群組通常比 ACA 陰性病人有較高的雷諾現象與甲狀腺功能障礙盛行率。此群組也顯示較高的血管炎、周邊神經病變與原發性膽汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis) 頻率，但淋巴瘤與 ACA 陰性群組相同。⁶⁴⁻⁶⁸ 抗粒線體抗體（antimitochondrial antibody, AMA）陽性也已被證明與原發性膽汁性肝硬化相關。⁶⁹
臨床表現 (CLINICAL FINDINGS)
薛格連氏症候群（SS）是一種多病灶性自體免疫疾病，三分之一的病人有全身性侵犯。臨床表現範圍非常廣泛，從眼乾、口乾、全身疲倦、低燒 (subfever)、肌痛 (myalgia) 與關節痛，到多重器官功能障礙。⁷⁰
外分泌腺侵犯 (EXOCRINE GLAND INVOLVEMENT)
SS 的特徵性表現是外分泌腺功能障礙，導致典型的乾燥症狀，即口乾燥症（xerostomia, dry mouth）與眼乾燥症（xerophthalmia）或乾燥性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca, dry eyes）。
口乾燥症 (XEROSTOMIA)
口腔乾燥是 SS 的主要症狀，由唾液分泌減少所致，此症狀在日夜間持續且連續存在，並可顯著損害生活品質。唾液分泌減少造成咀嚼與吞嚥乾燥食物的困難。舌頭與口腔黏膜的乾燥導致味覺改變，有時產生灼熱不適，尤其在進食酸性或辛辣食物時。理學檢查可能顯示舌頭發紅與皸裂，伴有絲狀乳頭（filiform papillae）的特徵性萎縮（圖 68-2），或口角炎 (angular cheilitis)。可能發現潰瘍，尤其在裝有義齒的 SS 病人中，通常位於與義齒接觸之黏膜表面的鄰近處。正常唾液具有抗菌特性，因此唾液缺乏可使人易受感染。口腔鵝口瘡 (Oral thrush) 常見，可表現為偽膜性 (pseudomembranous) 或紅斑性黏膜病灶。此外，SS 病人有較高的齲齒 (caries) 發生率。SS 齲齒的一個特徵是其主要位置，位於牙齒的頸部 (cervical) 與切緣 (incisal) 區域。雙側唾液腺腫大通常發生於 SS 病人的腮腺 (parotid glands)。它常為無觸痛，且可為復發性或慢性。疼痛、單側的腮腺腫大應引起對感染或唾液腺結石 (salivary gland stone) 的懷疑。在持續性單側腮腺腫大的病例中，應排除淋巴瘤的存在（表 68-1）。在評估病人是否為薛格連氏症候群時，應考慮口腔乾燥的內科原因，例如脫水、糖尿病、病毒感染與藥物治療。
乾燥性角結膜炎 (KERATOCONJUNCTIVITIS SICCA)
眼部乾燥是 SS 的另一個主要特徵。眼睛的灼熱與搔癢感（常因煙霧而加劇）是由淚液生成不足所致。病人常抱怨無法忍受隱形眼鏡。矛盾的是，哭泣時所產生的淚液量可能不受影響。理學評估顯示角膜充血 (corneal injection) 與下穹窿 (lower fornix) 的黏液分泌物。在薛格連病人中曾描述淚腺腫大，但發生率較唾液腺腫大為低。顯示眼乾的一系列症狀與徵象構成了乾燥性角結膜炎。
其他乾燥表現 (OTHER SICCA MANIFESTATIONS)
皮膚乾燥症（Cutaneous xerosis，用以描述皮膚乾燥的名詞）在 SS 中非常常見，頻率介於 23% 至 68% 之間。乾燥症最常見的症狀是非特異性搔癢、灼熱感與針刺樣感覺。理學檢查顯示皮膚粗糙、細微脫屑與彈性喪失。乾燥症的致病機轉未知。汗腺功能受損被認為是一個重要因子，因為 SS 病人曾被報告有出汗減少。近期一項研究指出，乾燥症可能與表皮增生增加伴隨表皮分化 (epidermal differentiation) 紊亂有關。⁷¹
口乾燥症使人易發生口角炎，表現為復發性、對稱性、搔癢的皸裂。眼瞼皮膚炎 (Eyelid dermatitis) 定義為眼瞼出現紅斑性、浸潤性與苔癬化病灶，伴隨搔癢與異物感。無汗症/少汗症（Anhidrosis/hypohidrosis）也曾被報告為一種外分泌表現，但罕見。⁷²,⁷³
上呼吸道乾燥可造成流鼻血 (epistaxis)、聲音嘶啞與支氣管過度反應性 (bronchial hyperresponsiveness)。本病女性的另一個常見主訴是陰道乾燥，可能導致陰道感染與性交疼痛 (dyspareunia) 發生率增加。
腺體外侵犯 (EXTRAGLANDULAR INVOLVEMENT)
皮膚侵犯 (SKIN INVOLVEMENT)
皮膚表現是 SS 常見的腺體外特徵（表 68-2）。⁷⁴
高球蛋白血症性紫斑 (Hypergammaglobulinemic Purpura)： 紫斑性斑疹 (Purpuric macules) 在 SS 中非常常見（圖 68-3）。平坦、不可觸及 (nonpalpable)、按壓會褪色 (blanching) 的紫斑，與一種稱為良性高球蛋白血症性紫斑 (benign hyperglobulinemic purpura) 的病症相關，其特徵為多株性高球蛋白血症 (polyclonal hypergammaglobulinemia) 與類風濕因子陽性。皮膚切片顯示血管破裂伴補體沉積 (complement deposition)。⁷⁵
皮膚血管炎 (Cutaneous Vasculitis)： 皮膚血管炎（cutaneous vasculitis, CV）可表現為可觸及紫斑 (palpable purpura) 或蕁麻疹性血管炎 (urticarial vasculitis)，發生於約 9% 的病人。⁷⁶
可觸及紫斑（按壓皮膚時不會褪色）是由於真皮血管炎 (dermal vasculitis) 伴紅血球外滲 (extravasation)，典型侵犯下肢與臀部（第 138 章）。它代表更嚴重疾病的重要標記，並與淋巴瘤發展風險及死亡率增加相關。⁵⁵ 在組織病理學上，可觸及紫斑可分為 2 群。嗜中性球發炎性血管疾病（Neutrophilic inflammatory vascular disease）以主要為嗜中性球的浸潤、纖維素樣壞死 (fibrinoid necrosis)、管腔阻塞與紅血球外滲為特徵，與典型的白血球破裂性血管炎（leukocytoclastic vasculitis，第 138 章）無法區分。然而，單核細胞發炎性血管疾病（mononuclear inflammatory vascular disease）以單核發炎浸潤為特徵，伴隨血管壁的侵犯。纖維素樣壞死存在但較不顯著。這 2 種型式的臨床表現無法區分，但嗜中性球發炎性血管疾病與全身性自體免疫的標記（例如抗核抗體與抗 Ro/SSA 及抗 La/SSB 抗體、高球蛋白血症、類風濕因子與低補體血症）有更強的關聯。冷凝球蛋白血症性血管炎 (Cryoglobulinemic vasculitis) 也可見於薛格連病人，並有相同的皮膚表現（第 138 章）。蕁麻疹性血管炎是 SS 中第二常見的 CV 型式，表現為搔癢性風疹塊 (wheals) 伴紅斑（第 138 章）。與真正的蕁麻疹相反，個別病灶持續超過 24 小時，並常以過度色素沉著 (hyperpigmentation) 消退。皮膚病灶切片顯示血管周圍嗜中性球浸潤，伴隨白血球破裂 (leukocytoclasia)。
壞死性血管炎 (Necrotizing vasculitis) 在薛格連氏症候群中不常見。⁷⁷ 它可表現為下肢的可觸及紫斑性病灶，可能潰瘍，最終在 1 至 4 週內消退。它們以萎縮或瘢痕組織形成而癒合。此型血管炎較常見於疾病較活躍的病人；它與關節炎、雷諾現象、周邊神經病變、發燒，以及肺部或腎絲球侵犯相關。可發現具核周螢光的抗嗜中性球細胞質抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies），但在 SS 中不常見。
與原發性薛格連氏症候群相關的環狀紅斑 (Annular Erythema Associated with Primary Sjögren Syndrome)： 與 pSS 相關的環狀紅斑主要見於帶有抗 Ro/SSA（> 90%）與抗 La/SSB（∼70%）抗體的亞洲 pSS 病人。其特徵性且典型的皮疹是一種紅斑性病灶，具有寬而隆起的邊緣與中央消退；某些病例可見細微脫屑、糜爛或結痂。⁷⁸,⁷⁹ 病灶通常從一個小的硬結性紅斑開始，擴展為環狀型；它有時可為多環狀 (polycyclic)，並可能在無萎縮、瘢痕或色素沉著的情況下癒合（圖 68-4）。它們主要局限於亞洲病人的臉部（81%），但也可發生於手臂、軀幹與近端大腿。陽光與寒冷暴露、精神壓力與懷孕可能是病灶的觸發因子。與 pSS 相關的環狀紅斑在亞洲病人中的發生率高達 47%，但在白人中較不常見，發生率為 9%。⁸⁰ 由於與 pSS 相關的環狀紅斑與亞急性皮膚紅斑性狼瘡（subacute cutaneous lupus, SCLE）共有臨床表現，與 pSS 相關的環狀紅斑是否為 SCLE 的一種變異型（環狀 SCLE，由 Sontheimer 於 1979 年所提出）仍有爭議⁸¹，但它似乎代表一種獨特的臨床與組織病理學實體。這 2 種病況很難從臨床表現或實驗室檢查（例如抗 SSA/Ro 與抗 SSB/La 抗體陽性）區分；它們甚至顯示相似的 Ro/SS-A 自體抗體表位 (epitopes) 與效價反應，但這 2 種病況之間有一些明顯差異。首先，與 pSS 相關的環狀紅斑在東方病人中主要位於臉部（>80%），但在白人病人中主要位於軀幹；其次，亞洲人 pSS 相關環狀紅斑與非亞洲人 SCLE 之間，抗 SSA/Ro 抗體陽性病人的百分比有所不同；第三，在組織病理學表現上；最後，在 HLA DR3 與 8 表現上。⁸⁰,⁸²,⁸³ 在組織病理學上，SCLE 表現為基底膜帶 (basal membrane zone) 的液化變性 (liquefaction degeneration)、直接免疫螢光（direct immunofluorescence, DIF）下真皮-表皮交界處 IgM/IgG 陽性，以及細胞浸潤基本上位於上真皮，而與 pSS 相關的環狀紅斑中，緻密的細胞浸潤主要局限於汗腺周圍，當有血管炎時也可見核塵 (nuclear dust)。通常在真皮-表皮交界處未發現空泡變化 (vacuolar changes)，也無其他提示紅斑性狼瘡的表現（例如表皮萎縮或毛囊角栓 follicular plugging），且 DIF 通常為陰性。SS 與 SLE 共有共同的遺傳多型性，例如 IRF5、STAT4 與 BLK¹¹；因此，病人有可能在兩種病況中呈現相似的表現。⁸⁴ 然而，其他研究已證明，在帶有風險單倍型 (haplotypes) 與風險等位基因（包括 HLA）的族群中存在顯著差異。⁸⁵ 先前研究也顯示，東方病人有較高的抗 SSA/Ro 抗體效價，且較常為 HLA DR3 與 DR8 陰性，而這在美國病人中顯示高發生率。⁸² 眾所周知，與 pSS 相關的環狀紅斑在亞洲人中常見但在白人中罕見，而 SCLE 在白人中較常見但在亞洲人中罕見。與 pSS 相關之環狀紅斑與 SCLE 之間的相似性，或可解釋為一種表型變異，源自共有相同的遺傳多型性，但在不同族裔群體中具有不同的風險單倍型/等位基因。目前，與 pSS 相關的環狀紅斑被納入 EULAR-SS 疾病活動指數（EULAR-SS Disease Activity Index, ESSDAI）的皮膚範疇 (cutaneous domain)，並在 SS 中被分類為中度活動程度的表現。⁸⁶
結節性紅斑 (Erythema Nodosum)： 結節性紅斑是一種下肢前表面的疼痛性結節性皮疹，可能發生但在 SS 病人中罕見。它的存在應引起對類肉瘤病 (sarcoidosis) 的懷疑。SS 中也曾描述多形性紅斑樣 (Erythema multiforme–like) 病灶與淺表性界線不清的斑塊（持續性紅斑 erythema perstans）。
與周邊循環及溫度相關的其他皮膚表現 (Other Skin Manifestations Related to Peripheral Circulation and Temperature)： 雷諾現象可能是最常見的異常。它可見於 15% 至 35% 的病人，並可比乾燥症狀早數年出現。SS 中的雷諾現象不伴隨如系統性硬化症 (systemic sclerosis) 中所見的微血管擴張 (telangiectasias)。曾描述鈣化 (Calcifications)，但不常見。雖然 pSS 中的雷諾現象通常為輕度，但它是腺體外表現風險增加之亞群的標記。⁸⁷ 也可能觀察到肢端發紺 (Acrocyanosis)、凍瘡樣 (pernio-like) 皮疹（圖 68-5）、網狀青斑 (livedo) 與甲周出血 (periungual hemorrhage)。
其他皮膚表現 (Other Cutaneous Manifestations)： 其他皮膚表現，包括光敏感性 (photosensitivity)、硬結性紅斑 (indurated erythema)、禿髮 (alopecia)、尋常型白斑 (vitiligo vulgaris)、扁平苔癬 (lichen planus)、類肉瘤病、環狀肉芽腫 (granuloma annulare) 與乾癬 (psoriasis)，也可能見於 SS，雖然不常見。
非皮膚性腺體外表現 (NONCUTANEOUS EXTRAGLANDULAR MANIFESTATIONS)
肌肉骨骼表現 (Musculoskeletal Manifestations)： pSS 中常見對稱性非侵蝕性多發性關節炎 (symmetric nonerosive polyarthritis)。在此方面，pSS 與類風濕性關節炎的區分可能困難；類風濕因子與抗 CCP 抗體 (anti-CCP antibodies) 的缺乏，以及 X 光片上侵蝕 (erosions) 的缺乏，會傾向支持 SS 而非類風濕性關節炎。關節痛與肌痛是常見的主訴，但真正的肌炎 (myositis) 在 pSS 中罕見。
疲倦與纖維肌痛 (Fatigue and Fibromyalgia)： 疲倦是 SS 的常見主訴，但其致病機轉仍屬未知。纖維肌痛 (Fibromyalgia) 是一種獨特的病況，與 SS 相當相似，應始終在鑑別診斷中加以考慮。
甲狀腺功能障礙 (Thyroid Dysfunction)： 甲狀腺功能障礙是非常常見的症狀，發生於 10% 至 70% 的 SS 病人。它常表現為疲倦，且病人容易感到疲累。
內臟表現 (Visceral Manifestations)： 肺臟。 因氣管黏膜乾燥所致的乾咳很常見（乾燥性氣管支氣管炎 tracheobronchitis sicca）。罕見情況下，病人可能發展出間質性肺炎 (interstitial pneumonitis)。病人也可能在肺部發展出黏膜相關淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤。腎臟與泌尿生殖系統表現包括間質性膀胱炎（interstitial cystitis，50%）、腎小管酸中毒 (renal tubular acidosis)、間質性腎炎 (interstitial nephritis)，以及罕見的腎絲球腎炎 (glomerulonephritis)。胃腸道。 因口乾燥症與食道蠕動障礙 (esophageal dysmotility) 所致的吞嚥困難很常見。幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori) 與 MALT 淋巴瘤風險增加相關；因此，有胃炎的病人應檢查 H. pylori，若陽性則予以治療。據報告有 25% 的病人有無症狀的化學性胰臟炎 (chemical pancreatitis)，伴隨高血清澱粉酶 (amylase) 濃度。其他病況，例如乳糜瀉 (celiac disease)、原發性膽汁性肝硬化與甲狀腺功能低下，也可能與 pSS 同時發生。由於這些關聯，需要高度的診斷警覺以辨識並治療這些病況。神經學表現 可分為涉及中樞神經系統者，以及涉及周邊神經系統與自律神經功能障礙者。pSS 病人中約 20% 有周邊神經系統侵犯。⁸⁸ 然而，當病人有皮膚血管炎時，此比例可增加至 70%。最常見的表現是周邊軸突多發性神經病變 (peripheral axonal polyneuropathies)，典型為感覺性。另一個曾被描述的實體是涉及後柱感覺神經節 (sensory ganglia) 的神經節病變 (ganglionopathy)。它以單側周邊感覺異常 (paresthesias) 開始，於數月至數年內演變為深層感覺障礙、Romberg 徵象陽性、全身性無反射 (areflexia) 與運動失調 (ataxia)。⁸⁹ 顱神經病變 (Cranial neuropathies) 也很常見。最常見的型式是單側三叉神經病變 (trigeminal neuropathy)；它通常不侵犯眼支，保留角膜反射。其他顱神經病變可能導致貝爾氏麻痺（Bell palsy，顏面神經）、神經性耳聾 (neural deafness)、前庭功能障礙（前庭耳蝸神經）與複視（動眼、滑車、外旋神經）。中樞神經系統也可能受侵犯，雖然其盛行率與表現範圍仍有爭議。曾描述類似多發性硬化症 (multiple sclerosis) 的表現，以及橫貫性脊髓炎 (transverse myelitis)。後者常與抗水通道蛋白-4 自體抗體（antiaquaporin-4 autoantibodies）相關。
淋巴瘤/淋巴增生性疾病 (Lymphoma/Lymphoproliferative Disease)： 根據各種研究，SS 病人的淋巴瘤發生率增加 15 至 44 倍⁹⁰；診斷後前 5 年內有 4% 的病人、15 年時 10%、20 年後 18% 的病人發展出淋巴瘤。⁹¹ 這些大多數是惰性 (indolent)、結外 (extranodal)、邊緣區 B 細胞淋巴瘤（marginal-zone B-cell lymphomas）的 MALT 型，但也可見較高惡性度的淋巴瘤。⁹⁰ 已有人提出，至少有一部分瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCLs）起源於 MALT 轉化，並建議對 pSS 與 MALT 淋巴瘤病人進行終生追蹤。⁹²
多種臨床與實驗室特徵與淋巴瘤發展風險增加相關。淋巴結病變 (Lymphadenopathy)、腮腺腫大、可觸及紫斑、低血清 C4 濃度與冷凝球蛋白，是最一致的非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)/淋巴增生性疾病預測因子。某些研究也辨識出脾腫大 (splenomegaly)、低血清 C3 濃度、淋巴球低下 (lymphopenia) 與嗜中性球低下 (neutropenia) 為顯著的預後因子。在組織病理學上，pSS 唾液腺切片中生發中心樣（germinal center–like, GC-like）病灶的存在，與發展淋巴瘤可能性的增加相關。GWAS 中辨識出 TNFAIP3 與 TNIP1 基因變異與 IRF5、STAT4 及 CXCR5 基因；這些基因的多型性也被認為促成 GC 樣結構的形成，且進一步研究已證明這些基因變異與 pSS 及非何杰金氏淋巴瘤之間的關聯。⁹³⁻⁹⁵ 相對地，抗 Ro、抗 La 與抗核抗體、類風濕因子、男性性別、高球蛋白血症與貧血，與淋巴瘤/淋巴增生性疾病無關。⁹¹,⁹⁶⁻⁹⁸
懷孕 (Pregnancy)： 近期研究顯示，患有 pSS 的女性在懷孕期間可能比健康對照組經歷更多併發症。曾報告自發性流產 (spontaneous abortions)、早產 (preterm deliveries) 與低體重嬰兒 (low-body-weight infants) 的發生率有顯著增加。低體重的機轉被認為是由於潛在的胎盤功能不全 (placental insufficiency)，與自體免疫背景相關。⁹⁹ 此外，Ro/SSA 與 La/SSB 抗體的攜帶者可透過胎盤循環將其傳遞給胎兒。這些抗體（抗 Ro/SSA、抗 La/SSB）可造成先天性心臟傳導阻滯（congenital heart block, CHB）或新生兒狼瘡（neonatal lupus, NLE），其特徵為頭皮與眼周的環狀皮疹伴中央消退或輕度萎縮，以及肝臟與血液學異常。皮膚病灶可有變化，並在嬰兒數週大時出現。雖然皮疹通常在 6-8 個月大時自發消退，但心臟傳導阻滯是永久性的，並在約 60% 的病人中需要放置心律調節器 (pacemaker)。帶有 Ro/SSA 與 La/SSB 抗體的準母親應接受關於此風險的諮詢，且其胎兒應接受密切追蹤以發現胎兒心臟傳導阻滯的發展。
診斷與診斷檢查 (DIAGNOSIS AND DIAGNOSIS TESTS)
對於有口腔與眼部乾燥主訴的病人，SS 的診斷需要由牙醫或唾液腺專科醫師（例如耳鼻喉科醫師）與眼科醫師進行評估，以進行量化黏膜乾燥的專門檢查，以及自體抗體的實驗室證據與唾液腺切片以證明腺體內部本身的發炎。與其他自體免疫疾病不同，SS 仍缺乏普遍接受的分類標準。隨著時間，各團隊已發展並使用了數套診斷標準，這在如何定義 SS 方面造成了一些混淆。近期，一個國際共識小組就一套標準達成一致，而此修訂版的美國-歐洲分類系統 (American–European classification system) 已被廣泛接受（表 68-3）。¹⁰⁰ 有六個特徵被納入考量：眼乾或口乾的主觀主訴與客觀證據、唾液腺發炎的客觀證據，以及血清中特定自體抗體的存在。對於 pSS 的診斷，應存在至少 4 項標準，且其中至少一項應為淋巴球浸潤的證據或自體抗體的存在。合併結締組織疾病的病人被標記為續發性 SS。排除標準包括可能造成乾燥症狀的其他疾病與藥物。2012 年，美國風濕病學院（American College of Rheumatology）提供了新的標準（表 68-4）。¹⁰¹ 新標準要求至少符合以下 3 項中的 2 項：
■ 血清抗 SSA/抗 SSB 抗體陽性，或類風濕因子（rheumatoid factor, RF）陽性且抗核抗體效價 ≥1:320，
■ 乾燥性角結膜炎伴眼部染色評分 (ocular staining score) ≥3，
■ 唇唾液腺切片顯示局灶性淋巴球唾液腺炎（focal lymphocytic sialadenitis）伴病灶評分（focus score）≥1 focus/4 mm²。
這些標準被認為比先前所應用的更為嚴格，因此盛行率可能下降。¹⁰²
口腔乾燥 (ORAL DRYNESS)
唾液量測定 (SIALOMETRY)
唾液量測定包括測量在 15 分鐘時間內所有唾液腺所產生的唾液總量。若全部非刺激性唾液流量（whole unstimulated salivary flow）在 15 分鐘內 <1.5 mL，則被認為提示 SS。可在投予檸檬汁或檸檬酸 (citric acid) 後測量「刺激性 (stimulated)」唾液流量，而低數值也提示 SS。
唾液腺閃爍掃描 (SALIVARY GLAND SCINTIGRAPHY)
唾液腺閃爍掃描（salivary gland scintigraphy, SGS）是一種功能性檢查，藉由測量一種放射性同位素（⁹⁹ᵐ technetium sodium pertechnetate，鎝-99m 過鎝酸鈉）分泌至口腔來評估唾液生成。SGS 提供關於個別唾液腺的功能資訊，並可能潛在地區分唾液生成減少與/或唾液排出減少。過去十年已轉向基於由時間-活性曲線 (time-activity curves) 所產生之各種參數對 SGS 進行定量評估。¹⁰³ 鑑於其高成本與輻射暴露，常規使用可能尚未被合理化，但它在特定病例中是一種有用的診斷工具。唾液腺攝影 (Sialography) 是一種基於將顯影劑逆行性注入腮腺導管的影像方法。唾液導管擴張與唾液腺結石 (sialolithiases) 是最常見的發現。
眼部乾燥 (OCULAR DRYNESS)
乾燥性角結膜炎的診斷基於證明淚液生成減少、角膜損傷，或兩者皆有。淚液生成通常使用 Schirmer 試驗 (Schirmer test) 測量。此試驗藉由將標準化的紙條放置於每隻眼睛的下穹窿，並測量 5 分鐘後濾紙變濕的長度來進行。美國-歐洲分類系統使用 5 分鐘 5 mm 的切點值，低於此值則做出眼乾的診斷。另一種方法是以染劑（孟加拉玫瑰紅 rose Bengal 或麗絲胺綠 lissamine green）染色，此染劑優先染色失活的角膜與結膜。此染色透過 van Bijsterveld 評分系統評估；評分 4 分或以上即指示乾燥性角結膜炎。這些試驗具有高敏感性但低特異性；它們能辨識眼部乾燥，但無法將異常發現歸因於 SS。
實驗室檢查 (LABORATORY TESTING)
高濃度的發炎標記（例如高沉降率 sedimentation rates 與慢性發炎徵象 [貧血、低白蛋白血症 hypoalbuminemia]）在 SS 病人中很常見。血清學檢查可能在多達 80% 的 pSS 病人中顯示高球蛋白血症 (hyperglobulinemia)。自體抗體常包括 Ro/SSA 與 La/SSB 抗體，以及類風濕因子與 ANA。低補體（Hypocomplement）與較高的血管炎與淋巴瘤頻率相關，而冷凝球蛋白與較高的腮腺腫大、血管炎與白斑 (leukoplakia) 頻率相關。
組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)
上述診斷程序皆對 SS 無特異性。最可靠的客觀診斷特徵見於小唾液腺切片。在唇部內表面做一小切口，採集小唾液腺組織樣本。局灶性、管周浸潤（由 T 與 B 淋巴球及少數漿細胞所組成）的證據，是 SS 的組織學標誌（圖 68-6）。淋巴球浸潤的程度藉由病灶評分系統 (focus scoring system) 進行半定量評估。一個或多個病灶的證據被認為指示 SS，而一個病灶被認為是每 4 mm² 腺體組織中至少 50 個淋巴球的聚集。GC 樣結構被認為是發展淋巴瘤的風險因子。¹⁰⁴ 萎縮與脂肪組織是 SS 病人中可能存在的其他發現，但也可能存在於健康的老年個體中。雖然唾液腺切片提供可能導致明確診斷的重要線索，但關於其敏感性與特異性仍存在一些爭議。某些基於唾液流量減少及抗 SSA 與抗 SSB 抗體證據而診斷的 pSS 病人，其小唾液腺切片標本中並無淋巴球浸潤。此外，某些健康個體可能在其唾液腺中顯示淋巴球病灶。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
有 2 種 pSS 模式，定義了具有非常不同臨床風險的 2 種獨特疾病類別。在疾病病程早期具有低補體 C4 濃度與/或可觸及紫斑的病人，可被分類為高風險疾病症候群（第 I 型）。此群組佔 pSS 診斷的約 20%，並帶有顯著增加的淋巴增生性疾病風險；它也有增加的死亡率。大多數嚴重的腺體外表現也發生於此群組。沒有這 2 個預測因子的病人（佔所有 pSS 診斷的 80%）可被確認他們屬於低風險（第 II 型）型式的 pSS，此型不帶有增加的死亡風險，且一般而言有較良性的病程，以乾燥症狀為主。⁹⁷,¹⁰⁵,¹⁰⁶
治療 (TREATMENT)
口乾的治療 (TREATMENT OF DRY MOUTH)（表 68-5）
口腔乾燥的治療在很大程度上是症狀性的。¹⁰⁷
非藥物策略仍是治療的主軸。充足的水分補充，以及減少咖啡、酒精與尼古丁等刺激物，並在可能時替換可導致口乾的藥物（利尿劑 diuretics、三環類抗憂鬱劑 tricyclics、抗組織胺 antihistamines、β 阻斷劑 β-blockers）都很重要。最初建議頻繁啜飲水以維持濕潤。也應鼓勵病人使用無糖糖果與口香糖以增加唾液生成。人工唾液 (Saliva substitutes) 有凝膠、油劑與噴霧的形式，但對許多病人而言，需要頻繁塗抹的不便。應避免含糖食物，因為它們會增加齲齒與口腔念珠菌感染 (oral candidiasis) 的風險。對 SS 病人而言，一絲不苟的牙齒衛生對預防或治療齲齒至關重要。進一步建議以氟化物 (fluoride) 應用（包括處方強度牙膏、氟化物凝膠與口腔沖洗劑）進行齲齒預防。口腔念珠菌感染以口服與全身性抗黴菌治療進行治療。為預防念珠菌感染，病人不應在夜間佩戴義齒，且義齒應浸泡於 2% 氯己定 (chlorhexidine) 中。Nystatin 或 clotrimazole 乳膏可用以治療口角炎。若口乾無法以替代方法充分控制，則以促分泌劑 (secretagogue drugs) 進行藥物治療是一種選項。有兩種藥物核准用於此適應症：(1) pilocarpine（5 mg 每日 4 次）¹⁰⁸ 與 (2) cevimeline（30 mg 每日 3 次）。¹⁰⁹
兩者皆作用於蕈毒鹼受體 (muscarinic receptors) 並增加外分泌腺分泌。它們在隅角閉鎖性青光眼 (narrow-angle glaucoma) 與未控制的氣喘中為禁忌。膽鹼性 (Cholinergic) 副作用（例如過度出汗、頻尿、潮紅與頭痛）在兩者中皆常見。若以較低劑量開始治療並隨後逐漸增加，可能可增加耐受性（表 68-5）。
眼乾的治療 (TREATMENT OF DRY EYES)（表 68-5）
非藥物措施是重要的治療介入；避免乾燥、煙霧與多風的環境；避免隱形眼鏡或選擇含水量較高者；以及盡量減少抑制淚液生成的藥物（利尿劑、β 阻斷劑、三環類抗憂鬱劑、抗組織胺），是第一線措施。許多淚液替代品 (tear substitutes) 是現成可得的，並常被病人用以緩解眼部乾燥。較偏好無防腐劑 (Preservative-free) 的製劑，尤其是若每日使用超過 4 次。含甲基纖維素 (Methylcellulose) 的軟膏可能提供較長時間的緩解，但因有視力模糊的風險，其使用僅限於夜間使用。一個常用的手術選項是淚點阻塞 (occlusion of the puncta) 以阻擋淚液引流，從而增加濕潤。阻塞可為暫時性，藉由置入膠原蛋白或矽膠塞 (collagen or silicone plugs)，或永久性，藉由電燒灼術 (electrocautery)。Cyclosporine 0.05% 眼用溶液已獲美國食品藥物管理局核准用於治療乾燥性角結膜炎。¹¹⁰ 局部皮質類固醇 (Topical corticosteroids) 很少需要，且可能僅應在眼科檢查後開立。感染可能表現為症狀惡化或黏液分泌增加，應以局部抗生素迅速治療。Pilocarpine 與 cevimeline 對眼乾也可能有效，尤其在乾燥最嚴重的病人中。¹⁰⁹
腺體外表現的治療 (TREATMENT OF EXTRAGLANDULAR MANIFESTATIONS)
SS 肌肉骨骼表現的治療類似於其他全身性風濕病。¹¹¹ 由於唾液生成減少與食道蠕動障礙，這些病人對非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs）的耐受性降低。抗瘧疾藥物（例如 hydroxychloroquine）對關節痛/關節炎、肌痛、疲倦與環狀紅斑有效。¹¹² 在某些病例中，眼睛與口腔的乾燥也可能略有改善。¹¹³ 內臟表現（例如血管炎、肺炎與腎絲球腎炎）與神經學表現，以皮質類固醇與免疫抑制藥物治療，劑量類似於全身性紅斑性狼瘡中所使用者。¹¹⁴ 近期，一項來自西班牙的 pSS 病人大規模世代研究，聚焦於治療對於以 ESSDAI 評分所測量之全身性活動程度的適當性。¹¹⁵
SS 中淋巴瘤的治療與一般族群相同。大多數 SS 相關淋巴瘤是低惡性度 B 細胞淋巴瘤，局限於外分泌腺。對於這些病例，警覺性等待 (watchful waiting) 可能是最適當的方法。較高惡性度的淋巴瘤需要以 rituximab、細胞毒性療程與/或放射治療進行更積極的治療。
分子標靶治療 (MOLECULAR TARGET THERAPY)
數項隨機病例對照研究聚焦於以生物製劑（例如 TNF 阻斷劑 infliximab¹¹⁶ 與 etanercept¹¹⁷）治療 SS，但沒有任何研究顯示臨床益處。針對 B 細胞的治療（例如針對 CD20 [rituximab] 或 CD22 [epratuzumab] 的單株抗體）的興趣日益增加。近期一項隨機安慰劑對照研究證明，在活躍 pSS 病人中 rituximab 優於安慰劑的療效。¹¹⁸
Rituximab 改善了刺激性唾液流量、發炎的實驗室參數與主觀症狀。此臨床療效得到唾液腺切片上腺體浸潤減少與上皮細胞形態改善的支持。¹¹⁹,¹²⁰
生物治療的其他潛在標的包括細胞激素（例如 IL-6 與 BlyS [BAFF]）、干擾素、黏附分子 (adhesion molecules) 與趨化激素 (chemokines)。然而，即使有效，全身性免疫調節治療可能伴隨不想要的副作用，且在疾病局限於外分泌腺的 pSS 病人中可能無法被合理化。一種替代方法是藉由使用局限於唾液腺與淚腺的基因治療來發展局部型式的免疫治療。此方法最有可能在局部改變異常的免疫反應，但可能避免全身性副作用。¹¹⁴,¹²¹,¹²²
圖 68-1：薛格連氏症候群（Sjögren syndrome）。一種全身性自體免疫疾病。
圖 68-2：薛格連氏症候群病人的特徵性舌頭。發紅與皸裂的舌頭，伴有絲狀乳頭（filiform papillae）的特徵性萎縮。
圖 68-3：一名原發性薛格連氏症候群病人的不可觸及紫斑（Non-palpable purpura）伴色素沉著。
圖 68-4：一名年輕女性病人與原發性薛格連氏症候群相關的環狀紅斑，呈現具隆起邊緣的圖形性環狀紅斑（figurate annular erythema）。
圖 68-5：一名原發性薛格連氏症候群病人的凍瘡樣皮疹（Pernio-like eruption）。
圖 68-6：薛格連氏症候群中小唾液腺的組織病理學。淋巴球浸潤的程度從中度（A）到瀰漫性（B）不等。在最嚴重的型式中，可觀察到生發中心形成（C）。F = 淋巴球病灶（lymphocytic focus）；GC = 生發中心（germinal center）。
表 68-1 腮腺腫大的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Parotid Gland Swelling)ᵃ
| 雙側 (Bilateral) | |
|---|---|
| 病毒感染 (Viral infections) | 腮腺炎 (Mumps)；Epstein–Barr、巨細胞病毒、克沙奇、流感；HIV、人類 T 淋巴細胞病毒-I (HTLV-I)；C 型肝炎 |
| 免疫媒介 (Immune mediated) | 薛格連氏症候群；類肉瘤病 (Sarcoidosis)；IgG4 相關疾病 (IgG4-related disease)；類澱粉沉積症 (Amyloidosis) |
| 代謝性 (Metabolic) | 糖尿病 (Diabetes mellitus)；高脂蛋白血症 (Hyperlipoproteinemia)；肝硬化 (Hepatic cirrhosis)；慢性胰臟炎 (Chronic pancreatitis) |
| 內分泌 (Endocrine) | 肢端肥大症 (Acromegaly)；性腺功能低下 (Gonadal hypofunction) |
| 其他 (Other) | 酒精 (Alcohol)；兒童期復發性腮腺炎 (Recurrent parotitis of the childhood) |
| 單側 (Unilateral) | |
|---|---|
| 細菌感染 (Bacterial infections) | |
| 腫瘤 (Neoplasms) | 主要為淋巴瘤、唾液腺腫瘤 (Mainly lymphomas, salivary gland tumor) |
| 唾液腺結石 (Sialolithiasis) |
ᵃ在評估病人是否為薛格連氏症候群時，應考慮口腔乾燥的內科原因，例如脫水、糖尿病、病毒感染或藥物治療。
表 68-2 薛格連氏症候群的皮膚表現 (Cutaneous Manifestations of Sjögren Syndrome)
| 皮膚表現 (Cutaneous Manifestations) |
|---|
| 高球蛋白血症性紫斑 (Hypergammaglobulinemic purpura) |
| 皮膚血管炎 (Cutaneous vasculitis) |
| ■ 不可觸及紫斑 (Nonpalpable purpura) |
| ■ 可觸及紫斑 (Palpable purpura) |
| ■ 蕁麻疹性血管炎 (Urticarial vasculitis) |
| ■ 壞死性血管炎 (Necrotizing vasculitis) |
| 與原發性薛格連氏症候群相關的環狀紅斑 (Annular erythema associated with primary Sjögren syndrome) |
| 多形性紅斑 (Erythema multiforme) |
| 持續性紅斑 (Erythema perstans) |
| 結節性紅斑 (Erythema nodosum) |
| 口腔 (Oral) |
|---|
| 黏膜乾燥 (Dry mucous membranes) |
| 舌頭乳頭萎縮 (Papillary atrophy of the tongue) |
| 念珠菌感染 (Candidiasis) |
| 口角炎 (Angular cheilosis) |
| 其他 (Other) |
|---|
| 眼瞼皮膚炎 (Eyelid dermatitis) |
| 禿髮 (Alopecia) |
| 白斑 (Vitiligo) |
表 68-3 薛格連氏症候群之修訂版國際分類標準 (Revised International Classification Criteria for Sjögren Syndrome)
| 標準 (Criteria) |
|---|
| I. 眼部症狀 (Ocular Symptoms)： 對以下至少一個問題回答為肯定：(1) 您是否每日、持續、令人困擾地眼乾超過 3 個月？(2) 您是否有反覆的眼中砂礫感？(3) 您是否每日使用淚液替代品超過 3 次？ |
| II. 口腔症狀 (Oral symptoms)： 對以下至少一個問題回答為肯定：(1) 您是否每日有口乾感超過 3 個月？(2) 您成年後是否有反覆或持續的唾液腺腫大？(3) 您是否經常飲用液體以幫助吞嚥乾燥食物？ |
| III. 眼部徵象 (Ocular signs)： 眼部侵犯的客觀證據，定義為以下 2 項檢查中至少一項結果為陽性：(1) 未麻醉下進行的 Schirmer 試驗（5 分鐘 ≤5 mm）；(2) 孟加拉玫瑰紅評分或其他眼部染色評分（依 van Bijsterveld 評分系統 ≥4） |
| IV. 組織病理學 (Histopathology)： 在小唾液腺中（透過外觀正常的黏膜取得），由專家組織病理學家評估的局灶性淋巴球唾液腺炎，病灶評分 ≥1，定義為每 4 mm³ 腺體組織中淋巴球病灶（鄰近外觀正常的黏液腺泡且含有超過 50 個淋巴球）的數目 |
| V. 唾液腺侵犯 (Salivary gland involvement)： 唾液腺侵犯的客觀證據，定義為以下至少一項診斷檢查結果為陽性：(1) 非刺激性全唾液流量（<1.5 mL/15 min）；(2) 腮腺唾液腺攝影顯示瀰漫性唾液腺擴張（點狀、空洞性或破壞性模式）的存在，且主要導管無阻塞證據；(3) 唾液腺閃爍掃描顯示示蹤劑攝取延遲、濃度降低與/或排出減少 |
| VI. 自體抗體 (Autoantibodies)： 血清中存在以下自體抗體：抗 Ro/SSA、La/SSB 抗體或兩者皆有 |
經 BMJ Publishing Group Ltd 許可重製：Vitali C et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: A revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61:554.
表 68-4 薛格連氏症候群之建議分類標準 (Proposed Classification Criteria for Sjögren Syndrome)
| 分類標準 (Classification Criteria) |
|---|
| SS 的分類，適用於有提示 SS 之徵象/症狀的個體，在符合以下 3 項客觀特徵中至少 2 項的病人中即可成立： |
| 1. 血清抗 SSA/Ro 與/或抗 SSB/La 陽性，或（類風濕因子陽性且 ANA 效價 ≥1:320） |
| 2. 乾燥性角結膜炎伴眼部染色評分 ≥3（假設該個體目前並未每日使用青光眼眼藥水，且過去 5 年內未接受角膜手術或美容性眼瞼手術） |
| 3. 唇唾液腺切片顯示局灶性淋巴球唾液腺炎，病灶評分 ≥1 focus/4 mm² |
| 排除標準 (Exclusion Criteria) |
|---|
| 頭頸部放射治療病史 (History of head and neck radiation treatment) |
| 後天免疫缺乏症候群 (Acquired immunodeficiency syndrome) |
| C 型肝炎感染 (Hepatitis C infection) |
| 類肉瘤病 (Sarcoidosis) |
| 類澱粉沉積症 (Amyloidosis) |
| 移植物對抗宿主疾病 (Graft-vs-host disease) |
| IgG4 相關疾病 (IgG4-related disease) |
改編自 Shiboski SC, et al. American College of Rheumatology classification criteria for Sjögren’s syndrome: A data-driven, expert consensus approach in the Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):475-87，經許可使用。
表 68-5 薛格連氏症候群乾燥症狀的治療 (Treatment of Sicca Symptoms in Sjögren Syndrome)
| 口乾 (Dry mouth) |
|---|
| ■ 頻繁飲水 (Frequent water) |
| ■ 唾液分泌的機械性刺激（無糖口香糖與糖果） |
| ■ 人工唾液 (Artificial saliva) |
| ■ 一絲不苟的口腔衛生 (Meticulous oral hygiene) |
| ■ 以含氟牙膏與沖洗劑進行齲齒預防 |
| ■ 以局部與全身性抗黴菌劑積極治療念珠菌感染 |
| ■ 催涎劑（Sialogogues）：pilocarpine（5 mg 口服每日 3 次）或 cevimeline（30 mg 口服每日 3 次） |
| 眼乾 (Dry eyes) |
|---|
| ■ 頻繁使用無防腐劑人工淚液 |
| ■ 夜間使用保濕軟膏 |
| ■ 局部 cyclosporine 眼用溶液（0.05%，每 12 小時一滴） |
| ■ 手術：淚點塞置入 (punctal plug placement) |
| ■ 催涎劑 (Sialogogues) |