肥大細胞增生症 (Mastocytosis) 精華筆記
定義與流行病學
- 肥大細胞增生症 (mastocytosis) 為一群以肥大細胞 (mast cells) 在一個或多個器官病理性堆積為特徵的疾病。
- 可發生於任何年齡，但大多數病例見於兒童：約 70% 在 6 個月大前出現，超過 90% 在出生後頭 2 年內發生。
- 先天性肥大細胞增生症約占兒童病例的 18% 至 31%。成人發病的全身性肥大細胞增生症 (systemic mastocytosis, SM) 盛行率約每 10,000 人 1 例。
- 無性別偏好、見於所有種族；多數無家族史。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 肥大細胞源自骨髓的 CD34+、KIT+ (CD117) 多潛能前驅細胞，遷移入組織後成熟並呈現顆粒型態。
- KIT 為第 III 型酪胺酸激酶 (tyrosine kinase)，是原致癌基因 c-kit (位於 4q12) 的產物；其配體為幹細胞因子 (stem cell factor, SCF)。SCF 對 KIT 的交聯為肥大細胞成熟與存活所必需。
- c-kit 突變扮演核心角色：第 816 號密碼子 (codon 816) 的體細胞活化突變 (如 D816V) 造成 KIT 組成型活化 (constitutive activation)，導致肥大細胞持續生長；此突變在成人最常見，亦見於兒童。
- 部分病人（兒童或成人）無 c-kit 突變或具失活突變，顯示有其他因素參與；部分成人 SM 另帶 TET2、ASXL1、JAK2、SRSF2、DNMT3A、RUNX1、CBL 等突變，與較具侵襲性的疾病有關。
表 42-1：肥大細胞增生症中的 c-Kit 突變 (c-Kit Mutations in Mastocytosis)
分類 (Classification, WHO)
- 皮膚肥大細胞增生症 (cutaneous mastocytosis, CM) 與惰性 SM (indolent SM, ISM) 占多數病人。
- 大多數兒童為 CM，表現為色素性蕁麻疹 (urticaria pigmentosa, UP)，較少為肥大細胞瘤 (mastocytoma) 或瀰漫性 CM (diffuse CM)。
- 成人多為 SM，其中 ISM 最常見。較晚期形式包括：伴隨相關克隆性非肥大細胞系造血疾病的 SM (SM-AHNMD，幾乎僅見成人)、侵襲性 SM (aggressive SM, ASM)、肥大細胞白血病 (mast cell leukemia, MCL)、肥大細胞肉瘤 (mast cell sarcoma)。
- MCL 罕見，骨髓有核細胞中肥大細胞 >20%、周邊血中 ≥10%；預後極差。
臨床表現
皮膚病灶
- 兒童 UP：棕褐至棕色丘疹（較少為斑疹），直徑 1.0 至 2.5 cm，好發軀幹，常不侵犯臉部中央、頭皮、手掌與腳掌。
- 成人病灶：較小（約 5 mm 或更小）的紅棕色斑疹與丘疹，伴色素過度沉著與細微微血管擴張 (telangiectasias)，好發軀幹與近端四肢；數量常隨年增加。
- 孤立性肥大細胞瘤：棕褐色結節，見於約 10% 至 35% 兒童，好發遠端四肢，多在 6 個月大前發病。
- 達瑞氏徵象 (Darier sign)：搔抓或摩擦病灶引起蕁麻疹樣反應與紅斑，兒童 UP 與肥大細胞瘤易誘發，成人較不明顯（因兒童病灶肥大細胞濃度遠高於成人）。因可誘發潮紅、低血壓，不建議劇烈搔抓。
- 瀰漫性 CM (DCM)：幾乎僅見嬰兒，皮膚呈橘皮樣 (peau d’orange) 與黃棕色變色，可有皮膚劃紋症 (dermographism) 與出血性水疱。
- 持久性發疹性斑狀微血管擴張 (telangiectasia macularis eruptiva perstans)：罕見、幾乎僅見成人，為無色素過度沉著的微血管擴張性斑疹與斑塊。
圖 42-1：兒童的色素性蕁麻疹 (urticaria pigmentosa)。
圖 42-4：一名惰性全身性肥大細胞增生症成人的典型紅棕色丘疹（雀斑樣斑疹，摩擦後出現蕁麻疹樣反應）。
全身/相關表現
- 症狀由肥大細胞介質釋放（組織胺 histamine、類花生酸 eicosanoids、細胞激素）引起，常涉及多器官：搔癢、潮紅、腹瀉、腹痛、噁心、腹脹、嘔吐、胃食道逆流、心悸、頭暈、暈厥；肺部症狀相對少見。
- 發燒、夜間盜汗、體重減輕、骨痛、認知混亂等常提示 SM。
- 誘發/加重因子：運動、熱、局部創傷，以及酒精、麻醉藥品、水楊酸鹽、NSAIDs、多黏菌素 B (polymyxin B)、抗膽鹼藥、某些全身麻醉劑。
- 皮膚外侵犯以骨髓、肝、脾、淋巴結最常見；腸胃道症狀（成人 25% 至 70%）以腹瀉最常見。脾腫大報告為 8% 至 60% 不等。
- 骨骼侵犯見於成人 SM（一研究 142 名中 40% 有骨侵犯），顱骨、脊柱、骨盆最常受影響；男性較易腰椎骨質疏鬆，建議不明原因骨質疏鬆的男性考慮本病。
表 42-4：選定的肥大細胞介質 (Selected Mast Cell Mediators)
診斷 / 實驗室檢查
- 診斷靠證明一個或多個器官肥大細胞數量增加。皮膚病灶切片以甲苯胺 (toluidine)、吉姆薩 (Giemsa) 染色，或抗類胰蛋白酶 (tryptase)/CD117 (KIT) 單株抗體偵測浸潤；正常外觀皮膚切片肥大細胞濃度正常，無診斷價值。
- 總 (α + β) 血清類胰蛋白酶 (tryptase) 最常測，與疾病範圍相關：成人介於 20 至 75 ng/mL 者 50% 有 SM；>75 ng/mL 者皆有全身侵犯。>20 ng/mL 為異常，是 SM 次要標準之一；成人每 6 至 12 個月連續監測可追蹤進展。
- 無皮膚病灶者可測尿液組織胺代謝物（1,4-甲基咪唑乙酸 1,4-methylimidazole acetic acid）；採集前避免高組織胺食物（菠菜、茄子、起司、紅酒）。
- 懷疑較晚期疾病 (SM-AHNMD、ASM、MCL) 時做骨髓切片；兒童除非有全身侵犯證據否則不建議。
- 青春期前兒童若無 SM 表現通常不需廣泛檢查；成人或有皮膚外症狀者需 CBC（含分類）、肝功能、總血清類胰蛋白酶與骨骼 X 光。
圖 42-9：新發肥大細胞增生症（尤其青少年與成人）的診斷評估流程演算法。
鑑別診斷
- 皮膚病灶極具特徵性，少與其他皮膚病混淆；UP 可誤認蕁麻疹（但蕁麻疹僅持續數小時、無色素過度沉著）。
- 兒童水疱性病灶須與大疱性膿痂疹、線狀 IgA 大疱性皮膚病、大疱性類天疱瘡、表皮分解性水疱症、毒性表皮壞死溶解症、色素失禁症等鑑別。
- 兒童肥大細胞瘤須與幼年型黃色肉芽腫、史匹茲痣、偽淋巴瘤鑑別；成人 UP 須與雀斑樣痣、非典型黑色素細胞痣鑑別。
- 須與非克隆性肥大細胞活化症候群 (nonclonal mast cell activation syndrome) 區分（有介質釋放症狀但無不受調控的肥大細胞增殖，總血清類胰蛋白酶 <15 ng/mL）。潮紅者亦應考慮類癌瘤 (carcinoid) 與嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma)。
病程與預後
- 小兒皮膚疾病預後良好，45% 至 68% 在中位 15 至 20 年追蹤內完全消退；c-kit 突變（含 D816V，見於高達 84% 兒童）與嚴重度或結局無相關。
- 多數有皮膚病灶的成人僅 CM 或 ISM，預期壽命與一般族群相當；ISM 於 10 年、25 年進展為較晚期疾病的累積機率分別為 1.7% 與 8.4%。
- 悶燃型 SM (smoldering SM)：ISM 病人有肝脾腫大、淋巴結病變或血清類胰蛋白酶 >200 ng/mL，預後較 ISM 差。
- ASM 平均存活 2 至 4 年；MCL 預後不佳，平均存活不到 1 年。不良預後另含非肥大細胞群可測得 D816V，及非 c-kit 基因突變表現。
治療
- 目前無公認治癒方法、亦無有效的肥大細胞穩定藥物；以諮詢、避免誘發因子與症狀控制為主。無症狀者不需治療。
- 避免脫顆粒劑：酒精、抗膽鹼劑、阿斯匹靈 (aspirin)、NSAIDs、麻醉藥品、硫酸多黏菌素 B；避免熱與摩擦。
- 全身麻醉：多種藥物（systemic lidocaine、D-tubocurarine、etomidate、thiopental、succinylcholine、enflurane、isoflurane 等）曾誘發症狀；fentanyl、midazolam、propofol、ketamine、sevoflurane、cis-atracurium、vecuronium 等為較安全替代品。術後監測 24 小時（可能遲發過敏反應）。
- 抗組織胺：長期 H1 抗組織胺有助皮膚與腸胃道症狀；第二代（cetirizine、loratadine、fexofenadine）較佳。可能需高於建議劑量，例如早上 fexofenadine 360 mg、晚上至多 cetirizine 40 mg。多塞平 (doxepin) 具強效 H1 活性可於 H1 無效時用（注意 QT 間期延長）。H2 抗組織胺（cimetidine、ranitidine、famotidine、nizatidine）用於胃酸高分泌、搔癢、潮紅。
- 色甘酸鈉 (cromolyn sodium)：對緩解兒童腸胃道主訴有些療效，可能需高於建議劑量；不降低血漿/尿液組織胺濃度。
- 低劑量阿斯匹靈 (low-dose aspirin，500 mg 每日兩次)：用於減少潮紅、心搏過速與暈厥；NSAID 不耐受者須極為謹慎。
- 白三烯抑制劑：控制潮紅、腹瀉、腹部絞痛與喘鳴。
- 奧馬珠單抗 (omalizumab，抗 IgE)：對抗組織胺與白三烯抑制劑頑固的成人有效，劑量每月 150 至 450 mg；需持續投予（不減少肥大細胞增殖）。
- 局部：密封下塗強效局部糖皮質素 8 至 12 週可減少病灶（停藥復發）；脈衝染料雷射用於成人病灶與持久性發疹性斑狀微血管擴張；PUVA（甲氧基補骨脂素加 UVA）治療 1 至 2 個月可緩解搔癢與膨疹。
- 骨質疏鬆：鈣與維生素 D，視需要併雙磷酸鹽 (bisphosphonates)。
- 過敏反應：開立可自行注射的腎上腺素；皮下腎上腺素不足時於醫院加護治療。
- 細胞減量治療：限用於晚期變異型 (SM-AHNMD、ASM、MCL、肥大細胞肉瘤)。IFN-α（改善暫時）、2-氯脫氧腺苷 (2-chlorodeoxyadenosine，整體反應率約 55%，可致骨髓抑制)；脾切除術可改善預後不佳 ASM 的存活；放射治療用於頑固性骨痛；晚期 SM 可考慮異體造血幹細胞移植。
- 標靶 KIT：第一代 imatinib 對 KIT D816 無效（但對野生型 c-kit 病人曾報告治癒）；第二代 dasatinib、nilotinib 對 D816 SM 病人效果令人失望；多激酶抑制劑 midostaurin（抑制野生與突變型）用於晚期 SM，116 名中 53 名有部分反應（SM-AHNMD 反應率 75% 最佳、MCL 50% 最差），反應持續時間有限。
表 42-7：皮膚肥大細胞增生症的治療 (Treatment of Cutaneous Mastocytosis)
表 42-8：肥大細胞增生症皮膚外症狀的治療 (Treatment of Noncutaneous Mastocytosis Symptoms)