黏膜類天疱瘡 (Mucous Membrane Pemphigoid)
PART 9
水疱大疱性疾病 (Vesiculobullous Disorders)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 一種慢性自體免疫性表皮下水疱性疾病 (subepithelial blistering disease)，其特徵為黏膜與皮膚的糜爛性病灶，且通常在至少某些受侵犯部位導致瘢痕 (scarring)。
■ 病灶常侵犯口腔與眼部黏膜；其他可能受侵犯的部位包括鼻咽 (nasopharyngeal)、喉部 (laryngeal)、食道 (esophageal) 與肛門生殖器 (anogenital) 黏膜。
■ 一種罕見疾病，好發於年長者，估計年發生率為每百萬人 1 至 2 例；女性受影響的頻率為男性的 1.5 至 2 倍。
■ 一種進行性疾病，可能導致嚴重併發症（例如失明、呼吸道喪失、食道狹窄形成）。
■ 某一器官受侵犯的嚴重度，不一定與其他部位疾病的存在或嚴重度相關。
■ 病灶周圍 (perilesional) 黏膜與皮膚的免疫病理學研究顯示，上皮基底膜 (epithelial basement membranes) 中有原位 (in situ) 的免疫反應物沉積；部分（但非全部）病人的血清中可偵測到循環性抗基底膜自體抗體 (anti–basement membrane autoantibodies)。
■ 病人的自體抗體可辨識多種不同的自體抗原 (autoantigens)，顯示黏膜類天疱瘡並非單一的疾病分類實體 (nosologic entity)，而是一種疾病表型 (disease phenotype)。
定義 (DEFINITION)
黏膜類天疱瘡 (mucous membrane pemphigoid, MMP) 是一種罕見的慢性自體免疫性表皮下水疱性疾病，其特徵為黏膜與皮膚的糜爛性病灶，且通常在至少某些受侵犯部位導致瘢痕。¹⁻⁴
歷史觀點 (HISTORICAL PERSPECTIVE)
1794 年，Wichmann 描述了一種以眼部侵犯為特徵的慢性水疱性疾病。⁵
被認為相關的病例由 Thost 於 1911 年報告。⁶ 1949 年，Civatte 根據組織病理學發現，將此疾病自天疱瘡 (pemphigus) 中區分出來。⁵ Lever 確認了此一區別，並建議將此疾病命名為「良性黏膜類天疱瘡 (benign mucous membrane pemphigoid)」，但鑑於 MMP 可能造成的毀滅性後果，此一命名現今被視為一種誤稱 (misnomer)。⁴ 多年來，已有多種其他命名被應用於 MMP，例如瘢痕性類天疱瘡 (cicatricial pemphigoid)、口腔類天疱瘡 (oral pemphigoid)、剝脫性齦炎 (desquamative gingivitis)、眼部類天疱瘡 (ocular pemphigoid)、眼部瘢痕性類天疱瘡 (ocular cicatricial pemphigoid)、結膜本質性萎縮 (essential shrinkage of the conjunctivae)、眼部天疱瘡 (ocular pemphigus)。2002 年，一場國際共識會議同意將此疾病命名為 MMP，因為此一命名涵蓋了侵犯任何黏膜表面的病人，並強調此疾病以黏膜為主的特性。¹ 2015 年，一個國際專家小組發表了一份共識聲明，為疾病範圍、活性、結果測量、終點與治療反應提供了準確且可重複的定義。⁷
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
MMP 估計年發生率為每百萬人 1 至 2 例；女性受影響的頻率為男性的 1.5 至 2.0 倍。⁸⁻¹⁰ MMP 的平均發病年齡在 60 歲出頭至中段。¹⁰ 雖然沒有已知的種族或地理好發性，但 HLADQB1∗0301 等位基因 (allele) 在患有口腔、眼部與全身性大疱性類天疱瘡的病人中頻率顯著增加；DQB1 蛋白第 57 位以及第 71 至 77 位的胺基酸殘基可能代表一種疾病易感性標記 (disease-susceptibility marker)。¹¹⁻¹⁵
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
病人通常描述在一個或多個黏膜表面上出現疼痛性、糜爛性與／或水疱性病灶的發作。¹⁶ 有時上半身也可見到少數皮膚病灶。相關症狀通常具部位特異性。口腔是 MMP 病人最常受侵犯的部位；它常是第一個（且是唯一）受影響的部位。¹,⁵,¹⁶ 在口腔中，病灶常侵犯牙齦 (gingiva)、頰黏膜 (buccal mucosa) 與顎部 (palate)（圖 55-1）；其他部位，如齒槽嵴 (alveolar ridge)、舌頭與嘴唇，也容易受侵犯。牙齦的糜爛性病灶導致組織退縮與喪失，是 MMP 的一種常見表現。其他口內受侵犯部位可能出現容易破裂的緊張性水疱 (tense blisters)，或因上皮脆弱性 (epithelial fragility) 而形成的黏膜糜爛。口腔內病灶可能造成一種細緻的白色網狀瘢痕 (reticulated scarring) 型態；某些情況下口腔病灶可在不留瘢痕下癒合。在嚴重疾病中，頰黏膜與齒槽突 (alveolar process) 之間、懸雍垂 (uvula) 與扁桃腺窩 (tonsillar fossae) 周圍，以及舌頭與口底之間可能發展出沾黏 (adhesions)。牙齦受侵犯可導致組織喪失與牙科併發症（例如齲齒 caries、牙周韌帶 periodontal ligament 損傷，以及骨量與牙齒的喪失）。MMP 病人的眼部侵犯很常見，且可能威脅視力（圖 55-2 與 55-3）。¹⁷,¹⁸ 眼部病灶通常表現為結膜炎 (conjunctivitis)，並隱匿地進展為瘢痕。早期眼部疾病可能相當細微且不具特異性。雖然疾病通常為雙側性，但它常從單側開始，並在數年內進展至雙眼。病人可能抱怨單眼或雙眼有灼熱感、乾燥感或異物感；結膜表面上明顯的水疱則罕見。早期疾病最好透過裂隙燈檢查 (slitlamp examination) 來辨識。由於疾病可能局限於上瞼結膜 (upper tarsal conjunctiva)，若不翻開眼瞼可能無法偵測到。慢性眼部侵犯可導致瘢痕，其特徵為結膜穹窿 (fornices) 縮短、瞼球粘連 (symblepharons，即球結膜與瞼結膜表面之間的纖維索帶)，以及在嚴重疾病中出現的瞼球完全粘連 (ankyloblepharons，即融合上下瞼結膜並使結膜囊閉塞的纖維索帶)。結膜瘢痕也可導致瞼內翻 (entropion) 與倒睫 (trichiasis，即睫毛向內生長)，從而導致角膜刺激、淺層點狀角膜病變 (superficial punctate keratopathy)、角膜新生血管 (corneal neovascularization)、角膜潰瘍與／或失明。其他眼部併發症包括淚管瘢痕、淚液分泌減少，以及黏膜杯狀細胞 (goblet cells) 喪失導致淚液黏液含量下降與淚膜不穩定。對於懷疑有眼部侵犯的病人而言，由眼科醫師檢查極為重要，因為早期疾病可能很細微、僅能透過裂隙燈檢查辨識，且具有發生嚴重併發症的潛在風險。MMP 可能僅局限於眼部。其他可能受 MMP 影響的部位包括鼻咽、喉部、食道與肛門生殖器黏膜。鼻咽病灶可導致分泌物、鼻出血 (epistaxis)、過度結痂形成、氣流受阻、慢性鼻竇炎 (chronic sinusitis)、瘢痕與組織喪失。喉部侵犯可能表現為聲音嘶啞 (hoarseness)、喉嚨痛與／或發聲喪失。慢性喉部糜爛、水腫與瘢痕可能導致聲門上狹窄 (supraglottic stenosis) 與呼吸道受損，最終需要氣管切開術 (tracheostomy)。食道侵犯可能導致狹窄形成、吞嚥困難 (dysphagia)、吞嚥疼痛 (odynophagia)、體重減輕與／或吸入 (aspiration)。有人提出，食道功能障礙與胃食道逆流 (gastroesophageal reflux) 可能在此類病人中引發或加重喉部疾病與／或支氣管痙攣 (bronchospasm)。雖然 MMP 病人生殖器與／或直腸黏膜的侵犯相對罕見，但它可成為相當大的疼痛與病態 (morbidity) 來源（圖 55-4）。已有尿道狹窄 (urethral stricture)、陰道狹窄 (vaginal stenosis) 與肛門狹窄 (anal narrowing) 因此疾病而發展出來的病例。
皮膚在 25% 至 35% 的 MMP 病人中受到侵犯。最常受影響的區域是頭皮、頭部、頸部與上軀幹（圖 55-5）。病灶通常由位於紅斑性與／或蕁麻疹性 (urticarial) 基底上的小水疱 (vesicles) 或大疱 (bullae) 構成。病灶容易破裂，常表現為小的結痂性丘疹或斑塊。皮膚病灶的範圍與數目通常很小；病灶有時會在相同區域復發。1957 年，Brunsting 與 Perry 描述了 7 名在頭部或頸部有復發性瘢痕性表皮下水疱性病灶的病人，這在多年來被認為是 MMP 的一種變異型。¹⁹ 隨後其他人也辨識出類似的病人。²⁰⁻²⁵ 雖然此類病人通常為年長者，且像其他 MMP 病人一樣在表皮基底膜中展現免疫反應物沉積，但 Brunsting-Perry 類天疱瘡好發於男性、缺乏黏膜侵犯，且僅在選定的病例中與針對 BP230（也稱為大疱性類天疱瘡抗原 1 [bullous pemphigoid antigen 1, BPAG1] 或肌張力障礙蛋白 dystonin）或 BP180（也稱為大疱性類天疱瘡抗原 2 [bullous pemphigoid antigen 2, BPAG2] 或第 XVII 型膠原蛋白 type XVII collagen）的免疫球蛋白 (immunoglobulin, Ig) G 自體抗體相關。²¹⁻²⁴ 由於有些具有相同臨床、組織學與免疫病理學特徵的病人被報告具有針對第 VII 型膠原蛋白的自體抗體，且水疱平面位於緻密板 (lamina densa) 下方，因此有人提出此類病人的一個亞群可能患有局限型的後天性表皮鬆解症 (epidermolysis bullosa acquisita)。²¹,²² 也有罕見病人具有此一表型，並具有針對層黏連蛋白-332 (laminin-332) 與／或其他皮膚自體抗原的自體抗體。²⁴,²⁵
非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
2001 年，一個由 35 名 MMP 病人組成、具有針對層黏連蛋白-332 之 IgG 自體抗體的世代（即抗層黏連蛋白 332 MMP [anti–laminin 332 MMP]，舊稱抗表皮蛋白瘢痕性類天疱瘡 antiepiligrin cicatricial pemphigoid）被證明具有增加的相對癌症風險。²⁶ 此世代中有 10 名病人罹患單一實體癌（3 例肺癌、3 例胃癌、2 例大腸癌、2 例子宮內膜癌）；8 名病人在 MMP 發病後罹癌（6 名在一年內、7 名在 14 個月內）。在 10 名病人中的 9 名，水疱發病與癌症診斷之間的時間約為 14 個月。此世代中有 8 名病人因其癌症而死亡；所有死亡皆發生於 21 個月內。本研究顯示此型 MMP 具有增加的惡性腫瘤相對風險，其程度近似於成人皮肌炎 (dermatomyositis)；如同皮肌炎，癌症風險似乎在疾病的第一年特別高。其他患有此型 MMP 與癌症的病人也已由眾多來源描述。²⁶⁻³⁶ 有趣的是，後續研究顯示，患有眼部或口腔 MMP 並分別具有針對整合素次單元 β4 (integrin subunit β4) 或整合素次單元 α6 (integrin subunit α6) 之自體抗體的病人，其相對癌症風險可能降低。³⁷,³⁸
併發症 (COMPLICATIONS)
MMP 的部位特異性併發症已於前述概略說明，並總結於表 55-1。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
疾病危險因子 (RISK FACTORS FOR DISEASE)
疾病的危險因子包括高齡、女性，以及帶有 HLADQB1∗0301 等位基因。¹,⁵,¹⁶,³⁹ 在罕見情況下，疾病可能由處方藥物、創傷（例如眼部手術）或過敏反應 (hypersensitivity reactions) 所誘發。針對表皮基底膜中自體抗原的自體抗體被認為是 MMP 致病機轉的原因（圖 55-6）。¹,⁵,¹⁶,³⁹ 由於不同 MMP 病人的循環自體抗體辨識不同的自體抗原，此疾病被認為是一種疾病表型，而非單一的疾病分類實體。表 55-2 總結了 MMP 病人自體抗體所辨識的自體抗原。即使針對其中某些自體抗原的自體抗體在體內 (in vivo) 具有致病性（表 55-2），其他機轉仍有可能促成疾病的致病過程。由於瘢痕是 MMP 的一個主要病理表現，已有研究在病灶組織的切片樣本與培養的纖維母細胞 (fibroblasts) 中探討促纖維化 (profibrotic) 過程。此類研究中所辨識出的促纖維化因子例子包括 serpin h1（絲胺酸蛋白酶抑制劑 h1）；轉化生長因子 β (transforming growth factor beta)；介白素 4、5 與 13 (interleukins 4, 5, and 13)；以及結締組織生長因子 (connective tissue growth factor)。⁴⁰,⁴¹ 至於是什麼導致 MMP 病人對皮膚的免疫耐受性 (immunologic tolerance) 喪失，目前仍屬未知。
BP180 似乎代表一種主要的 MMP 自體抗原¹⁶,⁴²⁻⁴⁴；其他特別受關注的自體抗原包括層黏連蛋白 332、整合素次單元 β4、整合素次單元 α6、第 VII 型膠原蛋白與 BP230。¹⁶
大多數 MMP 病人具有 IgG 抗基底膜自體抗體；部分病人單獨具有 IgA 抗基底膜自體抗體，或與 IgG 抗基底膜自體抗體合併存在。與 MMP 表型相關最常見的 IgA 自體抗原是 BP180。⁴⁵⁻⁴⁷
診斷 (DIAGNOSIS)
光學顯微鏡 (LIGHT MICROSCOPY)
雖然 MMP 病人病灶皮膚或黏膜的光學顯微鏡研究發現常不具特異性，但其特徵性地顯示出一個表皮下水疱，以及由淋巴細胞與組織細胞 (histiocytes)、加上數目不等的嗜中性球 (neutrophils) 與嗜酸性球 (eosinophils) 所組成的真皮白血球浸潤。¹,²⁰,⁴⁸,⁴⁹ 漿細胞 (plasma cells) 可見於黏膜病灶中，而嗜酸性球與嗜中性球則較常見於皮膚病灶。較陳舊病灶的切片標本可能相對「細胞稀少 (cell poor)」，並顯示與此類部位臨床上非發炎特性相關的特徵。陳舊病灶的光學顯微鏡研究常顯示纖維母細胞增生與層狀纖維化 (lamellar fibrosis，即以平行於表面上皮排列的膠原束為特徵的纖維化)。並非總是可能（或在眼部疾病的情況下，總是適當）對水疱黏膜進行切片以供光學顯微鏡研究。
電子顯微鏡 (ELECTRON MICROSCOPY)
MMP 病人病灶皮膚或黏膜的超微結構研究顯示，水疱通常在透明板 (lamina lucida) 內形成，並在陳舊病灶中最終導致基底層 (basal lamina) 的部分或完全破壞。⁴⁸⁻⁵² 一個普遍被接受的觀念是，由於此疾病的病人較常出現瘢痕，水疱形成的位置比大疱性類天疱瘡更低。有病人在緻密板下 (sublamina densa) 區域出現水疱的報告，被認為代表以黏膜為主的後天性表皮鬆解症。
免疫螢光顯微鏡 (IMMUNOFLUORESCENCE MICROSCOPY)
對 MMP 病人外觀正常的病灶周圍組織進行直接免疫螢光顯微鏡 (direct immunofluorescence microscopy) 檢查，顯示上皮基底膜中有連續性的免疫反應物沉積。¹,³,⁵,¹⁶,⁵² 最常被偵測到的免疫反應物為 IgG 與 C3（見圖 55-6）；這些自體抗體的主要亞類為 IgG4。⁵³ 部分病人可發現 IgA、IgM 與／或纖維蛋白 (fibrin) 的原位沉積。⁵⁴ 部分病人可能需要多次切片才能證明免疫反應物的原位沉積。一項比較 10 名病人皮膚與黏膜樣本之直接免疫螢光顯微鏡發現的研究發現，免疫反應物較常見於病灶周圍黏膜切片標本中，顯示黏膜是這些病人進行直接免疫螢光顯微鏡研究的首選切片部位。⁵² 後續研究顯示，以 1 M NaCl 分裂組織樣本可增加直接免疫螢光顯微鏡的敏感度，並有助於辨識免疫反應物及其在上皮基底膜內的相對分布。⁵⁵,⁵⁶
使用完整皮膚或黏膜的間接免疫螢光顯微鏡 (indirect immunofluorescence microscopy) 研究，常在 MMP 病人血液中發現低效價 (low-titer) 的 IgG（與／或 IgA）抗基底膜自體抗體。¹,⁵,¹⁶,⁵²,⁵⁷
在這些研究中使用 1 M NaCl 分裂皮膚 (split-skin) 作為測試基質，可大幅增加此類自體抗體的偵測。⁵⁸⁻⁶¹ 在此類研究中，IgG（與／或 IgA）的結合通常針對 1 M NaCl 分裂皮膚的表皮側，雖然也可能發生表皮與真皮合併或僅限真皮的結合。事實上，自體抗體結合型態的這種異質性是 MMP 為一種與不同自體抗原相關之疾病表型的最初線索之一（見表 55-2）。雖然某些研究顯示使用人類黏膜組織基質可增加以間接免疫螢光顯微鏡在 MMP 病人中偵測到自體抗體的可能性，但其他研究並未得到此類結果。⁴,⁵² 同時具有 IgG 與 IgA 抗基底膜自體抗體的病人，就控制疾病所需藥物以及整體臨床嚴重度評分而言，似乎預後較差。⁴⁵,⁴⁷
其他免疫病理學研究 (OTHER IMMUNOPATHOLOGY STUDIES)
選定的病例可能需要專門的免疫化學研究（例如角質細胞或皮膚萃取物的免疫墨點 [immunoblot] 研究、生物合成性放射性標記角質細胞的免疫沉澱 [immunoprecipitation] 研究），以辨識 MMP 病人循環抗基底膜自體抗體所靶向的自體抗原。血清陰性 (seronegative) 病人的病灶周圍組織可進一步以免疫電子顯微鏡 (immunoelectron microscopy) 表徵，以判定免疫反應物的原位沉積位於表皮基底膜緻密板的上方或下方。
診斷流程 (DIAGNOSTIC ALGORITHM)
MMP 的診斷應基於所有臨床、組織病理學與／或免疫病理學發現的一致性。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
當病人表現出黏膜的糜爛性病灶、表皮下大疱，以及病灶周圍組織上皮基底膜中連續性的免疫反應物沉積時，便提示 MMP 的診斷。2002 年國際共識會議的參與者結論認為，臨床特徵與直接免疫螢光顯微鏡特徵是在賦予 MMP 診斷之前應證明的必要發現。¹
將 MMP 與其他自體免疫性大疱性疾病區分可能很困難，且可能需要專門的免疫病理學研究。MMP 的鑑別診斷包括其他免疫大疱性疾病（例如尋常型天疱瘡 pemphigus vulgaris、副腫瘤性天疱瘡 paraneoplastic pemphigus、大疱性類天疱瘡 bullous pemphigoid、線狀 IgA 皮膚病 linear IgA dermatosis、後天性表皮鬆解症 epidermolysis bullosa acquisita）、多形性紅斑 (erythema multiforme)、史帝芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome)、毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis)、藥物反應（即過敏反應或化療引起的黏膜炎 chemotherapy-induced mucositis）、扁平苔癬 (lichen planus) 與紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus)（表 55-3）。就口腔早期疾病而言，MMP 可能類似尋常型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、糜爛性扁平苔癬 (erosive lichen planus)、多形性紅斑、史帝芬強生症候群或早期毒性表皮壞死溶解；就生殖器區域早期疾病而言，MMP 可能類似尋常型天疱瘡、大疱性類天疱瘡、糜爛性扁平苔癬或硬化性苔癬 (lichen sclerosus)。在眼部疾病的情況下，類似 MMP 的瘢痕性或發炎性結膜炎可由長期使用某些眼科製劑（例如用於治療青光眼的毛果芸香鹼 pilocarpine、胍乙啶 guanethidine 或麻黃鹼 ephedrine，或用作抗病毒劑的碘苷 idoxuridine）或暴露於選定的生物製劑（例如表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑 epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors）所致。⁵,¹⁸,³⁹
也已證明某些眼部 MMP 病例可在史帝芬強生症候群或毒性表皮壞死溶解所致的嚴重眼部發炎損傷後發展出來。⁵,⁶² 有趣的是，這些病人從史帝芬強生症候群發展到眼部 MMP 發作之間的時間，從數個月到超過 30 年不等。最後，偶爾會遇到罕見的瘢痕性結膜炎病人，他們在結膜或表皮基底膜中缺乏免疫反應物的原位沉積。雖然此類病人的免疫病理學研究為陰性，但因其疾病具發炎性且威脅視力，常被當作患有 MMP 一樣以免疫抑制劑治療。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
MMP 通常為一種慢性疾病。侵犯可能在數年內局限於某一特定解剖部位（例如口腔、眼部）；某些病例則顯示其他黏膜的進行性侵犯。即使是局限性侵犯也可能對生活品質產生重大負面影響。在許多方面，受侵犯部位顯著影響 MMP 的預後。眼部、下咽 (hypopharynx)、食道或生殖器區域未受控制或侵襲性的疾病，可能損害視力、呼吸、吞嚥與泌尿生殖功能。MMP 很少自發性緩解；其治療主要由其嚴重度與受侵犯部位決定。在這些病人中瘢痕只能被預防，無法被逆轉。如前所述，有些報告指出，具有高效價與／或雙重同型 (dual isotypes) 抗基底膜自體抗體（即同時具有 IgG 與 IgA 抗基底膜自體抗體）的病人，傾向有較嚴重與／或較持續的疾病。
治療 (MANAGEMENT)
MMP 治療的主要目標是阻止疾病進展，並預防組織發炎、破壞與瘢痕形成。MMP 的治療主要由其受侵犯部位、相對嚴重度與進展速率決定。治療方案主要源自臨床經驗而非臨床試驗；幾乎所有的治療介入都是「仿單標示外 (off-label)」使用。⁶³⁻⁶⁵ 由於此慢性疾病有復發的可能性，所有 MMP 病人都需要長期追蹤。
局部照護措施 (LOCAL CARE MEASURES)
表 55-4 總結了 MMP 的治療選項。口腔黏膜與皮膚的輕度病灶常可使用凝膠或軟膏基劑的中至高效價局部糖皮質素 (topical glucocorticoids)（或鈣調神經磷酸酶抑制劑 calcineurin inhibitors，如他克莫司 tacrolimus），每天塗抹 2 至 4 次，以有效治療。⁶⁴⁻⁶⁷ 以柔軟的拋棄式紙巾將病灶部位拭乾，可增強塗抹於口腔內病灶部位之局部製劑的附著力與效果。這些製劑在睡前特別有效，因為口腔分泌物在睡眠期間傾向減少。這些製劑容易塗抹、可廣泛用於黏膜表面，且缺乏以牙科糊劑配製之製劑所遇到的顆粒感。由於難以維持局部皮質類固醇與黏膜的接觸（且因為病灶常局限於牙齦），用以將局部糖皮質素封閉於口腔內病灶部位的客製化遞送托盤 (delivery trays) 也很有用。⁶⁴,⁶⁵,⁶⁸,⁶⁹ 此類遞送托盤應以柔軟的乙烯基材質製成，並貼合覆蓋病人的牙齦（即非病人的牙齒）。局部製劑可在此類托盤中以封閉方式塗抹 10 至 20 分鐘，每天 1 至 4 次，持續 1 至 2 週，然後逐漸減量（或中斷以暫停治療）。有口內侵犯的病人應遵循嚴格的口腔衛生方案，包括每天刷牙 2 至 3 次，加上每日使用牙線，以及每年定期洗牙 2 至 3 次。這些介入對於避免牙菌斑堆積、牙齦喪失與蛀牙加速至關重要。使用具軟毛的兒童牙刷、不含月桂基硫酸鈉 (sodium lauryl sulfate) 的牙膏，以及不含酒精的漱口水，有助於病人對口腔衛生措施的遵從性。某些來源建議對 MMP 病人疼痛的口內病灶使用局部麻醉劑 (topical anesthetics)。此類製劑應在進餐、刷牙、牙科處置或其他需要疼痛控制的場合之前，謹慎且局部地塗抹（即不可作為「漱口水」使用）。應小心避免將局部麻醉劑帶入咽部、下咽部或喉部區域，以降低吸入的可能性。藥用漱口水（例如地塞米松 dexamethasone 100 mcg/mL，每次漱口 5 mL）以「漱口後吐出 (swish-and-spit)」的方式使用，每天 2 至 3 次、每次 5 分鐘，是另一種局部治療方法。對於局部糖皮質素無效的口腔疾病，這些製劑在某些情況下可採病灶內 (intralesionally) 給藥。與熟悉 MMP 的牙醫共同管理此類病人是關鍵。由於可能發生嚴重併發症，眼部、喉部、食道與／或肛門生殖器的侵犯需要由熟悉這些器官系統專門照護的醫師團隊進行積極管理。¹,⁵,¹⁶,⁶⁴,⁶⁵ 由經驗豐富、熟悉 MMP 病人管理的眼科醫師進行早期且定期的評估也很重要。局部眼部照護措施包括及時辨識眼部發炎，以及管理眼瞼衛生、眼部潤滑與繼發性眼部感染（接受免疫抑制劑治療的病人比其他病人更常發生感染）。眼部疾病併發倒睫（即錯向生長、向內朝眼睛生長並損害角膜、結膜或眼瞼下表面的睫毛）的病人，可能從拔睫毛 (epilation) 中獲益，不過此一決定最好由眼科醫師做出。有鼻部侵犯的病人可從沖洗、潮濕環境、潤膚劑與局部皮質類固醇（噴劑或滴劑）中獲益。每天兩次以球形注射器、活塞式注射器或其他鼻部沖洗裝置遞送生理食鹽水或自來水沖洗鼻道，可清除黏膜糜爛上方的結痂，並減少繼發併發症（如感染與／或出血）的可能性。沖洗也可提高以噴劑或滴劑遞送至鼻道之局部皮質類固醇的相對療效。鼻道沖洗後使用鼻內潤膚劑可限制結痂的再堆積。食道侵犯需要早期診斷與積極的內科管理，以避免食道功能障礙、胃食道逆流、狹窄形成、吸入、喉部刺激與／或支氣管痙攣性肺部疾病。可能需要軟質飲食、減少胃食道逆流與／或胃酸的製劑，以及／或食道擴張術 (esophageal dilation)。泌尿科醫師與大腸直腸外科醫師為罕見發展出肛門生殖器病灶的病人提供重要照護。此類病人可能需要局部外用治療、擴張術、軟便劑與／或鄰近內部黏膜表面的評估。
局部照護措施總表
輕度侵犯 (Mild Involvement)
| 部位 (SITES) | 局部照護措施 (LOCAL CARE MEASURES) |
|---|---|
| 口腔 (Mouth) | 局部皮質類固醇（凝膠或軟膏）每天 2 次／每天 4 次；封閉式局部皮質類固醇（例如牙科托盤）；局部鈣調神經磷酸酶抑制劑；病灶內皮質類固醇 |
| 鼻 (Nose) | 以等張食鹽水沖洗，每天 2 次／每天 3 次；鼻部潤滑劑；局部皮質類固醇（例如透過噴劑、吸入劑） |
| 肛門生殖器區域 (Anogenital region) | 局部皮質類固醇；局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 |
| 皮膚 (Skin) | 局部皮質類固醇；局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 |
中度侵犯 (Moderate Involvement)
| 部位 (SITES) | 治療選項 (THERAPEUTIC OPTIONS) |
|---|---|
| 口腔、眼部、鼻、喉、食道、肛門生殖器區域 | 上述局部照護措施加上 dapsone 50-200 mg daily、prednisone 20-60 mg each morning，或同時使用此兩種藥物 |
重度侵犯 (Severe Involvement)
| 部位 (SITES) | 治療選項 (THERAPEUTIC OPTIONS) |
|---|---|
| 口腔、眼部、鼻、喉、食道、肛門生殖器區域 | 上述局部照護措施加上 prednisone (1 mg/kg each morning)、靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin, 2 g/kg body weight over 2-3 days every 2-6 weeks for 4-6 months)，或同時使用此兩種藥物，並合併 azathioprine (2-2.5 mg/kg/day)、mycophenolate mofetil (1-2.5 g/day)、cyclophosphamide (1-2 mg/kg/day) 或 rituximab (375 mg/m² weekly × 4 then every 4-6 months as needed，或 1000 mg on days 1 and 15 and then 500 mg at month 6) |
全身性治療 (SYSTEMIC THERAPIES)
對於疾病對局部治療有抗性或嚴重度較高的病人，以全身性製劑合併局部照護措施進行治療是有適應症的。許多報告顯示 dapsone（口服 50 至 200 mg daily）可能有效。⁷⁰⁻⁷³ 其他研究則發現 MMP 病人對此製劑無反應。其他報告對輕度疾病病人有益的全身性製劑包括 sulfapyridine、minocycline，或 tetracycline 與 niacinamide 的併用。對於輕度或中度眼部侵犯，全身性糖皮質素（例如口服 prednisone 20 至 60 mg each morning）單獨使用或與每日 dapsone 併用可能有效。對於無反應或嚴重影響眼部、咽部或泌尿生殖器上皮的疾病，全身性糖皮質素與額外免疫抑制劑的併用是有適應症的。⁷⁴⁻⁷⁹ 在此類病例中，azathioprine（2.0 至 2.5 mg/kg/day）、mycophenolate mofetil（1.0 至 2.5 g/day）或 cyclophosphamide（1 至 2 mg/kg/day）常與每日 prednisone（1 mg/kg/day）併用。在此方案中，每日 prednisone 在約 6 個月內逐漸減量，病人則單獨維持使用替代製劑額外 6 至 12 個月，之後才進一步減少治療。此類併用方案在阻止重度疾病進展、限制瘢痕與產生長期緩解方面已獲成功。為了避免長期使用免疫抑制劑所產生的不良反應與併發症，某些團體以靜脈注射免疫球蛋白治療病人（即靜脈注射免疫球蛋白 2 g/kg 體重，於 2 至 3 天內給予，每 2 至 6 週一次，持續 4 至 6 個月）。⁸⁰⁻⁸⁵ 拮抗腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α) 的生物製劑（例如 etanercept、infliximab）在選定的 MMP 病人中已顯示療效。⁸⁶ 越來越多的 MMP 病人正以每日皮質類固醇（單獨使用或與上述其他免疫抑制劑併用）加上 rituximab（1000 mg on days 1 and 15、500 mg at month 6；或 375 mg/m² weekly × 4 then every 4-6 months as needed）治療。⁸⁷⁻⁹³
當 MMP 穩定後，治療應緩慢減量（例如在 6 至 12 個月內）。疾病惡化 (flares) 時可重新啟動全身性治療。某些病人需要長期維持治療。在選定的病例中，免疫病理學研究（例如 1 M NaCl 分裂皮膚的間接免疫螢光顯微鏡研究、自體抗體特異性酵素連結免疫吸附分析 enzyme-linked immunosorbent assays）可用以判定血清陽性 (seropositive) 病人是否在治療後轉為血清陰性狀態——這是一項可辨識出較適合減少（或停止）治療之候選病人的實驗室觀察。
圖表 (Figures and Tables)
圖 55-1：口腔黏膜上的剝蝕與發炎部位，伴隨牙齦退縮與喪失的部位出現。
圖 55-2：下方結膜穹窿與眼瞼的內側面顯示縮短、纖維化與錯位的睫毛。
圖 55-3：眼部侵犯已導致結膜炎、結膜穹窿縮短與瞼球粘連 (symblepharon) 形成。
圖 55-4：在一名黏膜類天疱瘡病人身上，外陰與陰道黏膜的扇貝狀糜爛 (scalloped erosions) 與剝蝕部位代表疼痛的疾病部位。
圖 55-5：因黏膜類天疱瘡侵犯所致，頭皮顯示瘢痕性禿髮 (scarring alopecia) 與局部出血性結痂。
圖 55-6：一名黏膜類天疱瘡病人外觀正常之病灶周圍皮膚的直接免疫螢光顯微鏡，顯示表皮基底膜中 C3 的連續性線狀沉積。
表 55-1：黏膜類天疱瘡的潛在併發症 (Potential Complications of Mucous Membrane Pemphigoid)
下表總結了 MMP 的部位特異性潛在併發症：
| 部位 (SITE) | 潛在併發症 (POTENTIAL COMPLICATIONS) |
|---|---|
| 口腔—黏膜 (Mouth—Mucosa) | 疼痛性、糜爛性瘢痕病灶；頰黏膜與齒槽突之間、懸雍垂與扁桃腺窩之間，以及舌頭與口底之間的沾黏 |
| 口腔—牙齦 (Mouth—Gingiva) | 疼痛性、糜爛性瘢痕病灶；牙齦組織喪失；齲齒；牙周韌帶損傷；齒槽骨喪失；牙齒喪失 |
| 眼—結膜 (Eyes—Conjunctivae) | 疼痛性、糜爛性結膜炎；異物感；畏光 (photophobia)；瘢痕；結膜穹窿縮短；杯狀細胞喪失；淚液黏液含量下降與淚膜不穩定；瞼球粘連 (symblepharons)；瞼球完全粘連 (ankyloblepharons) |
| 眼—眼瞼 (Eyes—Eyelids) | 瞼外翻 (ectropion)；倒睫；瞼球完全粘連 |
| 眼—角膜 (Eyes—Cornea) | 角膜刺激；淺層點狀角膜病變；角膜新生血管；角膜潰瘍；失明 |
| 眼—淚管 (Eyes—Tear ducts) | 瘢痕；阻塞；繼發性感染 |
| 鼻 (Nose) | 分泌物；鼻出血；過度結痂形成；氣流受阻；復發性與慢性鼻竇炎；瘢痕與組織喪失 |
| 喉 (Larynx) | 聲音嘶啞；發聲受損；失聲；瘢痕、聲門上狹窄、呼吸道受損與喪失 |
| 食道 (Esophagus) | 吞嚥困難、吞嚥疼痛、吞嚥受損；狹窄形成；體重減輕；吸入 |
| 肛門生殖器區域 (Anogenital region) | 疼痛性糜爛；狹窄；繼發性感染 |
表 55-2：主要的黏膜類天疱瘡自體抗原 (Major Mucous Membrane Pemphigoid Autoantigens)
下表總結了 MMP 的主要自體抗原：
| 自體抗原 (AUTOANTIGEN) | 分子量 MW (kDa) | 位置 (LOCATION SSS/ULTRA) | 被動轉移研究 (PASSIVE TRANSFER STUDIES) |
|---|---|---|---|
| BP230 | 230 | 表皮 (Epid)/半橋粒 (HD) | — |
| BP180 | 180 | 表皮 (Epid)/半橋粒-錨絲 (HD-af) | 針對 BP180 之 NC16A 區的 IgG 在新生小鼠中造成類似 BP 病人所見的表皮下水疱⁹⁴,⁹⁵ |
| 整合素 β4 (Integrin β4) | ∼205 | 表皮 (Epid)/半橋粒-錨絲 (HD-af) | — |
| 整合素 α6 (Integrin α6) | ∼120 | 表皮 (Epid)/半橋粒-錨絲 (HD-af) | — |
| 層黏連蛋白 332 (Laminin 332) | 400–440 | 真皮 (Derm)/透明板-緻密板 (LL-LD) 交界 | 實驗性 IgG（完整 IgG 與單獨的 Fab 片段）針對層黏連蛋白 332，在新生與成年小鼠中造成類似 AECP 病人所見的表皮下水疱⁹⁶；病人 IgG 在免疫缺陷成年小鼠的人類皮膚移植物上造成類似 AECP 病人所見的表皮下水疱⁹⁷ |
| 第 VII 型膠原蛋白 (Type VII collagen) | 290 | 真皮 (Derm)/錨纖維 (AF) | 針對第 VII 型膠原蛋白 NC1 區的實驗性與病人 IgG，在成年小鼠中造成類似 EBA 病人所見的表皮下水疱⁹⁸⁻¹⁰⁰ |
縮寫：AECP，抗表皮蛋白瘢痕性類天疱瘡 (antiepiligrin cicatricial pemphigoid)；AF，錨纖維 (anchoring fibril)；BP，大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid)；BP230，大疱性類天疱瘡抗原 1；BP180，大疱性類天疱瘡抗原 2；Derm，真皮 (dermal)；EBA，後天性表皮鬆解症 (epidermolysis bullosa acquisita)；Epid，表皮 (epidermal)；HD，半橋粒 (hemidesmosome)；HD-af，半橋粒-錨絲複合體 (hemidesmosome–anchoring filament complexes)；IgG，免疫球蛋白 G；LL-LD interface，透明板-緻密板交界 (lamina lucida–lamina densa interface)；Location SSS/Ultra，於 1 M NaCl 分裂皮膚中的定位／在表皮基底膜中的超微結構定位；MW (kDa)，分子量（單位千道爾頓 kilodaltons）。
表 55-3：黏膜類天疱瘡的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Mucous Membrane Pemphigoid)
最可能 (Most Likely)
- 天疱瘡 (Pemphigus)
- 尋常型天疱瘡 (Pemphigus vulgaris)
- 副腫瘤性天疱瘡 (Paraneoplastic pemphigus)
- 其他表皮下免疫大疱性疾病 (Other subepidermal immunobullous diseases)
- 後天性表皮鬆解症 (Epidermolysis bullosa acquisita)
- 大疱性類天疱瘡 (Bullous pemphigoid)
- 線狀免疫球蛋白 A 皮膚病 (Linear immunoglobulin A dermatosis)
- 多形性紅斑 (Erythema multiforme)
- 紅斑性狼瘡 (Lupus erythematosus)
- 扁平苔癬 (Lichen planus)
需考慮 (Consider)
- 藥物誘發的過敏反應 (Drug-induced hypersensitivity reactions)
- 硬化性苔癬 (Lichen sclerosus，尤其在肛門生殖器區域)
務必排除 (Always Rule Out)
- 天疱瘡（特別是尋常型天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡）
- 其他表皮下免疫大疱性疾病
- 多形性紅斑
- 紅斑性狼瘡
- 扁平苔癬
表 55-4：黏膜類天疱瘡的治療選項 (Treatment Options for MMP)（依嚴重度與部位區分的局部照護措施與全身性治療選項，內容詳見上方「治療」一節各表格與內文）