黏膜類天疱瘡 (Mucous Membrane Pemphigoid) 精華筆記
定義與分類
- 黏膜類天疱瘡 (mucous membrane pemphigoid, MMP) 是一種罕見的慢性自體免疫性表皮下水疱性疾病 (subepithelial blistering disease)，特徵為黏膜與皮膚的糜爛性病灶，通常在至少某些部位導致瘢痕 (scarring)。
- 因病人自體抗體可辨識多種不同自體抗原，MMP 並非單一疾病分類實體 (nosologic entity)，而是一種疾病表型 (disease phenotype)。
- 舊稱包括瘢痕性類天疱瘡 (cicatricial pemphigoid)、眼部瘢痕性類天疱瘡 (ocular cicatricial pemphigoid) 等；「良性黏膜類天疱瘡」現視為誤稱。
流行病學
- 估計年發生率為每百萬人 1 至 2 例；女性受影響頻率為男性的 1.5 至 2.0 倍。
- 好發於年長者，平均發病年齡在 60 歲出頭至中段。
- HLADQB1∗0301 等位基因 (allele) 頻率顯著增加，可能為疾病易感性標記。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 針對表皮基底膜中自體抗原的自體抗體被認為是致病主因；不同病人辨識不同自體抗原。
- 主要自體抗原 BP180 (第 XVII 型膠原蛋白)；其他包括層黏連蛋白 332 (laminin 332)、整合素次單元 β4 與 α6 (integrin subunit β4/α6)、第 VII 型膠原蛋白 (type VII collagen)、BP230。
- 大多數病人具 IgG 抗基底膜自體抗體；部分單獨或合併 IgA（最常見的 IgA 自體抗原為 BP180）。
- 瘢痕為主要病理表現，相關促纖維化 (profibrotic) 因子包括轉化生長因子 β、介白素 4/5/13、結締組織生長因子等。
臨床表現
- 通常以一個或多個黏膜表面出現疼痛性、糜爛性與／或水疱性病灶起病；症狀具部位特異性。
- 口腔：最常受侵犯（常是第一個且唯一部位），侵犯牙齦 (gingiva)、頰黏膜、顎部；牙齦糜爛致組織退縮喪失，可致齲齒 (caries)、牙周損傷、牙齒喪失。
- 眼部：常見且可威脅視力，表現為結膜炎並隱匿進展為瘢痕；常雙側但多單側起病。可致結膜穹窿縮短、瞼球粘連 (symblepharon)、瞼球完全粘連 (ankyloblepharon)、瞼內翻 (entropion)、倒睫 (trichiasis)，乃至角膜潰瘍與失明。早期須裂隙燈檢查辨識，須由眼科醫師評估。
- 其他黏膜：鼻咽（鼻出血、慢性鼻竇炎）、喉部（聲音嘶啞、聲門上狹窄、呼吸道受損需氣管切開）、食道（狹窄、吞嚥困難、吸入）、肛門生殖器（尿道／陰道／肛門狹窄）。
- 皮膚：25% 至 35% 病人受侵犯，好發頭皮、頭頸與上軀幹，為紅斑或蕁麻疹性基底上的小水疱／大疱，易破裂。
- Brunsting-Perry 類天疱瘡：頭頸復發性瘢痕性表皮下水疱、好發男性、缺乏黏膜侵犯，視為變異型。
- 抗層黏連蛋白 332 MMP（舊稱抗表皮蛋白瘢痕性類天疱瘡）：相對癌症風險增加，程度近似成人皮肌炎，風險於發病第一年特別高。
圖 55-3：眼部侵犯導致結膜炎、結膜穹窿縮短與瞼球粘連 (symblepharon) 形成。
診斷
- 光學顯微鏡：常不具特異性，特徵為表皮下水疱與真皮白血球浸潤（淋巴細胞、組織細胞、嗜中性球、嗜酸性球）；陳舊病灶可見纖維母細胞增生與層狀纖維化 (lamellar fibrosis)。
- 電子顯微鏡：水疱通常於透明板 (lamina lucida) 內形成；緻密板下水疱代表以黏膜為主的後天性表皮鬆解症。
- 直接免疫螢光 (DIF)：病灶周圍正常組織上皮基底膜中連續性免疫反應物沉積，最常見 IgG 與 C3（主要亞類 IgG4）；黏膜為首選切片部位；以 1 M NaCl 分裂組織可增加敏感度。
- 間接免疫螢光 (IIF)：常測得低效價 IgG（與／或 IgA）抗基底膜自體抗體；以 1 M NaCl 分裂皮膚 (split-skin) 為基質可大幅增加偵測，多結合於表皮側。
- 診斷流程：須臨床、組織病理與免疫病理發現一致；2002 共識認為臨床特徵與 DIF 為必要發現。
- 鑑別診斷：尋常型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、大疱性類天疱瘡、線狀 IgA 皮膚病、後天性表皮鬆解症、多形性紅斑、史帝芬強生症候群、毒性表皮壞死溶解、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、硬化性苔癬等。某些眼科藥物（毛果芸香鹼、胍乙啶、碘苷）或 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑亦可致類似瘢痕性結膜炎。
病程與預後
- 通常為慢性疾病；侵犯可能多年局限於單一部位，或進行性侵犯其他黏膜。
- 很少自發性緩解；瘢痕只能預防、無法逆轉。受侵犯部位顯著影響預後（眼、下咽、食道、生殖器未控制可損害視力、呼吸、吞嚥與泌尿生殖功能）。
- 具高效價與／或雙重同型（同時 IgG 與 IgA）抗基底膜自體抗體者，傾向較嚴重與／或較持續的疾病。
治療 (Management)
- 主要目標為阻止疾病進展，預防發炎、破壞與瘢痕；治療依部位、嚴重度與進展速率決定，幾乎皆為仿單標示外 (off-label) 使用；需長期追蹤。
- 局部照護（輕度）：
- 口腔／皮膚輕度病灶用中至高效價局部糖皮質素（凝膠或軟膏，每天 2 至 4 次）或鈣調神經磷酸酶抑制劑（如 tacrolimus）；牙科托盤封閉式給藥（10 至 20 分鐘，每天 1 至 4 次，持續 1 至 2 週後減量）。
- 藥用漱口水（dexamethasone 100 mcg/mL，每次 5 mL，swish-and-spit，每天 2 至 3 次、每次 5 分鐘）；頑固病灶可病灶內給藥。
- 嚴格口腔衛生（每天刷牙 2 至 3 次、每日牙線、每年洗牙 2 至 3 次）。
- 鼻部：等張食鹽水沖洗、潤膚劑、局部皮質類固醇；食道：軟質飲食、抗逆流製劑、食道擴張術。
- 中度侵犯：局部照護加上 dapsone 50-200 mg daily、prednisone 20-60 mg each morning，或兩者併用。
- 重度侵犯：局部照護加上 prednisone (1 mg/kg each morning)、靜脈注射免疫球蛋白 (2 g/kg body weight over 2-3 days every 2-6 weeks for 4-6 months)，或兩者併用，並合併 azathioprine (2-2.5 mg/kg/day)、mycophenolate mofetil (1-2.5 g/day)、cyclophosphamide (1-2 mg/kg/day) 或 rituximab (375 mg/m² weekly × 4 then every 4-6 months as needed，或 1000 mg on days 1 and 15 and then 500 mg at month 6)。
- 全身性治療：dapsone（口服 50 至 200 mg daily）可能有效；輕度疾病另有 sulfapyridine、minocycline、tetracycline 與 niacinamide 併用。輕／中度眼部可用 prednisone 20 至 60 mg each morning 單用或併 dapsone。重度時 azathioprine (2.0 至 2.5 mg/kg/day)、mycophenolate mofetil (1.0 至 2.5 g/day) 或 cyclophosphamide (1 至 2 mg/kg/day) 併 prednisone (1 mg/kg/day)，prednisone 約 6 個月內減量。抗 TNF-α 生物製劑（etanercept、infliximab）對選定病人有效；rituximab 應用漸增。
- 穩定後緩慢減量（6 至 12 個月）；惡化時重啟治療；部分病人需長期維持。
表 55-2：主要黏膜類天疱瘡自體抗原（BP230、BP180、整合素 β4／α6、層黏連蛋白 332、第 VII 型膠原蛋白）。