全身性硬化症 (Systemic Sclerosis) 精華筆記
定義與流行病學
- 硬皮症（scleroderma，全身性硬化症 [systemic sclerosis, SSc]）是一種多系統自體免疫疾病，特徵為自體免疫過程、血管內皮細胞損傷 (vascular endothelial cell injury)、發炎 (inflammation) 與廣泛纖維母細胞活化 (activation of fibroblasts)。
- 最常受累器官：皮膚、食道、肺、心臟與腎臟。
- 女性較常受累，女男比 3:1 至 14:1；發病年齡 30 至 50 歲，男性發病較早。
- 為罕見病，但在所有自體免疫風濕性疾病中具最高的疾病特異性死亡率 (case-specific mortality)；輕症常未被診斷。
分類與亞型
- 幾乎總是存在的特徵：雷諾現象 (Raynaud phenomenon, RP) 與皮膚硬化；皮膚硬化的範圍界定主要亞群。
- 分類標準：1980 年 ACR 標準（敏感度 97%、特異度 98%）已較舊；新版 ACR／EULAR 標準採評分系統，納入異常甲褶微血管、指尖病灶與自體抗體，可早期診斷。1988 年 LeRoy 提出局限型 vs 瀰漫型分類，至今仍廣泛使用。
- 瀰漫型皮膚 SSc (diffuse cutaneous SSc)：進行性、RP 通常在皮膚增厚發病後 1 年內出現；軀幹、顏面、上臂、大腿快速受累；常見抗 Scl-70（抗拓樸異構酶-I antitopoisomerase-I）或抗 RNA 聚合酶 III 抗體；較易出現肺纖維化、心臟受累與硬皮症腎危象。
- 局限型皮膚 SSc (limited cutaneous SSc)：長期既存 RP 病史；皮膚變化局限於膝、肘遠端（含顏面）；50% 至 70% 表現抗著絲點抗體 (anticentromere antibodies)，常合併孤立性肺動脈高壓 (isolated PAH)。傳統縮寫 CREST（calcinosis、RP、esophageal dysmotility、sclerodactyly、telangiectasias）即指此型。
- 早期（未分化）SSc：RP 陽性加至少 1 項額外特徵，尚未符合 ACR 標準。
- 無硬皮的 SSc (SSc sine scleroderma)：極少數（1.5%），有血管、免疫與器官纖維化特徵但無皮膚硬化。
- SSc 重疊症候群 (overlap syndrome)：兼具 SSc 與另一自體免疫風濕病特徵；多呈高效價抗 U1RNP、抗 nRNP、抗纖維蛋白原或抗 PmScl 抗體。包含混合性結締組織病 (MCTD，高效價抗 U1RNP，預後較佳、對抗發炎治療反應良好) 與肌炎重疊型 (Pm-Scl 抗體、技工手 mechanic hands、早發皮下鈣化)。
圖 63-3：SSc 重疊症候群的臨床譜。
器官表現
- 雷諾現象 (RP)：見於 >90% 病人，常為本病首發、可早於本病數年；為手指／腳趾小動脈反覆血管痙攣 (vasospasm)，由寒冷或情緒壓力誘發；典型三相性（蒼白／缺血 → 反應性充血 → 發紺）。
- 皮膚受累（主要特徵 cardinal feature）：最先見於手指與手；先非凹陷性水腫（腫脹手指 puffy fingers），後硬化與皮膚增厚（指端硬化 sclerodactyly）。顏面：毛細血管擴張 (telangiectasias)、鳥喙狀鼻、口裂縮小 (microstomia)、口周放射狀皺褶、面具樣外觀。其他：皮膚鈣質沉著症 (calcinosis cutis，好發壓力點)、鹽和胡椒狀色素變化、少汗／無汗。
- 指端潰瘍 (digital ulceration)：約 50% 病人某時點出現，為結構性血管疾病主要外部特徵；併發症含嚴重指端缺血、甲溝炎、感染、壞疽、骨髓炎、指腹喪失或截肢。
- 心肺：最常為纖維化與肺動脈高壓 (PAH)。PAH 目前是 SSc 最常見的疾病相關死亡原因，最典型為局限型合併孤立性 PAH。心臟亦可因纖維化或發炎性心肌炎受累，致心律不整、傳導阻滯與心臟功能不全。
- 胃腸道 (>60%，最常見內臟受累)：食道為主（吞嚥困難、逆流性胃灼熱）；下食道括約肌減弱增食道炎風險，可致消化性狹窄、瘻管、巴瑞特食道（可進展為腺癌）；胃排空延遲、胃竇血管擴張（須內視鏡偵測）；腸道可見假性阻塞、吸收不良、腹瀉、便秘、營養不良。
- 腎臟：硬皮症腎危象 (SRC) 見於 5% 至 10% 病人，突發顯著高血壓（>140/90 mm Hg，或收縮壓／舒張壓升高 ≥30/≥20 mm Hg），伴血清肌酸酐上升、蛋白尿、血尿、血小板減少或溶血，繼以急性腎衰竭；多發生於病程前 12 個月。應避免腎毒性藥物與高劑量普賴鬆龍 (prednisolone, >7.5 mg/day)。
圖 63-1：瀰漫型皮膚 SSc 的廣泛皮膚受累（指端硬化、攣縮、口裂縮小、典型顏面相貌）。
圖 63-2：早期疾病臨床特徵（雷諾現象、腫脹手指）。
致病機轉
- 三大面向：發炎、血管病變、纖維化，涉及內皮細胞、上皮細胞、纖維母細胞與淋巴細胞交互作用。
- 遺傳因子：一等親相對風險高 13 倍；自體抗體圖譜有強遺傳決定性，受 MHC 單倍型限制（如 HLA-DRB1∗1302／HLA-DQB1∗0604/0605 與抗纖維蛋白原相關）；表觀遺傳機轉 (epigenetic mechanisms) 為重要額外因子。
- 環境因子：類硬皮症症候群與溶劑（氯乙烯、苯、甲苯、環氧樹脂）、藥物（博來黴素 bleomycin、卡比多巴、潘他唑新等）相關；矽肺症男性發展 SSc 風險約為未暴露者 190 倍。博來黴素引起的變化呈劑量依賴、停藥可逆。整體而言化學暴露僅佔一小部分。
- 血管病變 (vasculopathy)：早期事件，可能為原發；特徵為血管收縮、內膜／外膜增生、發炎與血栓；血管舒張性與收縮性介質失衡導致組織缺氧；產生 PAH、SRC 與指端血管病變。
- 免疫事件：早期浸潤以單核球譜系為主，後 T 淋巴細胞（CD4+、寡克隆擴增、Th2 表型）佔主導；B 細胞透過分泌 IL-6 與 TGF-β 誘導 ECM 生成並產生自體抗體。部分以 RNA 聚合酶抗體為特徵者與惡性腫瘤相關。
- 纖維化 (fibrosis)：關鍵為纖維母細胞誘導為活化的肌纖維母細胞 (activated myofibroblasts)；關鍵纖維化性細胞激素含 TGF-β（核心角色）、結締組織生長因子、PDGF 與內皮素-1。
圖 63-5：SSc 的致病機轉示意圖。
組織病理學
- 真皮下三分之二與皮下纖維小梁纖維化，源自細胞外基質 (ECM) 過度沉積，最顯著為第 I 型與第 III 型膠原蛋白。
- 早期細胞期：膠原束蒼白、均質、平行皮面、腫脹，伴血管周圍淋巴細胞浸潤；晚期纖維化期：毛囊皮脂腺單位與外分泌腺消失、膠原束緊密堆積、表皮腳 (rete ridges) 消失、皮膚漸無血管化。
診斷
- RP／血管：甲褶微血管鏡檢查 (nailfold capillaroscopy) 為非侵入、最有用的診斷與預後工具，可分早期／活動期／晚期模式；加雷射都卜勒灌流影像。
- 皮膚硬化：改良式 Rodnan 皮膚評分 (modified Rodnan skin score)，評估 17 個部位、分第 1～3 級（輕／中／重）；輔以 20-MHz 超音波、MRI、皮褶測量計等。
- 心肺：至少每年追蹤肺功能檢查、心臟超音波、6 分鐘步行測試與 HRCT。肺一氧化碳瀰散能力（DLCO ≤75%）受損為肺纖維化與 PAH 的早期標記。右心導管術為 PAH 黃金標準：PAH 定義為靜息平均肺動脈壓 ≥25 mm Hg 且肺微血管楔壓 ≤15 mm Hg。
- 胃腸道：上消化道內視鏡（食道炎）、閃爍掃描或 24 小時 pH 測壓（蠕動）。
- 腎臟：定期血壓監測、尿液分析微電泳、肌酸酐清除率。
表 63-3：SSc 標誌性自體抗體的臨床關聯。
表 63-5：SSc 的建議診斷程序。
鑑別診斷
- SSc 診斷為臨床性，尚無正式診斷標準。須排除：局限性（局部性）硬皮症、嗜酸性筋膜炎、硬皮樣遺傳性皮膚病、慢性萎縮性肢端皮膚炎、環境誘發類硬皮症症候群、成人硬腫病 (scleroderma adultorum Buschke)、糖尿病性硬皮病、硬化性黏液水腫 (scleromyxedema)、腎源性纖維化皮膚病、遲發性皮膚紫質症、移植物抗宿主病、惡性腫瘤中的類硬皮症病灶等。
臨床病程與預後
- 取決於亞群。局限型：RP 早於其他器官表現多年，皮膚纖維化局限肢端，主要併發症為指端潰瘍與肺高壓。
- 瀰漫型：纖維化早發、快速擴散，肺（肺纖維化）、心、腎表現早出現並常決定預後；初期快速惡化，後期活性可降低、硬化皮膚可變軟、攣縮可減輕。
- 早期偵測與多學科管理 (multidisciplinary management) 可大幅改善預後。
處置
疾病修飾治療
- 一般性免疫抑制可改善皮膚受累與間質性肺疾病；最佳證據為環磷醯胺 (cyclophosphamide)，黴酚酸酯 (mycophenolate mofetil, MMF) 已證實與口服環磷醯胺同等有效。
- 標準免疫抑制失敗時，利妥昔單抗 (rituximab) 可改善經選擇病人的病程；自體造血幹細胞移植用於某些經選擇病人。
- 抗纖維化治療仍具挑戰，目前尚無已證實的抗纖維化藥物（抗 TGF-β 抗體於早期研究有改善）。
指端血管病變
- 減少雷諾發作：避免尼古丁、擬交感神經藥物、情緒壓力與寒冷；保暖、暖手器、石蠟浴、減少手指創傷。
- 一線：鈣離子通道阻斷劑 (calcium channel blockers) 與血管收縮素 II 受體拮抗劑 (angiotensin II receptor antagonists)。
- 非腸道前列環素衍生物（尤其伊洛前列素 iloprost）有助癒合指端潰瘍，為嚴重指端缺血治療主軸；抗血小板藥（阿斯匹靈、氯吡格雷）亦用。
- 波生坦 (bosentan，口服雙重特異性內皮素受體拮抗劑) 在 2 大型試驗顯著減少新發指端潰瘍，但對已確立潰瘍癒合無正面效果。第 5 型磷酸二酯酶抑制劑（西地那非 sildenafil、他達拉非 tadalafil）亦用但缺前瞻試驗數據。
- 外科：指端微動脈鬆解術；腰椎交感神經切除術（下肢 RP／潰瘍）。
皮膚受累
- 物理治療與規律運動為關鍵；淋巴引流、局部類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、保濕乳霜。
- 全身：免疫抑制劑、短期全身性類固醇、光照治療（紫外線 A1、PUVA）；UVA1 似能抑制纖維化與發炎。
- 乾癢皮膚：局部皮質類固醇、大麻素致效劑、辣椒素、潤膚劑、光照治療。
- 甲胺喋呤 (methotrexate) 於 2 個隨機試驗改善早期瀰漫型皮膚評分；環磷醯胺亦改善皮膚硬化；MMF 為平衡療效與副作用的選項；蛋白激酶抑制劑（如伊馬替尼 imatinib）結果參差且耐受性不佳。
心肺
- PAH（功能受限達 NYHA 第 III 級）：多以口服內皮素受體拮抗劑（波生坦、安立生坦 ambrisentan）或第 5 型磷酸二酯酶抑制劑（西地那非、他達拉非）治療；進展則組合或加非腸道前列環素，伊洛前列素有吸入式給藥。
- SSc 肺纖維化 (SSc-PF)：環磷醯胺於 2 個隨機對照試驗顯示適度扣除安慰劑後益處，為多數中心治療嚴重或進行性者之選；MMF 與環磷醯胺穩定肺功能療效相當且副作用較佳。波生坦於大型研究未優於安慰劑。
硬皮症腎危象 (SRC)
- 約三分之二就診病例需腎臟替代療法，約半數最終可停止透析（恢復可發生於腎危象後 >24 個月，故腎移植決定應延後）。
- 最關鍵：迅速辨識並治療顯著高血壓、啟動血管收縮素轉化酶抑制劑 (ACE inhibitor)；為醫療急症。引入 ACE 抑制劑前，已確立 SRC 的 12 個月死亡率 >90%。
- 食道症狀：質子幫浦抑制劑與增加下食道括約肌張力藥（如多潘立酮 domperidone）；小腸細菌過度生長用廣效抗生素。
表 63-7：SSc 內臟器官受累的建議治療策略。