紅斑性狼瘡 (Lupus Erythematosus) 精華筆記
疾病定義與分類
- 紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus, LE) 是一群異質性疾病，共同點為對自身核酸 (self-nucleic acids，核小體 nucleosomes、核糖核蛋白 ribonucleoproteins) 產生自體免疫；呈一臨床光譜 (clinical spectrum)：一端為僅限皮膚的疾病，另一端為嚴重內臟侵犯（腎炎、CNS、血管炎）。
- 皮膚病灶分兩類（Gilliam 分類）：LE 特異性皮膚疾病（即介面性皮膚炎 interface dermatitis，又稱皮膚 LE/CLE）與 LE 非特異性皮膚疾病（可見於其他疾病）。
- CLE 分三大類：急性皮膚 LE (ACLE)、亞急性皮膚 LE (SCLE)、慢性皮膚 LE (CCLE)。「急性/亞急性/慢性」指相關 SLE 的進展速度與嚴重度，非指病灶存在時間。
- 女性遠多於男性（整體女男比 9:1）；SLE 與 CLE 皆與第一型干擾素 (type 1 interferon) 訊號上調有關。
表 61-1：與紅斑性狼瘡相關之皮膚病灶的 Gilliam 分類
流行病學
- 皮膚疾病是 LE 第二常見表現（僅次於關節發炎）；高達 45% CLE 病人有職業障礙。
- 顴部/蝴蝶斑（侷限性 ACLE）見於 20%–60% LE 病人；ACLE 女性比男性多 8 倍。
- SCLE 佔 LE 族群 7%–27%，主要為白人女性，平均發病於第五個十年。
- 典型 DLE 見於 15%–30% SLE 族群；DLE 好發 20–40 歲，女男比 3:2 至 3:1，黑人 (blacks) 可能較盛行。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 宿主因子（易感基因、荷爾蒙）與環境因子（UV、病毒、藥物）交互作用 → 喪失自我耐受 → 自體免疫 → 終端器官免疫損傷。
- 第一型干擾素為核心：漿細胞樣樹突狀細胞 (PDCs) 經類鐸受體 (TLR) 7、9 對 DNA/RNA 免疫複合體反應，產生大量第一型 IFN；慢性 IFN 經作用於 B、T 細胞促成耐受性喪失。
- 獨立的免疫刺激性 DNA 途徑 (immunostimulatory DNA pathway) 於細胞質活性；其基因突變導致干擾素病變 (interferonopathies，如 Aicardi-Goutières、SAVI)。
- 環境：UV 輻射為誘導期最重要因子（造成角質細胞凋亡、隱蔽胜肽暴露、自體抗原 Ro/SS-A、La/SS-B、鈣網蛋白移位至細胞表面）；吸菸者 SLE 風險較高且對抗瘧藥反應較差；多種藥物可誘發（見表 61-4）；艾司坦-巴爾病毒控制缺陷。
臨床表現
急性皮膚 LE (ACLE)
- 幾乎總伴隨急性惡化的 SLE。侷限性 ACLE = 典型蝴蝶斑/顴部皮疹：對稱性紅斑與水腫橫跨鼻樑，特徵性不侵犯鼻唇溝 (nasolabial folds)。
- 廣泛性 ACLE：麻疹樣/發疹性皮疹，好發手臂手部伸側，不侵犯指關節（與皮肌炎相反）。
- 罕見極急型可模擬毒性表皮壞死溶解症 (TEN)，但多在曝曬皮膚、發病較隱匿。
- 由 UV 誘發；可短暫（數小時至數週）；不留萎縮性瘢痕（除非繼發感染）。
圖 61-2：侷限性 ACLE，顴部蝴蝶分布之紅斑。
亞急性皮膚 LE (SCLE)
- 1979 年首次描述為獨特免疫遺傳亞群；強烈關聯抗 Ro/SS-A，但診斷不需此抗體。
- 紅斑性斑點/丘疹 → 過度角化的丘疹鱗屑型 (papulosquamous) 或環狀/多環狀 (annular/polycyclic) 斑塊；具光敏感性，好發上背、肩、手臂伸側、頸 V 區，較少顏面（受侵時多為外側、不侵犯中央顴部）。
- 通常癒合不留瘢痕，但可留白斑樣白皮症與毛細血管擴張。新生兒 LE 與 SCLE 共有許多特徵。
- 約半數符合 ACR SLE 標準；但嚴重 SLE（腎炎、CNS、全身血管炎）僅 10%–15%。發展 SLE 危險因子：丘疹鱗屑型、白血球減少、ANA >1:640、抗 dsDNA。
圖 61-5：SCLE，環狀型與丘疹鱗屑型。
慢性皮膚 LE (CCLE)
- 典型盤狀 LE (DLE)（CCLE 最常見型）：紅紫色斑點/丘疹 → 界線分明、錢幣狀過度角化斑塊，附著性鱗屑伸入毛囊（掀起見「地毯釘 carpet tack」徵象），周邊紅斑與過度色素沉著外擴，留中央萎縮性瘢痕、毛細血管擴張、色素脫失。好發顏面、頭皮、耳（耳甲腔）、頸 V 區、手臂伸側；頭皮侵犯見於 60% 病人，三分之一發展不可逆瘢痕性禿髮。可由創傷誘發（柯本現象）。5% 侷限性 DLE 之後發展 SLE；廣泛性 DLE 風險較高。
- 肥厚型 DLE：過度角化大幅誇大，好發手臂伸側、上背、顏面；SLE 風險不比典型 DLE 高。
- 黏膜 DLE（約 25% CCLE）：口腔頰黏膜最常受侵，慢性斑塊可似扁平苔癬；罕見可退變為鱗狀細胞癌（結節性不對稱須評估惡變）。
- 深部 LE/LE 脂膜炎（Kaposi-Irrgang 病）：下真皮與皮下發炎性結節（1–3 cm），覆蓋皮膚內陷成碟狀凹陷；可致乳房結節模擬癌（狼瘡乳腺炎）；約 50% 有 SLE 證據。
- 凍瘡 LE：寒冷潮濕誘發之趾、指、顏面紫紅斑塊，似特發性凍瘡；與抗 Ro/SS-A 及雷諾現象相關；約 20% 之後發展 SLE。
- 腫脹性 LE (LET; tumid LE)：多汁、水腫、蕁麻疹樣斑塊、表面變化少（真皮黏蛋白沉積、表皮變化極少）；多為 ANA 陰性、病程良性、最具光敏感性、對抗瘧藥反應佳、完全消退不留瘢痕。
圖 61-7：典型 DLE，伴中央萎縮、色素脫失與瘢痕。
LE 非特異性皮膚疾病
- 含非瘢痕性禿髮、口腔潰瘍、光敏感、雷諾現象、血管炎/血管病變、大疱性 SLE 等；其存在（尤其與特異性皮疹並見時）對應較高全身疾病活性，常預示 SLE 惡化。網狀青斑、血栓性靜脈炎、皮膚梗塞可提示繼發性抗磷脂症候群。
診斷
實驗室
- ACLE：免疫學特徵同 SLE（高效價 ANA、抗 dsDNA、抗 Smith、低補體血症、高伽瑪球蛋白血症）。
- SCLE：抗 Ro/SS-A（70%–90%）、抗 La/SS-B（30%–50%）；ANA 60%–80%、類風濕因子約 33%。
- DLE：ANA 低效價見於 30%–40%，少於 5% 有高效價（>1:320）；抗單股 DNA 不少見，抗 dsDNA 罕見。
- 深部 LE/脂膜炎：ANA 70%–75%，抗 dsDNA 罕見。
組織病理
- LE 特異性皮膚疾病共同組合：過度角化、表皮萎縮、基底細胞空泡變性、基底膜增厚、真皮水腫、真皮黏蛋白沉積、血管周圍與附屬器周圍單核細胞浸潤。
- ACLE：細胞稀少介面性皮膚炎，浸潤稀疏，上真皮明顯黏蛋白沉積（有助鑑別）。
- SCLE：介面性皮膚炎合併苔癬樣區域，常見明顯表皮萎縮。
- DLE：緻密單核浸潤（CD4 T 細胞與巨噬細胞為主），深入較深網狀真皮/皮下，基底膜明顯增厚。
免疫組織學
- 狼瘡帶試驗 (lupus band test)：真皮—表皮交界處 IgG/IgA/IgM 與補體呈帶狀沉積。ACLE 病灶帶 60%–100%；SCLE 約 60%；典型 DLE >90%（頭頸臂 80% 高於軀幹 20%，較舊病灶 >3 個月更常陽性）。
- 非病灶性狼瘡帶試驗對 SLE 特異度高，但臨床上已不再受青睞。
鑑別診斷
- CLE 鑑別見表 61-5；網狀紅斑性黏蛋白沉積症或為光敏感性 CLE 之一型。
病程與預後
- ACLE：與潛在 SLE 平行惡化緩解；SLE 5 年存活率 80%–95%、10 年 70%–90%。不祥徵象：高血壓、腎炎、全身性血管炎、CNS 疾病。
- SCLE：多數長期間歇復發而無顯著全身進展；約 10% 發展活動性 SLE（含狼瘡腎炎）；可與修格蘭氏症候群重疊。
- CCLE/DLE：未治療者惰性進展為皮膚萎縮與瘢痕性禿髮；治療可大致控制，停藥後反彈典型；慢性悶燒型 DLE 偶發鱗狀細胞癌（病態與死亡原因）；侷限性 DLE 死於 SLE 顯著少見。
- 結果測量工具：CLASI（皮膚紅斑性狼瘡疾病面積與嚴重度指數），對損傷（瘢痕）與活性分別評分。
治療
一般原則與局部治療
- 初始須評估排除潛在 SLE；所有 CLE 病人應防護陽光與人工 UV，避免光敏感藥物（hydrochlorothiazide、四環素、griseofulvin、piroxicam）。
- 防曬：廣效抗水防曬乳 SPF ≥30 含 UVA 阻斷劑（avobenzone、micronized titanium dioxide、micronized zinc oxide 或 ecamsule）；窗戶貼 UV 阻隔膜、矯正性偽裝化妝品。CLE/SLE 病人常維生素 D 不足。
- 局部糖皮質素：超強效第一級藥物（clobetasol propionate 0.05% 或 betamethasone dipropionate 0.05%）效益最大；敏感區可用 triamcinolone acetonide 0.1%。每日兩次塗 2 週、休息 2 週以降萎縮風險；肥厚病灶用軟膏。
- 局部鈣調神經磷酸酶抑制劑：pimecrolimus 1% 乳膏、tacrolimus 0.1% 軟膏對 ACLE、DLE、SCLE 有效；tacrolimus 0.3% 配於 clobetasol propionate 0.05% 對抗拒型 CLE 有效。
- 病灶內糖皮質素：triamcinolone acetonide 懸浮液（顏面 2.5 至 5 mg/mL，不敏感部位可較高濃度），DLE 較 SCLE 有用，偏好 30 號針頭。
全身性治療
- 抗瘧藥：約 75% CLE 病人有反應。最大每日劑量：hydroxychloroquine 6.5 mg/kg/day（依理想體重）、chloroquine 3 至 4 mg/kg/day。Hydroxychloroquine (Plaquenil) 按瘦體重 6 至 6.5 mg/kg 每日給予；約 6 週達平衡血中濃度、2–3 個月延遲起效。8–12 週無反應可加 quinacrine 100 mg/day（不致視網膜病變）；再 4–6 週不足則以 chloroquine 3 至 4 mg/kg/day 取代 hydroxychloroquine。Hydroxychloroquine 與 chloroquine 不可同時使用（增強視網膜毒性）。治療前及每 6–12 個月眼科檢查；治療前及 4–6 週後、之後每 4–6 個月查全血球計數與肝腎功能。
- 非免疫抑制（抗瘧難治）：dapsone 起始每日兩次 25 mg，可增至 200 至 400 mg/day（G6PD 缺乏者注意溶血/變性血紅素血症）；isotretinoin 0.5 至 2.0 mg/kg/day、acitretin 10 至 50 mg/day（療效受副作用限制）；thalidomide 50 至 200 mg/day（反應率 85%–100%，但致畸性、感覺神經病變、血栓栓塞）；lenalidomide 為其類似物，神經病變較少但血栓栓塞率相似。
- 免疫抑制（抗瘧難治）：
- 全身性糖皮質素：盡量避免；嚴重者用靜脈脈衝 methylprednisolone；較不急性者口服 prednisone 20 至 40 mg/day（單次晨間）作負荷期補充；≤7.5 mg/day 可消除損傷累積；應早減量並預防骨質疏鬆。
- Azathioprine (Imuran) 每日口服 1.5 至 2 mg/kg；mycophenolate mofetil (CellCept) 口服 2.5 至 3 g 分兩次；methotrexate 每週 7.5 至 25 mg 口服（SLE 試驗用每週 15 至 20 mg）。
- 生物製劑：抗 TNF（etanercept、adalimumab、infliximab）對抗拒型 CLE/SCLE 有效，但也可誘發 LE；belimumab (Benlysta) 抗 BLyS/BAFF 已獲 FDA 核准用於 SLE；抗第一型 IFN（rontalizumab、sifalimumab、anifrolumab）試驗中；JAK 抑制劑 tofacitinib、ruxolitinib 病例報告顯臨床益處。
外科與美容、預防
- 外科介入（毛髮移植、磨皮術、雷射）有加重疾病活性風險（柯本現象）；維持性全身治療下可耐受。鉺:YAG/Fraxel CO₂ 表面重建、自體脂肪移植對萎縮性瘢痕有益；避免注射膠原蛋白等外來材料。
- 預防：強調防曬與戒菸（吸菸者抗瘧反應較差，戒菸後 CLE 活性可完全緩解）。
圖 61-13：LE 特異性皮膚疾病組織病理學（A 急性、B 亞急性、C 盤狀）。
表 61-6：紅斑性狼瘡特異性皮膚疾病的治療選項