遺傳性掌蹠角化症 (Inherited Palmoplantar Keratodermas) 精華筆記
總論
- 掌蹠角化症 (palmoplantar keratoderma, PPK)：一群臨床與遺傳上異質性的角化異常，特徵為手掌與足底皮膚的局灶性或瀰漫性異常增厚；可為後天性或遺傳性，遺傳性者多為家族性、發病年齡早。
- 三種型態分類：(1) 瀰漫型 (diffuse) — 整個掌蹠表面均勻受侵；(2) 局灶型 (focal) — 局限於壓力點，再分為斑塊型 (areata/nummular) 與條紋型 (striate)；(3) 點狀型 (punctate) — 多發、散在、1-mm 至 1-cm 圓形角化丘疹。
- 進一步特徵：transgrediens（角化向手足背側、腕屈側與足跟延伸）與假性指趾斷離 (pseudoainhum)（指趾緊縮帶導致殘毀）。
- 新分類除型態外，並納入致病基因／病因。
- 流行病學：個別罕見，但近親通婚社群盛行率高。EPPK 是瀰漫型角化症最常見型態，全球發生率每 10 萬名活產 2.2–4.4 例。
診斷與鑑別診斷
- 診斷演算法（圖 48-2）整合四組資料：皮膚發現（PPK 型態、毛髮／指甲異常）、皮膚外發現（牙周炎、耳聾）、遺傳模式、組織病理（表皮鬆解型過度角化、失黏附、角化不全），藉此將 PPK 指派至基因群再定序確診。
- 後天性鑑別（表 48-2）：發炎性（乾癬 psoriasis、扁平苔癬 lichen planus、毛囊性紅糠疹、反應性關節炎）、副腫瘤性、皮膚淋巴瘤、藥物／化學暴露、甲狀腺機能低下症、更年期角化症 (keratoderma climactericum)、感染（皮癬菌、疥瘡、尋常疣、梅毒）。
- 帶 transgrediens：LK、Nagashima 型、Greither、Olmsted、Papillon-Lefevre。
- 伴感覺神經性聽力損失 (SNHL)：Vohwinkel、KID 症候群與其他 GJB2 相關病、粒線體遺傳 PPK。
- 伴角化區內鱗狀細胞癌 (SCC)：Huriez、Unna-Thost 症候群。
圖 48-2：遺傳性掌蹠角化症的診斷演算法
常見治療原則
- 目標為緩解表現：機械性措施、緩解疼痛、治療續發感染、助行輔具。
- 局部治療：潤膚劑、外用角質溶解劑（10% 至 20% 水楊酸 salicylic acid，或 35% 至 70% 丙二醇 propylene glycol 併厚潤膚劑，必要時封包）；外用 calcipotriol 對 EPPK 有效、外用 tazarotene 對 PLS 有效；積極治療皮癬菌／細菌感染與多汗症；浸泡與機械性移除角化、矯正器／鞋墊緩解疼痛。
- 口服類視黃醇 (oral retinoids)：通常有效，建議低劑量、短期或間歇治療（顧及長期副作用與皮膚脆弱風險）。對 EPPK、MDM、VS、LK、OS、Huriez、點狀型 PPK 1、PLS 有效；KID 症候群部分有效（isotretinoin 可惡化角膜新生血管）。建議低起始劑量 acitretin (0.5 mg/kg/day) 或 alitretinoin (10 mg/day)，依反應與耐受性逐步增量。
- 手術：局灶型 PPK 與殘毀病例可考慮手術切除與植皮。
瀰漫型 PPK，無皮膚外特徵
表皮鬆解型 PPK (EPPK)（Vörner 型，顯性）
- 瀰漫型角化症最常見型態。黃色、瀰漫型 PPK，掌蹠邊緣具紅斑性銳利邊界；多於出生時或最初幾週出現，終生穩定（圖 48-3）。可併疼痛性裂隙、多汗症、續發感染、假性指趾斷離與屈指畸形。
- 機轉：體染色體顯性，KRT9（多數）或 KRT1（少數）雜合子突變，以顯性負向方式作用。突變熱點為 KRT9 第 163 號密碼子（p.Arg163Trp 約佔 30%）。
- 病理：緻密正過度角化、顆粒層增生、棘層肥厚、表皮鬆解型過度角化（核周空泡化＋大型不規則角質透明顆粒）；可能需多次切片。
- 特定治療：小鼠模型中 RNAi／shRNA 抑制突變等位基因表現有效。
圖 48-3：表皮鬆解型掌蹠角化症，掌蹠邊緣紅斑性銳利邊界（KRT9 突變）
Unna-Thost PPK (NEPPK，顯性)
- 臨床似 EPPK 但較輕、較平滑蠟狀；多汗症、續發皮癬菌感染與凹陷性角質溶解症較 EPPK 常見。
- 機轉：KRT1 雜合子突變（V1 頭部區域錯義突變等）；Unna-Thost 與 Vörner 經考證為同一疾病實體。無 KRT1 突變時可篩 KRT6c、KRT16。
- 病理：非特異（過度角化、正角化、棘層肥厚），無表皮鬆解型過度角化。
Greither 症候群（顯性）
- 瀰漫型、帶 transgrediens、阿基里斯腱與四肢延伸的角化斑塊；第五個十年後傾向消退。Sybert PPK 為較嚴重的類似型態。
- 機轉：KRT1 錯義突變（影響螺旋起始基序）；Sybert 致病基因未明。
Loricrin 角化症 (LK)（顯性）
- VS 變異型，無聽力障礙但有全身性魚鱗癬。蜂窩狀 PPK、海星狀過度角化、指節墊、假性指趾斷離致自體截斷（圖 48-4A）；約 35% 出生時可見膠樣膜。
- 機轉：LOR 雜合子框移突變，突變 loricrin 異常進入細胞核（功能獲得型有害效應）。
Bothnia 型 PPK (PPKB)（顯性）
- 瑞典北部高盛行（0.3%–0.55%）。瀰漫型黃色過度角化延伸至指背；接觸水後呈白色海綿狀外觀。
- 機轉：AQP5（水通道蛋白 5）功能獲得型 (GOF) 突變，角質形成細胞水分攝取增加；屬皮膚通道病變。
Mal de Meleda (MDM)（隱性）
- 體染色體隱性、進行性、殘毀性、帶 transgrediens；手套狀／長襪狀延伸（圖 48-5），紅斑性鱗狀邊界。指甲異常、假性指趾斷離、進行性功能障礙。惡性黑色素瘤 (MM) 風險升高，需定期篩檢。PPK-Gamborg-Nielsen 為其較輕等位基因變異型。
- 機轉：SLURP1 雙等位基因突變（編碼 SLURP-1，分泌型表皮神經調節因子，調節角質形成細胞分化、凋亡與免疫）。
- 病理／診斷：MDM 病人掌蹠與汗液中 SLURP-1 缺如或勉強可測；毛果芸香鹼汗液檢測可作快速篩檢。
圖 48-5：Mal de Meleda，紅色鱗狀邊界勾勒的瀰漫型蠟狀過度角化，手套狀／長襪狀延伸
Nagashima 型 PPK (NPPK)（隱性）
- 亞洲族群最常見 PPK 類型（日本、中國）。瀰漫型、帶 transgrediens、青春期後非進行性、非殘毀性；接觸水 10 分鐘內呈白色海綿狀外觀。無緊縮帶或截斷。
- 機轉：SERPINB7 雙等位基因突變（編碼絲胺酸蛋白酶抑制劑）；中、日復發性無義突變 c.796C>T 可作篩檢策略。
瀰漫型 PPK，伴皮膚外特徵
Olmsted 症候群 (OS)（顯性／隱性／X 連鎖）
- 瀰漫型殘毀性 PPK＋開口周圍 (periorificial) 角化斑塊；疼痛性、致殘、妨礙行走。伴嚴重搔癢、甲失養、毛髮異常（捻轉發、結節性脆髮症）、禿髮、紅斑性肢痛症；PPK 內可發展 SCC、MM。
- 機轉：TRPV3 突變（顯性／隱性）或 MBTPS2 突變（X 連鎖隱性，與 IFAP 等位）。TRPV3 高表現於角質形成細胞、毛囊、感覺神經元，與 TGF-α／EGFR 訊息相關。
- 特定治療：部分／全層切除合併植皮；EGFR 抑制劑改善 PPK；TRPV3 拮抗劑對 GOF 突變者可能有效。
連接蛋白相關 PPK（GJB2／Cx26）
- Vohwinkel 症候群 (VS)：三聯徵 — 蜂窩狀殘毀性 PPK（圖 48-4B）、海星狀角化斑塊、纖維性緊縮帶致自體截斷；多伴高頻 SNHL。常見 GJB2 復發突變 p.Asp66His。
- KID 症候群（角膜炎–魚鱗癬–耳聾）：最嚴重的連接蛋白病。紅皮角化症、粗糙點刻顆粒狀 PPK（圖 48-6）、進行性角膜炎（可致失明）、先天性嚴重 SNHL；易黏膜皮膚感染、約 10% 發展 SCC（p53 喪失）。多攜 GJB2 p.Asp50Asn；GJB6（Cx30）突變者可伴先天性無毛症。
- Bart-Pumphrey 症候群 (BPS)：SNHL、蜂窩狀 PPK、指節墊、白甲症。
- PPK 與耳聾：GJB2 第一細胞外環突變（如 p.R75Q）。
- 特定治療：VS 用交指皮瓣／Z 成形術／緊縮帶切除植皮；KID 眼部用角膜緣同種異體移植、角膜移植、免疫抑制，單例 bevacizumab 有效。
圖 48-6：KID 症候群，粗糙、點刻狀、顆粒狀的足底角化症
PPK–先天性禿髮症候群
- PPKCA1（顯性，較輕，GJA1／Cx43 GOF 突變，與 ODDD 等位）；PPKCA2（隱性，伴假性指趾斷離、指端硬化、攣縮，致病基因未明）。
汗腺性外胚層發育不良（Clouston 症候群，顯性）
- 甲失養、毛髮脫落、瀰漫型鵝卵石樣 PPK，汗腺與牙齒正常；近 30% 病例僅以指甲異常表現。
- 機轉：GJB6（Cx30）雜合子突變；典型只有皮膚表現而無聽力障礙（Cx26 在內耳代償 Cx30）。
Huriez 症候群（顯性）
- 瀰漫型 PPK、手指硬化性萎縮 (scleroatrophy)、指端硬化，萎縮皮膚內發生 SCC（圖 48-4C）；SCC 風險約 13%（高 100 倍以上），腫瘤分化差、轉移率高、死亡率約 5%。
- 機轉：病因未明，基因定位於 4q23；受侵皮膚蘭格漢斯細胞幾乎缺如、p53 異常。
Papillon-Lefevre 症候群 (PLS)（隱性）
- 帶 transgrediens 瀰漫型 PPK（圖 48-7A）＋嚴重進行性牙周炎（乳齒與恆齒喪失）；皮膚與牙齒嚴重度無相關。感染易感性增加（肝／腦膿瘍、肺炎）；可伴硬腦膜鈣化。
- 機轉：CTSC（組織蛋白酶 C）LOF 突變，與 Haim-Munk 症候群等位。尿液缺乏活性 CTSC 可作可靠指標。
圖 48-7：Papillon-Lefevre（A，CTSC 突變瀰漫型角化症）與 Howel-Evans（B，足底壓力區局灶型厚斑塊）
Naxos 病 (ND)（隱性）
- 三聯徵：瀰漫型 PPK、心肌病變、羊毛狀髮。心律不整性右心室發育不良／心肌病變 (ARVD/C)，青春期出現症狀，心室頻脈與猝死為主要死因（三分之一早逝，平均死亡年齡 32 歲）。
- 機轉：JUP（血漿斑珠蛋白 plakoglobin）雙等位基因突變。
伴皮膚 SCC 與性別逆轉症候群（隱性）
- 指端硬化、伴多發皮膚 SCC 的 PPK、早期牙齒喪失、性腺機能低下、性別逆轉（46,XX 男性表現型）。
- 機轉：RSPO1（R-spondin1）同合子突變。
伴耳聾的 PPK（粒線體遺傳）
- 母系遺傳；橙黃色瀰漫型掌蹠角化＋雙側、輕至重度、可進行性的聽力損失（聽力損失外顯率 60% > 皮膚 37%）。
- 機轉：MTTS1 粒線體 tRNA 同質性點突變 c.A7445G。
局灶型 PPK
條紋型 PPK (SPPK)（顯性）
- 手掌沿指掌側面的線狀過度角化斑塊（圖 48-8A）＋足底局限增厚（圖 48-8B）；第一／二個十年出現，手工勞動加劇。
- 機轉：DSP、DSG1 或 KRT1 的無義／框移雜合子突變致單倍體不足；DSG1 雙等位基因突變致 SAM 症候群（圖 48-9）。
- 病理：表皮上層角質形成細胞失黏附 — 為橋粒蛋白相關 PPK 的診斷線索。
圖 48-8：DSG1 突變的局灶型 PPK，手掌線狀斑塊 (A)、足底局限斑塊 (B)
Wachters 變異型遺傳性 PPK（顯性）
- 黃色、非向外延伸、對稱、錢幣狀過度角化斑塊局限於足底壓力點；男性較多；致病基因未明。
先天性厚甲症 (Pachyonychia Congenita, PC)（顯性）
- 由五個角蛋白基因之一突變引起：KRT6A、KRT6B、KRT6C、KRT16、KRT17。
- 三大常見特徵（>90%）：增厚足趾甲（V／倒 U 形甲下過度角化，圖 48-10A）、足底角化症（局灶型 PPK 伴胼胝，圖 48-10B）、足底疼痛（厚胼胝下水皰形成所致，約 60% 為神經病變性疼痛）。
- 其他：口腔白色角化症（70%）、毛囊皮脂腺囊腫（脂囊腫等，圖 48-10C，多 KRT17）、新生兒齒（15%，幾乎專屬 KRT17）、毛囊角化症。
- 基因型–表現型（表 48-3）：KRT6A（40%，p.Asn172del，10 趾甲皆侵、喉部白色角化致呼吸窘迫）；KRT16（25–30%，輕微 FPPK）；KRT17（20%，囊腫、新生兒齒）；KRT6B；KRT6C（最輕）。
- 特定治療：類視黃醇療效矛盾（可加重疼痛須停藥）；甲失養以機械性治療＋浸泡為主；標靶療法 — 雷帕黴素 (rapamycin) 阻斷 KRT6 mRNA 轉譯改善足底胼胝；KRT6A 特異性 siRNA 第 Ib 期試驗使胼胝消退並控制疼痛。
圖 48-10：先天性厚甲症。KRT6A 突變的 V 形厚甲與甲下過度角化 (A)、承重區胼胝的局灶型 PPK (B)、KRT17 突變的表皮內含囊腫 (C)
Howel-Evans 症候群（顯性）
- 局灶型 PPK（圖 48-7B）＋黏膜（特別食道）SCC，伴毛囊過度角化、口腔白色角化症。約 95% 病人 65 歲時發展食道癌；建議每年胃鏡篩檢。
- 機轉：RHBDF2（iRhom2）GOF 錯義突變，調節 ADAM17／EGFR 訊息傳遞。
Richner-Hanhart 症候群 (RHS)（隱性）
- 三聯徵：疼痛性局灶型 PPK、雙側角膜炎、智能不足；源於酪胺酸結晶胞內累積。眼部表現常先於皮膚（75%）。
- 機轉：TAT（酪胺酸轉胺酶）突變致酪胺酸累積。診斷：血清酪胺酸升高（苯丙胺酸正常）＋尿酪胺酸代謝物；尿琥珀醯丙酮可區分第 I 型酪胺酸血症。
- 特定治療：早期限制酪胺酸／苯丙胺酸飲食為關鍵；類視黃醇改善皮膚與眼睛但無法預防智能不足。
Carvajal 症候群 (CS)（隱性）
- 三聯徵：羊毛狀髮、條紋型 PPK (SPPK)、左心室擴張型心肌病變（>90% 第二個十年嚴重受影響，充血性心衰竭與心律不整為青春期主要死因）。
- 機轉：DSP（橋粒斑蛋白）突變。雜合子 DSP 突變另與 DCWHKTA、第 8 型 ARVD、孤立性 SPPK 相關。
點狀型 PPK
點狀型 PPK 第 I 型 (PPKP1)（顯性）
- 多發、過度角化、中央凹陷、黃至褐色丘疹，不規則分布於掌蹠（圖 48-11），可疼痛、隨年齡融合；伍氏燈下白色螢光。
- 機轉：AAGAB（p34，PPKP1A）或 COL14A1（第 XIV 型膠原蛋白 α1，PPKP1B）雜合子突變致單倍體不足。
圖 48-11：AAGAB 突變的點狀型 PPK 第 I 型，多發中央凹陷的黃褐色丘疹
點狀型 PPK 第 2 型 (PPKP2)（汗孔角化型，顯性）
- 多發微小膚色至黃色角化棘狀物，伍氏燈下「月光下繁星」螢光；分子病因未明，病理為角樣板層樣柱狀角化不全。
點狀型 PPK 第 3 型 (PPKP3，AKE of Costa)（顯性）
- 圓至橢圓形白黃色半透明丘疹，好發大小魚際與壓力點，線狀／鋪石排列（圖 48-12）。病理為彈性組織減少與彈力纖維變性 (elastorrhexis)；致病基因未明（可能 2p25-p12）。
圖 48-12：點狀型 PPK 第 III 型（肢端角化彈力纖維變性症），足底外側線狀排列的黃色丘疹
Cole 病（顯性，伴皮膚外特徵）
- 點狀型 PPK＋色素減少斑（近端四肢）；可伴肌腱、乳房、脾臟鈣化。
- 機轉：ENPP1 雜合子突變（SMB 區域），與異常胰島素訊息傳遞相關。