遺傳性表皮鬆解症 (Inherited Epidermolysis Bullosa) 精華筆記
定義與概論
- 遺傳性表皮鬆解症 (inherited epidermolysis bullosa, EB) 是一群遺傳性皮膚病 (genodermatoses)，共同特徵為對輕微創傷產生水疱；可表現為小水疱 (vesicles) 或大疱 (bullae)，嚴重型亦侵犯黏膜。
- 受侵犯分布、水疱形成深度、皮膚外侵犯與嚴重度，皆隨亞型與潛在分子缺陷而異；異常傷口修復可演變為慢性糜爛、增生性肉芽組織、瘢痕，甚至侵襲性癌。
- 依水疱裂隙平面 (cleavage plane) 的超微結構層次分為：單純型 (simplex)、半橋粒型 (hemidesmosomal)、接合部型 (junctional)、營養不良型 (dystrophic)。
致病機轉 (Pathogenesis)
- EB 源自基底角質細胞 (basal keratinocytes) 與下方真皮附著的缺陷，可發生於角質細胞質膜內或細胞外的真皮-表皮基底膜帶 (BMZ)。
- 由上而下的錨定複合體：角蛋白中間絲 (keratin 5/14) → 半橋粒 (hemidesmosome；含網蛋白 plectin、BP230) → 跨膜的第 XVII 型膠原蛋白 (collagen XVII/BP180) 與 α6β4 整合素 → 錨定絲 (anchoring filaments；含層黏連蛋白-332 laminin-332) 橫跨透明板 (lamina lucida) → 緻密板 (lamina densa) → 含第 VII 型膠原蛋白 (collagen VII) 的錨定纖維 (anchoring fibrils) 延伸入乳頭真皮。
- 各亞型對應特定突變基因／蛋白：EBS 多為 KRT5/KRT14；JEB 多為層黏連蛋白-332 (LAMA3/LAMB3/LAMC2)、collagen XVII (COL17A1)、整合素；DEB 全部源自 COL7A1。
圖 60-1：真皮-表皮基底膜各組分示意圖與其超微結構形態的比較。
分類 (見表 60-1)
- 單純型 (Simplex)：表皮內水疱，多與角蛋白基因突變相關。常見三型皆為顯性遺傳——廣泛性重度 (Dowling-Meara)、廣泛性中度 (Koebner)、局部型 (Weber-Cockayne)。
- 接合部型 (Junctional)：透明板內水疱，自體隱性遺傳；三主型為廣泛性重度 (Herlitz)、廣泛性中度、局部型。
- 營養不良型 (Dystrophic)：緻密板下水疱，可顯性 (DDEB) 或隱性 (RDEB)；全與 COL7A1 相關。
表 60-1：表皮鬆解症的分類（疾病、受影響基因與蛋白）。
臨床表現 — 單純型 EBS
- 廣泛性重度 (Dowling-Meara)：出生即廣泛分布，最嚴重；口腔黏膜常受侵、可廣泛糜爛；嬰兒期可有粟粒疹 (milium)；軀幹與近端肢體可出現群聚「疱疹樣 (herpetiform)」水疱、癒合不留瘢痕；常有指甲侵犯；掌蹠角化過度 (hyperkeratosis) 自兒童早期出現、可進展為融合性角皮症。與其他亞型不同，熱對本型水疱無重大影響。
- 廣泛性中度 (Koebner)：出生時或嬰兒早期廣泛水疱，手、足、四肢最重；以發炎後色素過度沉著／減退癒合，萎縮與粟粒疹罕見；掌蹠角化過度與糜爛可見；通常無嚴重生長遲滯。
- 局部型 (Weber-Cockayne)：最常見、最輕；嬰兒期或兒童期發病，偶於成年（如行軍後）；掌蹠多汗症 (hyperhidrosis) 常見；通常無粟粒疹與瘢痕；指甲侵犯罕見。
- 其他罕見變異型：Ogna 型 (PLEC1、甲彎曲)；伴肌肉失養症 (PLEC1/網蛋白、進行性肌肉失養)；伴斑駁性色素沉著 (KRT5)；淺表型 (subcorneal 分離)；棘層鬆解型 (隱性致死)；斑菲素蛋白缺乏／外胚層發育不良-皮膚脆弱症候群 (PKP1)；BP230 缺乏 (DST-e)；外簇蛋白-5 缺乏 (EXPH5)；肢端脫皮症候群 (TGM5)。
圖 60-3：Dowling-Meara 型 EBS 軀幹與手臂特徵性水疱。
臨床表現 — 接合部型 JEB
- 廣泛性重度 (Herlitz)：最嚴重亦最常見，嬰兒期或兒童早期死亡；出生即廣泛大範圍水疱；特徵性孔口周圍肉芽組織 (periorificial granulation tissue，嘴、眼、鼻孔)；指甲常於嬰兒期喪失；齒釉質點蝕；口咽與各複層鱗狀上皮（鼻、結膜、食道、氣管、喉、直腸、尿道）糜爛；氣管喉狹窄／阻塞、生長遲滯、混合性貧血、敗血症 (sepsis) 為致死關鍵；嬰兒早期聲音嘶啞為不祥之兆。
- 廣泛性中度：存活過嬰兒期，水疱與口腔糜爛較輕；缺乏明顯嘶啞為有利預後徵象；頭皮與指甲病灶、孔口周圍不癒合糜爛常見。先前稱廣泛性萎縮性良性 EB (GABEB) 者出生即廣泛皮膚侵犯但黏膜疾病少、以萎縮性瘢痕癒合、壽命多正常，特徵為頭皮進行性禿髮。
- 局部型 (minimus)：輕微、可局部加重（手、足、脛前）；預後良好、壽命正常。
- 伴幽門閉鎖 (pyloric atresia)：極度黏膜與皮膚脆弱，可伴泌尿異常（腎水腫、腎炎）；ITGB4/ITGA6 突變；多於嬰兒期致死。
- 伴呼吸與腎臟侵犯 (ITGA3)：皮膚水疱輕，但出生即嚴重間質性肺病與腎臟表現（腎衰竭、腎病症候群），嬰兒期死亡。
- 喉-甲-皮症候群 (LAMA3)：指甲營養不良、皮膚糜爛、結膜與喉廣泛肉芽組織。
圖 60-6：Herlitz 接合部型 EB 嬰兒出生時的廣泛性水疱。
臨床表現 — 營養不良型 DEB
- 共同特徵：水疱以瘢痕與粟粒疹癒合；源自錨定纖維缺陷導致緻密板下分離。隱性 (RDEB) 與侵襲性鱗狀細胞癌 (SCC) 風險增加相關，顯性 (DDEB) 則否。
- 局部型 DDEB (Cockayne-Touraine)：水疱局限於反覆創傷處（膝、薦部、肢端），瘢痕常增生性；指甲營養不良常見；預後良好、壽命正常。
- 廣泛性 DDEB (Pasini)：出生即較廣泛；軀幹可出現白丘疹樣 (albopapuloid) 病灶（非特異性）。自發緩解的新生兒大疱性真皮鬆解 (bullous dermolysis of the newborn) 為罕見變異。
- 局部型 RDEB (mitis)：肢端分布、黏膜侵犯輕。
- 重度 RDEB (Hallopeau-Siemens)：毀滅性；出生即廣泛水疱，偶有整片皮膚先天缺如 (Bart 症候群)；進行性瘢痕；「連指手套 (mitten)」狀假性併指 (pseudosyndactyly)、手與肢體屈曲攣縮；頭皮最常受侵（非孔口周圍）；口咽廣泛糜爛致小口症與舌繫帶過短；食道狹窄、營養不良、生長遲滯、貧血與鐵吸收缺陷。青春期後常出現高度侵襲、易轉移的 SCC。
圖 60-12：隱性營養不良型 EB 病人出生時廣泛水疱伴局部皮膚缺如。
病程與預後
- 較輕亞型（局部型 EBS、局部型 JEB、局部型 DDEB）壽命正常、極少內部侵犯。
- 最嚴重隱性型（Herlitz JEB、JEB 伴幽門閉鎖、重度 RDEB）為毀損性、多器官、威脅生命。
- 重度 RDEB：估計百分之五十至百分之八十的病人最終發展出 SCC，許多人死於轉移性疾病；RDEB 相關 SCC 極具侵襲性、強烈侵犯與轉移傾向。
Kindler 症候群
- 與 EB 相關，KIND1 基因 (kindlin-1) 突變；出生與嬰兒期創傷誘發水疱、萎縮性癒合，兒童期後讓位給日曬部位的進行性異色症 (poikiloderma) 與光敏感性；超微結構特徵為基底膜重複 (reduplication)。
診斷
- 始於詳盡病史（水疱發病年齡、家族史）與理學檢查（皮膚、黏膜、毛髮、指甲、牙齒），並評估貧血與營養指標（血清白蛋白 serum albumin）。
- 常規組織學不能診斷 EB，僅能排除其他疾病；BMZ 太小無法以光學顯微鏡可視化。
- 須以穿透式電子顯微鏡 (TEM) 或間接免疫螢光顯微鏡 (IDIF) 判定分離層次。切片務必取最新鮮水疱（可用鉛筆橡皮擦在完整皮膚旋轉誘發），打孔器約 10% 覆蓋水疱、90% 覆蓋完整皮膚。
- TEM 為黃金標準：角蛋白中間絲叢集為 Dowling-Meara EBS 的特異性病徵；發育不全半橋粒提示 JEB；錨定纖維缺如／改變見於 DEB（尤隱性型）。
- IDIF 免疫定位以抗體組套（層黏連蛋白-332、collagen XVII、collagen VII、α6/β4 整合素、網蛋白、角蛋白 5/14）判讀抗原於水疱頂或底，指示分子缺陷；基因突變分析（血液或頰拭子，含父母與手足）為最終診斷步驟，全外顯子定序 (whole-exome sequencing) 漸普及。
鑑別診斷 (見表 60-2)
- 最可能：汗皰疹、蟲咬、摩擦性水疱、熱燒傷、大疱性膿痂疹。
- 應考慮：兒童慢性大疱性皮膚病（線狀 IgA 病）、大疱性類天疱瘡、後天性表皮鬆解症、大疱性紅斑性狼瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡。
- 務必排除：史蒂芬斯-強生症候群、毒性表皮壞死溶解症。
遺傳諮詢
- DNA 突變分析可區分水疱活性相當但 SCC 風險迥異的隱性與顯性 DEB。
- 產前診斷可藉妊娠 8 至 10 週絨毛膜絨毛採樣或第二孕期羊膜穿刺，取代風險較高的胎兒皮膚切片／胎兒鏡；體外受精結合胚胎著床前診斷已成功施行。
治療
- 大多為支持性，目標為避免創傷；傷口癒合受異物、細菌、營養缺乏、貧血與反覆創傷影響。
- 支持性皮膚照護：改良型 Dakin 溶液（0.025% w/v 次氯酸鈉 sodium hypochlorite）減少細菌負荷；換藥前浸泡 20 分鐘鬆開黏附敷料；之後敷莫匹羅星 (mupirocin) 等局部抗生素並以半閉合性非黏性敷料覆蓋；以自黏紗布／紙固定（勿用膠帶）；EBS 病人控制熱暴露、穿柔軟通風鞋；DEB 病人手指夾板與手部防護。
- 感染：常見金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌，亦可綠膿桿菌；皮膚培養與適當全身性抗生素；漩渦浴、每日換藥、稀釋氯浴、輪替局部抗生素、碘-優碘消毒。
- 外科：重度 RDEB (Hallopeau-Siemens) 最需介入；連指手套樣假性併指可手術鬆解但易復發、術後夾板固定關鍵；亦矯正攣縮畸形；插管須極小心減少口腔黏膜創傷。
- 腫瘤：隱性 DEB 青春期後常見 SCC、可多原發、好發不癒合區，須密切監測。外科切除（Mohs 或非 Mohs）為第一線、放療為輔；異維 A 酸 (isotretinoin) 用於 RDEB 化學預防（耐受良好但對整體存活率不明）；西妥昔單抗 (cetuximab) 有些益處但皮膚副作用。
- 胃腸道：食道狹窄以擴張術治療（易復發），晚期可結腸間置術（少用）、胃造口管供營養；纖維與糞便軟化劑治便秘。
- 眼部：支持性治療角膜糜爛（抗生素藥膏、睫狀肌麻痺劑、保濕腔室、潤滑劑）；嚴重上眼瞼可全層皮膚移植；須眼科協助。
- 口咽：最柔軟牙刷、生理食鹽水沖洗、避免含酒精漱口水；重度 DEB 可小口症與舌繫帶過短；氣道侵犯有吸入危險，插管須由具經驗麻醉科醫師以小口徑氣道輕柔進行。
- 營養、貧血與心血管：熱量與蛋白質需求增加、進食受口咽與 GI 病灶限制；慢性病貧血影響所有重度亞型，隱性 DEB 缺鐵常嚴重、可需非經腸鐵劑、必要時重組紅血球生成素 (erythropoietin)、輸血；擴張型心肌病為與慢性貧血高度相關的致命併發症。
- 心理層面：慢性疼痛、憂鬱風險；支持性心理治療與病友團體。
- 抗發炎治療：局部皮質類固醇短期止癢但長期致皮膚萎縮、惡化水疱；四環黴素與苯妥英已非適應治療；雙醋瑞因 (diacerein，大黃根成分、介白素-β 阻斷劑) 耐受良好並減少發炎性重度 EBS 水疱；洛沙坦 (losartan) 在臨床前研究減少 DEB 傷口纖維化（降低 TGF-β 表現）。
- 同種異體細胞治療：同種異體角質細胞替代物、纖維母細胞注射、間質幹細胞輸注僅短期有效；對七名隱性 DEB 兒童施行同種異體骨髓移植，部分有臨床益處與第 VII 型膠原蛋白染色持續≥1 年，但錨定纖維恢復不完全，且手術死亡率約百分之三十。
- 自體基因治療：反轉錄病毒體外基因矯正自體角質細胞已用於 JEB（一例移植後 6.5 年仍表現層黏連蛋白-332 並抗水疱；另一例經基因矯正表皮移植物覆蓋超過百分之八十皮膚表面）；四名隱性 DEB 病人以全長 COL7A1 轉移之角質細胞移植，恢復第 VII 型膠原蛋白與錨定纖維達 1 年。CRISPR/Cas9 基因編輯結合誘導性多能幹細胞、外顯子跳躍 (exon skipping)、擴展自我矯正突變皮膚等為未來方向。
表 60-3：表皮鬆解症各類型及其臨床表現（發病年齡、分布、後遺症與併發症）摘要。