肥大細胞增生症 (Mastocytosis)
PART 6
嗜中性球、嗜酸性球與肥大細胞疾病 (Neutrophilic, Eosinophilic, and Mast Cell Disorders)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
肥大細胞增生症 (MASTOCYTOSIS)
■ 肥大細胞增生症 (mastocytosis) 的標誌性特徵是肥大細胞 (mast cells) 在組織中的病理性堆積。
■ 肥大細胞增生症可發生於任何年齡，但以兒童較常受影響。
■ 皮膚表現包括色素過度沉著的斑疹 (macules)、丘疹 (papules) 或結節 (nodules)，或真皮的瀰漫性浸潤。
■ 大多數兒童僅有皮膚侵犯，而成人則較可能有全身性疾病。
■ 肥大細胞增生症通常與 c-kit 的體細胞活化突變 (somatic activating mutations) 相關，其中以第 816 號密碼子 (codon 816) 突變最為常見。
■ 許多病人即使有症狀也很少，但有些病人會經歷不同程度的潮紅 (flushing)、搔癢 (pruritus)、低血壓 (hypotension)、噁心 (nausea)、消化不良 (dyspepsia) 與腹瀉 (diarrhea)。
■ 最常受侵犯的皮膚外組織為骨髓 (bone marrow)、肝臟 (liver)、脾臟 (spleen) 與淋巴結 (lymph nodes)。
■ 部分病人可能發展出相關的骨髓增生性 (myeloproliferative) 或骨髓化生不良性 (myelodysplastic) 疾病。
■ 目前尚無有效的治癒方法；治療著重於控制症狀。
肥大細胞 (MAST CELLS)
■ 肥大細胞源自多潛能幹細胞 (pluripotent stem cells)。
■ 幹細胞因子 (stem cell factor) 是 KIT 的配體 (ligand)，為肥大細胞增殖與存活所必需。
■ 肥大細胞會釋放既已形成 (preformed) 與新生成 (newly generated) 的介質 (mediators)。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
肥大細胞增生症代表一群以肥大細胞在一個或多個器官異常堆積為特徵的疾病。雖然本病真正的發生率未知，但大多數病例發生於兒童，其中約 70% 的病例在 6 個月大之前出現，超過 90% 在出生後頭 2 年內發生。¹⁻⁵ 先天性肥大細胞增生症 (Congenital mastocytosis) 較少見，約占兒童病例的 18% 至 31%。²⁻⁴ 兒童期發病的肥大細胞增生症的盛行率據報告介於每 1000 人 2.0 至 5.4 例之間。¹,² 丹麥在 14 年期間內，成人發病的全身性肥大細胞增生症 (systemic mastocytosis, SM) 盛行率據報告約為每 10,000 人 1 例。⁶ 肥大細胞增生症沒有性別偏好，且在所有種族中均有報告。⁵
雖然大多數肥大細胞增生症病人沒有家族史，但已有超過 70 例家族性病例的報告，包括同卵雙胞胎 (monozygotic twins)，其中部分對本病呈不一致 (discordant) 的情形。⁷⁻⁹
致病機轉 (PATHOGENESIS)
肥大細胞源自骨髓，為無顆粒 (agranular)、未分化 (undifferentiated)、CD34+、KIT+ (CD117) 的多潛能前驅細胞 (pluripotent progenitor cells)。在遷移進入組織後，不成熟的肥大細胞會呈現其典型的顆粒型態。¹⁰
KIT 是一種第 III 型酪胺酸激酶 (Type III tyrosine kinase)，為位於第 4q12 號染色體上的原致癌基因 (protooncogene) c-kit 的產物。此酵素表現於肥大細胞，以及黑色素細胞 (melanocytes)、原始造血幹細胞 (primitive hematopoietic stem cells)、原始生殖細胞 (primordial germ cells) 與卡哈爾間質細胞 (interstitial cells of Cajal) 上，並作為其配體幹細胞因子 (stem cell factor, SCF) 的受體。SCF 對 KIT 的交聯 (crosslinking) 是肥大細胞成熟所必需的。SCF 的基因位於第 12 號染色體上，編碼一種定位於細胞膜的蛋白質。¹⁰,¹¹ SCF 存在膜結合型 (membrane-bound) 與可溶型 (soluble) 兩種形式，兩者均能誘導 KIT 活化。可溶型 KIT 被認為源自膜結合型受糜蛋白酶 (chymase) 誘導的切割。¹² SCF 由骨髓基質細胞 (bone marrow stromal cells)、纖維母細胞 (fibroblasts)、角質細胞 (keratinocytes)、內皮細胞 (endothelial cells)，以及生殖性塞托利細胞 (Sertoli cells) 與顆粒細胞 (granulosa cells) 所產生。成熟的肥大細胞需要 SCF 才能存活。¹¹,¹² 其他在調節肥大細胞生長與分化上似乎重要的細胞激素包括介白素-3 (interleukin-3, IL-3)、IL-4、IL-6、IL-9 與干擾素 (interferon, IFN)-γ。IL-3 與 SCF 共享數條訊號傳遞途徑，但除了在早期培養中外，對人類肥大細胞增殖的直接影響極小。IL-4 在加入成熟培養時可增強肥大細胞功能。IL-6 可增加肥大細胞介質的濃度¹³，而 IL-9 似乎可增加培養中肥大細胞的數量。¹⁴ 在發育中的肥大細胞，IFN-γ 抑制肥大細胞增殖，並影響肥大細胞的表型與功能。¹³
c-kit 的突變似乎在肥大細胞增生症中扮演核心角色。c-kit 第 816 號密碼子的體細胞突變 (somatic mutations) 會導致胺基酸取代 (D816V、D816Y、D816F、D816I 與 D816H)，並造成 KIT 的組成型活化 (constitutive activation)，導致肥大細胞持續生長與發育。¹⁵,¹⁶ 此密碼子的突變在成人肥大細胞增生症中最為常見，但也發生於兒童期發病的疾病中。²,¹⁵,¹⁷ 在 50 名患有本病的兒童中，42% 在第 816 號密碼子 (第 17 號外顯子 exon 17) 有可偵測到的突變，而另外 42% 在 KIT 的細胞外與跨膜區域 (第 8-11 號外顯子) 有活化突變。本研究中報告的其餘 8 名兒童則沒有可偵測到的 c-kit 突變。在這 50 名病人中，疾病範圍
| 突變類別 | 突變 |
|---|---|
| 活化突變 (Activating Mutations) | D816V, D816Y, D816F, D816I, D816H, S849I, D835Y, N822I, D820G, V560G, V559I, A53D, D572A, F522C, K509I, S476I, C443Y, D419Y, del417-418, ITD 501-502, ITD 502-503, ITD 505-508 |
| 失活突變 (Inactivating Mutations) | E839K, del exon 3-13 |
| 對幹細胞因子敏感性增加 (Increased Sensitivity to Stem Cell Factor) | M541L |
與 c-kit 突變的存在或缺乏之間並無明確的相關性。¹⁷ 在另一份針對 22 名兒童與成人肥大細胞增生症病人的報告中，11 名成人病人與 4 名兒童具有 816 活化突變。另外 4 名具有典型色素性蕁麻疹 (urticaria pigmentosa, UP) 病灶的小兒病人在此密碼子並無變化，而在另外 3 名兒童中偵測到一個失活的 c-kit 突變 (第 E839K 號密碼子)。¹⁵ 較不常見的活化 c-kit 突變，例如 V560G，也已在部分成人肥大細胞增生症病人中被鑑定出來¹⁵,¹⁶，嚴重截短 (truncated)、失去活性的 KIT 亦然 (表 42-1)。¹⁸
已有報告使用人類活化型 D816V c-kit 突變建立肥大細胞增生症的基因轉殖小鼠模型 (transgenic mouse model)。¹⁹ 即使在基因上完全相同、表現相同 D816V 突變的動物中，本病的臨床表現範圍從惰性肥大細胞增生 (indolent mast cell hyperplasia) 到侵襲性肥大細胞瘤 (invasive mast cell tumors) 不等。這些臨床與研究上的觀察顯示，c-kit 活化突變在肥大細胞增生症的發展中扮演重要角色。然而，在動物模型中發現肥大細胞增生症的臨床表現多變，加上某些兒童與成人肥大細胞增生症病人並無 c-kit 突變或具有失活的 c-kit 突變這一事實，強烈顯示其他尚待定義的因素影響本病完整的臨床表現。事實上，已在某些成人 SM 中鑑定出 c-kit 以外的突變。這些包括腫瘤抑制基因 (tumor-suppressor gene) TET2，以及 ASXL1、JAK2、SRSF2、DNMT3A、RUNX1 與 CBL，這些都可能在持續性與較具侵襲性的疾病中扮演角色。²⁰,²¹
臨床表現 (CLINICAL FINDINGS)
分類 (CLASSIFICATION)
肥大細胞增生症代表一個以多樣化表型表現為特徵的疾病譜，連同影響預後的病理與遺傳學表現。表 42-2 呈現世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 對肥大細胞增生症的分類。⁵ 皮膚肥大細胞增生症 (cutaneous mastocytosis, CM) 與惰性 SM (indolent SM, ISM) 代表本病病人的多數。大多數兒童為 CM，表現為 UP (圖 42-1)，或較少見地表現為肥大細胞瘤 (mastocytomas) (圖 42-2)，或瀰漫性 CM (diffuse CM) (圖 42-3)。SM 大多發生於成人，而 ISM 是最常見的形式。表 42-3 列出 SM 的診斷標準。伴隨相關克隆性非肥大細胞系造血疾病的全身性肥大細胞增生症 (SM with an associated clonal hematologic non–mast-cell-lineage disease, SM-AHNMD) 幾乎只發生於成人，可藉由檢查周邊血液與骨髓來證實。與 SM-AHNMD 相關的血液疾病包括骨髓增生性與骨髓化生不良性疾病，例如真性紅血球增多症 (polycythemia rubra vera)、慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia)、慢性骨髓單核球性白血病 (chronic myelomonocytic leukemia)、原發性骨髓纖維化 (idiopathic myelofibrosis)、慢性嗜酸性球性白血病 (chronic eosinophilic leukemia) 與高嗜酸性球症候群 (hypereosinophilic syndrome)、急性與慢性淋巴球性白血病 (acute and chronic lymphocytic leukemia)，以及非何杰金氏
| 變異型名稱 (VARIANT TERM) | 縮寫 (ABBREVIATION) | 次變異型／範例 (SUBVARIANTS / EXAMPLES) |
|---|---|---|
| 皮膚肥大細胞增生症 (Cutaneous mastocytosis) | CM | 色素性蕁麻疹 (Urticaria pigmentosa)、瀰漫性 CM (Diffuse CM)、皮膚肥大細胞瘤 (Mastocytoma of skin)、持久性發疹性斑狀微血管擴張 (Telangiectasia macularis eruptiva perstans, TMEP) |
| 惰性全身性肥大細胞增生症 (Indolent systemic mastocytosis) | ISM | 悶燃型 SM (Smoldering SM)、孤立性骨髓肥大細胞增生症 (Isolated bone marrow mastocytosis) |
| 伴隨相關克隆性非肥大細胞系造血疾病的全身性肥大細胞增生症 (Systemic mastocytosis with an associated clonal hematologic non–mast-cell-lineage disease) | SM-AHNMD | 急性骨髓性白血病 (Acute myelogenous leukemia)、骨髓化生不良症候群 (Myelodysplastic syndrome)、慢性骨髓單核球性白血病 (Chronic myelomonocytic leukemia)、慢性嗜酸性球性白血病 (Chronic eosinophilic leukemia)、非何杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin lymphoma) |
| 侵襲性全身性肥大細胞增生症 (Aggressive systemic mastocytosis) | ASM | 急性 vs 慢性 (Acute vs chronic) |
| 肥大細胞白血病 (Mast cell leukemia) | MCL | |
| 肥大細胞肉瘤 (Mast cell sarcoma) | MCS | |
| 皮膚外肥大細胞瘤 (Extracutaneous mastocytoma) | ECM |
ª 關於 WHO 肥大細胞增生症分類的細節，見 Valent P 等人。⁵
| 標準 (Major / Minor) | |
|---|---|
| 主要標準 (Major) | ■ 骨髓和／或其他皮膚外器官中肥大細胞的多灶性密集浸潤 (Multifocal dense infiltrates of mast cells) |
| 次要標準 (Minor) | ■ 骨髓抽吸抹片或組織切片中超過 25% 的肥大細胞呈紡錘狀 (spindle shaped) 或展現非典型型態。 |
| ■ 在血液、骨髓或病灶組織中偵測到第 816 號密碼子的 c-kit 點突變。 | |
| ■ 骨髓、血液或其他病灶組織中的肥大細胞表現 CD25 或 CD2。 | |
| ■ 基線總類胰蛋白酶 (total tryptase) 濃度大於 20 ng/mL。 |
ª 關於 WHO 肥大細胞增生症分類的細節，見 Valent P 等人。⁵
與何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma)。患有侵襲性 SM (aggressive SM, ASM) 的病人常有肝功能受損、脾功能亢進 (hypersplenism) 和／或吸收不良 (malabsorption) 的證據，但他們並沒有獨特的血液疾病或肥大細胞白血病 (mast cell leukemia, MCL)。ASM 病人的肥大細胞數量快速增加，在醫療上難以處置。⁵,²² MCL 罕見，其特徵為多重器官衰竭、骨髓抹片顯示有核細胞群中肥大細胞群占比超過 20%。在周邊血液中，肥大細胞至少占有核細胞的 10%。⁵,²³ MCL 的急性與慢性兩型均已被描述；它們根據症狀與器官侵犯加以區分。²³ 肥大細胞肉瘤 (mast cell sarcomas) 罕見；它們具有局部破壞性生長，但遠端擴散仍有可能。這些腫瘤中的肥大細胞高度非典型且不成熟。皮膚外肥大細胞瘤 (extracutaneous mastocytomas) 極為罕見，通常局限於肺部，並由成熟的肥大細胞組成。⁵,²²,²⁴,²⁵
皮膚病灶 (CUTANEOUS LESIONS)
UP 最初是在兒童中被描述，是兒童期發病 CM 最常見的皮膚表現。兒童的 UP 病灶呈現為棕褐色至棕色的丘疹，較少見地呈斑疹，直徑大小從 1.0 至 2.5 cm 不等 (見圖 42-1)。這些病灶可能在出生時即存在，或於嬰兒期出現。它們常出現於軀幹，且常不侵犯臉部中央、頭皮、手掌與腳掌。另一方面，成人的皮膚病灶則為小得多 (直徑約 5 mm 或更小) 的紅棕色斑疹與丘疹 (圖 42-4)。近距離仔細檢視病灶時，可偵測到不定程度的色素過度沉著與細微的微血管擴張 (telangiectasias)。在第 I 型皮膚 (Type I skin) 的病人中，這些病灶可能缺乏色素，而呈現粉紅至紅色。成人皮膚病灶在軀幹與近端四肢最為多見，而較少出現於臉部、遠端四肢或手掌與腳掌。雖然成人病灶在個別病人身上可能於數個月內出現並消退，但其數量通常會在數年間增加。大多數患有 ISM 的成人有皮膚病灶，但在較晚期形式的 SM (SM-AHNMD、ASM 或 MCL) 病人中，皮膚侵犯較不常見。⁵,²²,²⁴,²⁵
孤立性肥大細胞瘤 (Solitary mastocytomas) 為棕褐色的結節，發生於約 10% 至 35% 的兒童，並常出現於遠端四肢 (見圖 42-2)。其發病通常在 6 個月大之前。¹⁻⁴ 搔抓或摩擦皮膚病灶會導致蕁麻疹樣反應 (urtication) 與紅斑，稱為達瑞氏徵象 (Darier sign)。此反應在兒童期 UP 與肥大細胞瘤中很容易誘發，但在成人皮膚病灶中通常較不明顯。²⁴⁻²⁷ 兒童與成人 CM 之間病灶皮膚反應性的差異，最佳的解釋是以下觀察：肥大細胞瘤與兒童期 UP 中的肥大細胞濃度分別比正常皮膚高 150 倍與 40 倍，而成人肥大細胞增生症病灶中的肥大細胞含量僅比正常對照高 8 倍。²⁷
由於對肥大細胞瘤的創傷與全身性症狀 (如潮紅與低血壓) 相關，因此不建議劇烈搔抓 UP 病灶或肥大細胞瘤。¹⁻⁴,²⁴,²⁶
瀰漫性 CM (Diffuse CM, DCM) 幾乎僅見於嬰兒 (見圖 42-3)，儘管它可能持續至成年。皮膚常呈現橘皮樣外觀 (peau d’orange appearance) 與黃棕色變色。罕見地，曾描述有個別的黃褐色丘疹；這些個別的黃褐色丘疹稱為黃斑瘤樣肥大細胞增生症 (xanthelasmoidal mastocytosis)。²⁶,²⁸ 患有 DCM 的兒童在出生後頭幾個月至數年內可能出現皮膚劃紋症 (dermographism) 並形成出血性水疱，但這些水疱常在數年內消退，即使 DCM 可能持續存在 (圖 42-5)。¹⁻⁴,²⁶ 持久性發疹性斑狀微血管擴張 (telangiectasia macularis eruptiva perstans) 罕見，幾乎僅見於成人。它表現為無色素過度沉著的微血管擴張性斑疹與斑塊 (圖 42-6)。達瑞氏徵象與搔癢在持久性發疹性斑狀微血管擴張的病人中變異不定。²⁴⁻²⁶ 在一名其肥大細胞表現 V560G c-kit 突變的成人肥大細胞增生症病人中，也曾描述有類腫瘤生長物。²⁹
相關臨床表現 (RELATED CLINICAL FINDINGS)
大多數患有 CM 的兒童與患有 CM 或 ISM 的成人即使有症狀也很少，但患有 DCM 的兒童較可能有皮膚與腸胃道 (GI) 症狀。¹,² 當症狀發生時，是由肥大細胞介質的釋放所引起，例如組織胺 (histamine)、類花生酸 (eicosanoids) 與細胞激素，且常涉及數個不同器官 (即皮膚與腸胃道，或皮膚與心血管) (表 42-4)。肥大細胞增生症的症狀與徵象可能包括：搔癢、潮紅、腹瀉、腹痛、噁心、腹脹、嘔吐、胃食道逆流 (gastric reflux)、心悸 (palpitations)、頭暈 (dizziness) 和／或暈厥 (syncope)。有趣的是肥大細胞增生症病人相對缺乏肺部症狀。發燒、夜間盜汗、倦怠、體重減輕、骨痛、上腹部不適，以及思維問題 (認知混亂 cognitive disorganization) 等主訴常
提示 SM 的存在。肥大細胞增生症的症狀可因運動、熱或對皮膚病灶 (兒童期 UP 與肥大細胞瘤) 的局部創傷而加重。此外，酒精、麻醉藥品 (narcotics)、水楊酸鹽 (salicylates)、非類固醇抗發炎藥 (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)、多黏菌素 B (polymyxin B)、抗膽鹼藥 (anticholinergics)，以及某些全身性麻醉劑可能誘發肥大細胞介質的釋放。⁵,²³⁻²⁶ 有人提出，肥大細胞增生症病人因膜翅目昆蟲 (hymenoptera) 螫傷而引起的過敏反應 (anaphylaxis) 可能較常見，但與大量肥大細胞介質釋放相關的死亡則罕見。²,⁵,³⁰
皮膚外疾病 (Extracutaneous disease) 在兒童中極不常見，但當存在時，腸胃道症狀最為常見。¹,²,⁴ 成人的腸胃道症狀範圍為 25% 至 70%。⁵,³¹,³² 腹瀉是最常見的症狀，可能源自胃高分泌 (gastric hypersecretion)、蠕動增加和／或吸收不良。胃酸分泌增加可能是組織胺釋放升高的結果，這可能造成胃炎 (gastritis) 與消化性潰瘍疾病 (peptic ulcer disease)。³³
伴隨相關腹瀉的吸收不良僅限於通常患有較晚期疾病的一部分病人。雖然患有 ISM 的成人與兒童的肝臟疾病罕見，但肝臟與脾臟侵犯，包括門脈高壓 (portal hypertension) 與肝纖維化相關的腹水 (ascites)，可能發生於患有 SM-AHNMD 或 ASM 的病人。⁵,²⁴,²⁵,³⁴ 脾腫大 (Splenomegaly)，無論是經臨床或 CT 掃描偵測，據報告發生於 50% 至 60% 的成人 SM 病人。²⁶,³⁵ 然而，在另外兩項各超過 140 名成人肥大細胞增生症病人的研究中，脾腫大僅在 8% 至 9% 的病例中被觀察到。³⁶,³⁷ 脾臟中常觀察到肥大細胞與嗜酸性球數量增加，
| 介質 (MEDIATORS) | 生物學效應 (BIOLOGIC EFFECTS) | 可能後果 (POSSIBLE CONSEQUENCES) |
|---|---|---|
| 既已形成 (Preformed) | ||
| 組織胺 (Histamine) | 血管擴張、血管通透性增加、胃高分泌、支氣管收縮 (bronchoconstriction) | 低血壓、潮紅、蕁麻疹、腹痛 (消化性、絞痛)、噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良、中樞神經系統 (CNS) 症狀 |
| 肝素 (Heparin) | 抗凝血、抑制血小板凝集 | 出血時間延長、骨質疏鬆／骨質減少 (Osteoporosis/osteopenia) |
| 類胰蛋白酶 (Tryptase) | 內皮細胞活化、纖維蛋白原 (fibrinogen) 切割、對平滑肌細胞具有絲裂原性 (mitogenic) | 骨質疏鬆／骨質減少、級聯系統 (凝血等) 的破壞 |
| 糜蛋白酶 (Chymase) | 將血管收縮素 I 轉換為 II、脂蛋白降解；切割膜結合型幹細胞因子 | 高血壓、色素過度沉著、皮膚肥大細胞堆積 (?) |
| 新合成 (Newly Synthesized) | ||
| 白三烯 (Leukotrienes) | 血管通透性增加、支氣管收縮、血管收縮 | 支氣管痙攣 (Bronchospasm)、低血壓 |
| 前列腺素 (Prostaglandins) | 血管擴張、支氣管收縮 | 潮紅、蕁麻疹、低血壓、CNS 症狀 |
| 細胞激素 (Cytokines) | ||
| 幹細胞因子 (Stem cell factor) | 肥大細胞的生長與存活、KIT+ 細胞的趨化 (chemotaxis)、黑色素生成 (melanogenesis) | 肥大細胞增生、局灶性聚集 |
| 腫瘤壞死因子-α (Tumor necrosis factor-α) | 血管內皮細胞活化、惡病質 (cachexia)、疲勞 | 體重減輕、發燒、疲勞 |
| 轉化生長因子-β (Transforming growth factor-β) | 增強結締組織成分的生成 | 纖維化 (Fibrosis) |
| 介白素 (Interleukin)-1 | 活化纖維母細胞、淋巴球並增加嗜中性球 | 纖維化、發燒 |
| IL-5 | 嗜酸性球生長因子 | 嗜酸性球增多 (Eosinophilia) |
| IL-6 | 肥大細胞的生長與存活 | 發燒、骨痛、骨質疏鬆／骨質減少 |
| 顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) | 顆粒球與單核球的生長與活化 | 嗜酸性球增多 |
伴隨不同程度的纖維化與造血作用 (hematopoiesis)。淋巴結腫大在大多數 ISM 病人中不常見，但發生於患有較晚期疾病的病人。在 58 名 SM 病人中，15 名 (26%) 有周邊淋巴結病變，而 11 名 (19%) 有中央淋巴結疾病。³⁸ 貧血 (Anemia)、白血球減少 (leukopenia)、血小板減少 (thrombocytopenia) 與嗜酸性球增多也可能與 SM 相關發生，並提示 SM-AHNMD 或 ASM。⁵,²²,²⁴,²⁵
肌肉骨骼疼痛 (Musculoskeletal pain) 影響 19% 至 28% 的肥大細胞增生症病人。骨骼病灶 (Skeletal lesions) 發生於 SM 病人，但在患有本病的兒童中罕見。¹,²,³⁶,³⁹,⁴⁰ 在一項針對 142 名成人肥大細胞增生症的大型研究中，40% 有骨骼侵犯。³⁶ 骨性病灶可能呈現為放射線不透明 (radiopacities)、放射線可透 (radiolucencies)，或兩者的混合。顱骨、脊柱與骨盆最常受侵犯。在另一項針對 58 名成人 SM 病人的研究中，34 名 (57%) 有瀰漫性骨侵犯，而僅有 1 名 (2%) 有局灶性病灶。³⁹ 在 199 名 ISM 病人中，疾病相關的腰椎骨質疏鬆 (lumbar spine osteoporosis) 在男性中較常被觀察到。肥大細胞增生症男性的脊椎骨折盛行率為 20%，相較於女性的 14%。此觀察促使有人建議，對於不明原因骨質疏鬆的男性應考慮肥大細胞增生症的診斷。⁴⁰
已有神經精神異常 (Neuropsychiatric abnormalities) 的報告，包括注意力持續時間縮短、記憶障礙、頭痛與易怒。可能因慢性疾病所致，或可能由肥大細胞介質所介導的憂鬱 (Depression) 也可能發生。⁴¹,⁴²
關於肥大細胞增生症懷孕的資訊有限。然而，已有許多患有肥大細胞疾病的女性成功足月分娩的報告。⁴³,⁴⁴ 在一份針對 30 名肥大細胞增生症病人共 45 次懷孕的報告中，10 次 (22%) 肥大細胞相關症狀惡化，而 15 次 (33%) 症狀改善或消退。在 45 名新生兒中，僅有 7 名為早產、有低出生體重和／或罹患呼吸窘迫。沒有報告致命的母體或胎兒結局。⁴⁵
實驗室檢查 (LABORATORY TESTS)
肥大細胞增生症的診斷是藉由證明一個或多個器官中肥大細胞數量增加來確立。對於 CM 病人，可使用特殊染色，例如甲苯胺 (toluidine) (圖 42-7)、吉姆薩 (Giemsa)，或辨識肥大細胞類胰蛋白酶或 CD117 (KIT) 的單株抗體 (monoclonal antibodies)，在病灶皮膚的切片中偵測到肥大細胞浸潤。²⁶,²⁷,⁴⁶ 取自肥大細胞增生症病人外觀正常皮膚的切片標本，經型態計量學 (morphometrics) 測定具有正常的肥大細胞濃度，因此對確立診斷沒有幫助。²⁷
偵測循環中的肥大細胞介質和／或其代謝物可提供肥大細胞增生症的間接證據，而其測量在沒有皮膚病灶的病人中可能有用。已鑑定出肥大細胞類胰蛋白酶的兩種形式 (α 與 β)。α-類胰蛋白酶在 SM 病人中升高，無論有無急性症狀，而 β-類胰蛋白酶濃度升高則可在肥大細胞增生症病人以及經歷過敏性反應的過敏病人中偵測到。
總 (α + β) 血清類胰蛋白酶濃度最常被測量，並與肥大細胞疾病的範圍相關。⁴⁷,⁴⁸ 在兒童中，血清類胰蛋白酶濃度升高與較廣泛的皮膚侵犯，以及更多更嚴重的症狀相關。⁴⁸ 在總血清類胰蛋白酶濃度介於 20 至 75 ng/mL 之間的成人肥大細胞增生症病人中，50% 有 SM 的證據，而濃度 >75 ng/mL 的所有病人都已被證實有全身性侵犯。⁴⁷ 總血清類胰蛋白酶濃度 >20 ng/mL 目前被認為是異常，並代表 SM 的次要標準之一 (見表 42-3)。⁵ 總血清類胰蛋白酶濃度也能提供病人整體肥大細胞負荷 (mast cell burden) 的估計，因此在成人中每 6 至 12 個月進行連續測量可能有助於追蹤疾病進展。對於沒有皮膚病灶且診斷不明確的肥大細胞增生症病人，測定尿液組織胺代謝物 (urinary histamine metabolite) 濃度作為診斷檢查可能值得進行。組織胺的主要尿液代謝物 1,4-甲基咪唑乙酸 (1,4-methylimidazole acetic acid) 在 SM 病人中常持續升高，並與肥大細胞疾病的範圍相關。甲基組織胺 (Methylhistamine) 是次常見的尿液組織胺代謝物，若商業實驗室無法提供 1,4-甲基咪唑乙酸的測定，則可測量甲基組織胺。某些高組織胺含量的食物，例如菠菜、茄子、起司 (如帕馬森 Parmesan、洛克福 Roquefort 與藍紋起司 blue) 與紅酒，可能人為地升高尿液組織胺及其代謝物的濃度，因此在採集過程中應避免食用。⁴⁹
肥大細胞可誘導骨骼變化，造成放射線可偵測到的病灶。骨骼病灶在成人 SM 病人中較常發生，而在患有本病的兒童中罕見。¹,²⁶,³⁶,⁴⁰ 在一項針對 142 名成人肥大細胞增生症的大型研究中，57 名 (40%) 有骨骼侵犯。³⁶ 近端長骨、顱骨、脊柱、肋骨與骨盆最常受影響。骨骼閃爍掃描術 (Skeletal scintigraphy，骨掃描 bone scan) 在偵測與定位活動性病灶方面比常規 X 光更敏感，但較不具特異性。因此，顱骨、脊柱與骨盆的 X 光攝影可作為偵測肥大細胞增生症病人骨侵犯的合理初步
檢查。³⁶,⁴⁰
骨髓在 SM 病人中常受侵犯，而對於懷疑患有較晚期疾病 (SM-AHNMD、ASM、MCL) 的病人，骨髓切片有其適應症。⁵,²² 在一份針對 71 名成人肥大細胞增生症的報告中，90% 有紡錘狀骨髓肥大細胞數量增加，伴隨局灶性血管周圍、骨小樑周圍 (peritrabecular) 和／或骨小樑間 (intertrabecular) 的堆積。²⁶ SM 的 WHO 標準已被定義，包括以下骨髓表現：多灶性密集肥大細胞聚集、非典型肥大細胞型態，以及骨髓肥大細胞表現 CD2 和／或 CD25 (見表 42-3)。除非有肝脾腫大、淋巴結病變和／或不明原因周邊血液異常所證明的全身性侵犯證據，否則不建議對兒童期發病的疾病進行骨髓切片。¹,²,⁵⁰ 骨髓切片中的肥大細胞最佳的辨識方式是以抗類胰蛋白酶 (antitryptase) (圖 42-8) 或 CD117 單株抗體進行免疫染色，因為去鈣化 (decalcification) 會干擾異染性染色 (metachromatic stains) 的效果。⁵,²²
腸胃道的 X 光攝影異常可分為三大類：(a) 消化性潰瘍；(b) 異常的黏膜型態，例如黏膜水腫、多發結節性病灶、黏膜皺襞粗糙，或多發息肉；以及 (c) 蠕動障礙。對於懷疑患有 SM 但缺乏皮膚病灶的病人，腸胃道切片可能有其適應症。空腸切片的組織學切片顯示絨毛 (villi) 中度變鈍，並可能顯示肥大細胞數量增加，伴隨數量不定的嗜酸性球。²²,²⁶,³¹,⁵¹ 腸道切片中肥大細胞增加應始終與肥大細胞增生症的其他徵象與症狀相互參照，因為這些表現也曾在腸躁症 (irritable bowel syndrome) 與肥大細胞活化症候群 (mast cell activation syndrome) 病人中被報告。⁵¹
儘管顯著肝臟疾病不常見，但高達 50% 的 SM 病人肝功能檢查可能異常。²⁶,³⁹ 血清 IL-6 濃度升高、可溶性 SCF 受體 (CD117) 與 IL-2 受體 (CD25) 濃度與 SM 相關，但其特異性尚未確立。⁵²
對於青春期前兒童肥大細胞增生症的初步評估，若病史與身體檢查並未顯示有 SM 的存在，通常不需要廣泛的檢查。相對地，皮膚外徵象與症狀的存在，或於青少年或成人發病，則需要進行含分類計數的全血球計數 (complete blood count, CBC)、肝功能檢查、總血清類胰蛋白酶濃度與骨骼 X 光攝影 (圖 42-9 並見表 42-4)。雖然有些臨床醫師建議對所有成人肥大細胞增生症病人進行骨髓切片，但本文作者認為，對於 CBC 正常者而言，此程序並非必要。然而，若成人病人的 CBC 變得異常，則應藉由檢查骨髓來調查此異常的原因。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
兒童與成人肥大細胞增生症的皮膚病灶極具特徵性，因此很少與其他皮膚疾病混淆。由於 UP 病灶可能出現蕁麻疹樣反應，它們起初可能被誤認為蕁麻疹。然而，個別的蕁麻疹病灶僅持續數小時，且缺乏 UP 所見的相關色素過度沉著。罕見地，結節性疥瘡 (nodular scabies) 病灶曾與 UP 混淆。某些兒童期肥大細胞增生症病人，尤其是患有 DCM 者，可能發展出大疱 (bullae)，因此對於嬰兒水疱性疾病的鑑別診斷，例如大疱性膿痂疹 (bullous impetigo)、大疱性節肢動物叮咬 (bullous arthropod bites)、線狀免疫球蛋白 A 大疱性皮膚病 (linear immunoglobulin A bullous dermatosis)、大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid)、表皮分解性水疱症 (epidermolysis bullosa)、毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis) 與色素失禁症 (incontinentia pigmenti)，都應加以考慮 (表 42-5)。兒童肥大細胞瘤的鑑別診斷包括幼年型黃色肉芽腫 (juvenile xanthogranulomas)、史匹茲痣 (Spitz nevi)、偽淋巴瘤 (pseudolymphomas)，或罕見地在消退中的病灶中與咖啡牛奶斑 (café-au-lait macule) 混淆。成人 UP 病灶起初可能呈現為雀斑樣痣 (lentigines) 或非典型黑色素細胞痣 (atypical melanocytic nevi)；然而，它們通常具有這些黑色素細胞病灶所未見的相關紅斑 (微血管擴張)。若病人沒有皮膚病灶但有提示肥大細胞介質釋放的症狀，且具有以下一項或多項，則應懷疑肥大細胞增生症：肝腫大、脾腫大、淋巴結病變和／或周邊血液異常，以及消化性潰瘍疾病、吸收不良，或不明原因骨質疏鬆或放射線／骨掃描異常 (表 42-6)。在過去幾年間，已描述有非克隆性肥大細胞活化症候群 (nonclonal mast cell activation syndrome) 的病人。此病況的特徵為肥大細胞介質釋放的症狀，例如潮紅、腹部絞痛、腹瀉、頭痛和／或記憶／注意力困難。然而，這些病人缺乏不受調控的肥大細胞增殖的證據。非克隆性肥大細胞活化症候群較常被報告於經歷蕁麻疹／血管性水腫 (urticaria/angioedema)、呼吸道症狀的女性，
| 鑑別診斷 (依可能性) | 項目 |
|---|---|
| 皮膚 — 最可能 (Most Likely) | ■ 瀰漫性或局部性紅棕色丘疹／斑疹；■ 蕁麻疹；■ 多發痣 (Multiple nevi)；■ 蘭格罕細胞組織球增生症 (Langerhans cell histiocytosis)；■ 幼年型黃色肉芽腫；■ 結節性疥瘡；■ 咖啡牛奶斑；■ 多發性皮膚雀斑樣痣症 (Multiple cutaneous lentiginosis) |
| 水疱性病灶 (Bullous lesions) | ■ 線狀免疫球蛋白 A 皮膚病；■ 大疱性膿痂疹；■ 表皮分解性水疱症；■ 節肢動物叮咬反應；■ 毒性表皮壞死溶解症；■ 色素失禁症 |
| 孤立性丘疹或結節 (Solitary papule or nodule) | ■ 先天性痣 (Congenital nevus)；■ 幼年型黃色肉芽腫；■ 偽淋巴瘤 |
| 系統性鑑別診斷ª | 項目 |
|---|---|
| 腸胃道 (Gastrointestinal) | ■ 消化性潰瘍疾病；■ 潰瘍性結腸炎 (Ulcerative colitis)；■ 麩質敏感性腸病 (Gluten-sensitive enteropathy)；■ 肝炎 (Hepatitis)；■ 寄生蟲疾病 |
| 心血管 (Cardiovascular) | ■ 特發性過敏反應 (Idiopathic anaphylaxis)；■ 本質性心臟疾病 (Intrinsic cardiac disease) |
| 內分泌 (Endocrine) | ■ 腎上腺腫瘤 (Adrenal tumor)；■ 血管活性腸肽腫瘤 (Vasoactive intestinal polypeptide tumor)；■ 類癌症候群 (Carcinoid syndrome)；■ 甲狀腺髓質癌 (Medullary thyroid carcinoma)；■ 胃泌素瘤 (Gastrinoma) |
| 腫瘤／腫瘤學 (Neoplastic/Oncologic) | ■ 高嗜酸性球症候群；■ 淋巴瘤 (Lymphoma)；■ 骨髓瘤 (Myeloma)；■ 組織球增生症 (Histiocytosis)；■ 骨腫瘤轉移 (Bone tumor metastases)；■ 骨佩吉特氏病 (Paget disease of the bone) |
| 非克隆性肥大細胞活化症候群 (Nonclonal Mast Cell Activation Syndrome) |
ª 某些形式的肥大細胞疾病可能不顯示皮膚表現。這些包括侵襲性全身性肥大細胞增生症、肥大細胞白血病、伴隨相關克隆性非肥大細胞系造血疾病的全身性肥大細胞增生症，以及孤立性骨髓肥大細胞增生症。
她們以藥物作為其症狀的觸發因子，且總血清類胰蛋白酶濃度 <15 ng/mL。⁵³ 此外，這些病人常對 H1 與 H2 抗組織胺及白三烯抑制劑有反應。⁵³,⁵⁴ 非克隆性肥大細胞活化症候群必須與較廣義的名詞肥大細胞活化疾病 (mast cell activation disorder) 區分，後者也包括各種形式的肥大細胞增生症。⁵⁴ 在有潮紅的病人中，應考慮類癌瘤 (carcinoid tumor) 或嗜鉻細胞瘤 (pheochromocytoma) 的診斷。然而，肥大細胞增生症病人並不排泄增加量的 5-羥基吲哚乙酸 (5-hydroxyindoleacetic acid)，而類癌瘤或嗜鉻細胞瘤病人則沒有肥大細胞增殖的組織學證據或血清類胰蛋白酶濃度升高。²⁴⁻²⁶
預後 (PROGNOSIS)
小兒發病的皮膚疾病預後良好，有 45% 至 68% 的病人在中位數 15 至 20 年的追蹤期內經歷完全的疾病消退。¹,² 患有 ISM 的母親所生的孩子據報告無病。⁴²,⁴⁴ 有人推測，具有活化 c-kit 突變的兒童可能代表那些疾病持續至成年的病人；然而，包括 D816V 在內的活化 c-kit 突變，已在高達 84% 的肥大細胞增生症兒童中被鑑定出來。¹⁷ 迄今為止，在具有 c-kit 突變的兒童中，疾病嚴重度或結局並無相關性。²,¹⁷ 大多數有肥大細胞增生症皮膚病灶的成人僅有 CM 或 ISM，且很少發展出較晚期疾病，其預期壽命與一般族群相當。在一項針對 145 名成人 ISM 的研究中，於 10 年與 25 年發展出較晚期肥大細胞疾病的累積機率分別為 1.7% 與 8.4%。³⁷ 有肝脾腫大、淋巴結病變和／或血清類胰蛋白酶濃度 >200 ng/mL 證據的 ISM 病人被稱為悶燃型 SM (smoldering SM)。此群組的預後尚未明確定義，但一般認為比 ISM 群組差。⁵,²²,³⁷ 較年長且經歷
病灶消退的病人，繼續呈現其診斷 (無論是 ISM 或 SM-AHNMD) 典型的骨髓病灶。⁵⁵ 患有 SM-AHNMD 的病人病程多變，取決於其血液疾病的預後。一項研究顯示，表現 ASXL1 基因突變的 SM-AHNMD 病人的整體存活率比表現野生型 (wild-type) ASXL1 者差。²⁰ 在患有 ASM 的病人中，平均存活期為 2 至 4 年，但預後可能透過積極的症狀管理而改善。MCL 的預後不佳，平均存活期不到 1 年。²³,³⁷ 成人肥大細胞增生症病人的其他不良預後表現包括在非肥大細胞群中可偵測到的 D816V 突變，以及一個或多個非 c-kit 基因突變 (TET2、SRSF2、ASXL1、ASCL1、RUNX1 與 CBL) 的表現。²⁰,²¹
治療 (TREATMENT)
肥大細胞增生症病人的管理包括就其疾病的病理生理學向病人提供諮詢、避免誘發肥大細胞介質釋放的因子，以及管理與這些釋放的介質相關的症狀 (表 42-7 與 42-8)。應告誡肥大細胞增生症病人避免潛在的肥大細胞脫顆粒劑 (mast cell degranulating agents)，例如攝入的酒精、抗膽鹼製劑、阿斯匹靈 (aspirin)、NSAIDs、麻醉藥品與硫酸多黏菌素 B (polymyxin B sulfate)。此外，熱與摩擦可誘發局部或全身性症狀，應盡可能避免。許多全身性麻醉劑，包括全身性利多卡因 (systemic lidocaine)、d-筒箭毒鹼 (D-tubocurarine)、甲筒箭毒 (metocurine)、依托咪酯 (etomidate)、硫噴妥 (thiopental)、氯化琥珀膽鹼 (succinylcholine hydrochloride，氯化琥珀膽鹼 suxamethonium chloride)、恩氟烷 (enflurane) 與異氟烷 (isoflurane)，已被直接或間接牽涉到誘發肥大細胞增生症的症狀。近期報告指出，吩坦尼 (fentanyl)、舒吩坦尼 (sufentanil)、瑞吩坦尼 (remifentanil)、撲熱息痛 (paracetamol)、咪達唑侖 (midazolam)、丙泊酚 (propofol)、氯胺酮 (ketamine)、地氟烷 (desflurane)、七氟烷 (sevoflurane)、順式阿曲庫銨 (cis-atracurium)、泮庫溴銨 (pancuronium) 與溴化維庫溴銨 (vecuronium bromide) 是肥大細胞增生症病人安全的替代全身性麻醉劑。建議接受全身麻醉的肥大細胞增生症病人於術後接受監測
| 局部 (TOPICAL) | 全身性 (SYSTEMIC) | |
|---|---|---|
| 第一線 (First line) | 局部糖皮質素 (Topical glucocorticoids) | 避免觸發因子如熱、摩擦或藥物；H1 ± H2 抗組織胺 |
| 第二線 (Second line) | 補骨脂素加紫外線 A 光照 (Psoralen and ultraviolet A light，僅限成人)；針對成人型皮膚病灶與持久性發疹性斑狀微血管擴張的脈衝染料雷射 (Pulsed-dye laser) | 白三烯拮抗劑 (Leukotriene antagonists) 或 5-脂氧合酶抑制劑 (5-lipoxygenase inhibitor)；口服色甘酸鈉 (Oral cromolyn sodium)；酮替芬 (Ketotifen) |
| 第三線 (Third line) | 病灶內注射皮質類固醇 (Intralesional corticosteroids)；手術切除 (Surgical excision，肥大細胞瘤) | 奧馬珠單抗 (Omalizumab) |
ª 表 42-7 肥大細胞增生症皮膚表現的治療 (Treatment of Cutaneous Mastocytosis)
| 腸胃道 (GASTROINTESTINAL) | 心血管 (CARDIOVASCULAR) | 肌肉骨骼 (MUSCULOSKELETAL) | 血液 (HEMATOLOGIC) | |
|---|---|---|---|---|
| 第一線 (First line) | H2 抗組織胺、口服色甘酸 (兒童) | H1 與 H2 抗組織胺；皮下腎上腺素 (Subcutaneous epinephrine，過敏反應) | 鈣補充劑 ± 維生素 D 補充劑 | 2-氯脫氧腺苷 (2-Chlorodeoxyadenosine) |
| 第二線 (Second line) | 質子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors)；白三烯拮抗劑 | 口服糖皮質素 (預防用)；謹慎使用非類固醇抗發炎藥；抗膽鹼藥 | 雙磷酸鹽 (Bisphosphonates) | 適用於血液疾病的全身性化學治療 |
| 第三線 (Third line) | 奧馬珠單抗；口服糖皮質素 | 奧馬珠單抗 | 奧馬珠單抗；口服糖皮質素；對骨性病灶的局部放射 | 異體幹細胞移植 (Allogeneic stem cell transplantation) |
註：細胞減量治療 (Cytoreductive therapy) 僅限於患有侵襲性變異型肥大細胞增生症 (伴隨相關克隆性非肥大細胞系造血疾病的全身性肥大細胞增生症、侵襲性全身性肥大細胞增生症與肥大細胞白血病) 的病人。
ª 表 42-8 肥大細胞增生症皮膚外症狀的治療 (Treatment of Noncutaneous Mastocytosis Symptoms)
24 小時，因為遲發性過敏反應 (delayed anaphylaxis) 可能在手術後數小時發生。與全身性麻醉劑不同，局部注射利多卡因通常可安全用於肥大細胞增生症病人，除非有反應病史。⁵⁶,⁵⁷
目前尚無普遍公認的肥大細胞增生症治癒方法，也沒有有效的肥大細胞穩定藥物 (mast cell stabilizing drugs)。因此，對較輕微形式本病的治療，大部分著重於症狀緩解。對於無症狀的兒童與成人，不需要治療。長期投予 H1 抗組織胺常有助於減輕皮膚與腸胃道症狀。²²,⁴⁵ 第二代 H1 抗組織胺，西替利嗪 (cetirizine)、氯雷他定 (loratadine) 與非索非那定 (fexofenadine)，相較於第一代抗組織胺具有明顯優勢，因為它們的半衰期較長，且對 H1 受體有更具特異性的活性。⁵⁸
可能需要高於建議劑量的合併 H1 抗組織胺來控制症狀。例如，可能需要早上 fexofenadine 360 mg 與晚上至多 40 mg 的 cetirizine 來緩解組織胺相關症狀。多塞平 (Doxepin)，一種三環抗憂鬱劑 (tricyclic antidepressant)，具有強效的 H1 活性，可在 H1 抗組織胺無效時使用。然而，此藥物可能造成心臟 QT 間期延長 (cardiac QT interval prolongation)，在年長病人以及有心律不整、腎功能不全或肝臟疾病病史者中應謹慎使用。⁵⁷ 酮替芬 (ketotifen) 與氮卓斯汀 (azelastine)，兩種具有潛在肥大細胞穩定特性的抗組織胺，似乎在緩解肥大細胞增生症相關的腸胃道症狀方面最有益處，但兩種藥物與標準抗組織胺相比都沒有顯著優勢。⁵⁸,⁵⁹ H2 抗組織胺 (西咪替丁 cimetidine、雷尼替丁 ranitidine、法莫替丁 famotidine 或尼扎替丁 nizatidine) 在有胃酸高分泌與吸收不良症狀的病人中可能有益處，但與 H1 製劑併用時，也可能有助於控制搔癢、潮紅與膨疹形成 (wheal formation)。²²,⁴⁵,⁵⁸ 若使用 H2 抗組織胺後腸胃道症狀仍持續，質子幫浦抑制劑可能是有效的次級治療。⁴⁵,⁵⁸
色甘酸二鈉 (Disodium cromoglycate，色甘酸鈉 cromolyn sodium) 在肥大細胞增生症的治療上可能有一些療效，特別是在緩解兒童的腸胃道主訴方面，但可能需要高於建議的劑量。然而，色甘酸鈉並不會降低肥大細胞增生症病人的血漿或尿液組織胺濃度。⁶⁰
低劑量阿斯匹靈 (Low-dose aspirin，500 mg 每日兩次) 已成功用於某些病人以減少潮紅、心搏過速與暈厥。然而，阿斯匹靈在有 NSAID 不耐受病史的病人中必須極為謹慎使用，因為它可能在某些肥大細胞增生症病人中造成血管崩潰 (vascular collapse) 並加重消化性潰瘍疾病。⁶¹ 白三烯抑制劑拮抗半胱胺醯白三烯受體 (cysteinyl leukotriene receptors)，據報告在控制肥大細胞增生症病人的潮紅、腹瀉、腹部絞痛與喘鳴 (wheezing) 症狀上有效。⁶²,⁶³
奧馬珠單抗 (Omalizumab) 是一種對抗免疫球蛋白 E (immunoglobulin E) 的單株抗體，已證明在對抗組織胺與白三烯抑制劑頑固的成人中，能有效減少或消除肥大細胞增生症的症狀。有效劑量範圍為每月 150 至 450 mg。雖然此每月療法已證明在管理肥大細胞介質釋放所致的症狀上有效，但它需要持續投予，因為它並不能減少肥大細胞增殖。⁶⁴⁻⁶⁶
每日在密封 (occlusion) 下塗抹強效局部糖皮質素 8 至 12 週，可減少皮膚病灶的數量。然而，此療法對於有瀰漫性皮膚侵犯的病人不切實際，且肥大細胞增生症的病灶會在停止治療後復發。⁶⁷ 口服糖皮質素在有吸收不良、骨疾病、腹痛、復發性過敏反應與腹水的病人中可能有一些療效；然而，此藥物應保留給患有晚期疾病的病人，並逐漸減量至最低有效劑量。⁴⁵,⁵⁷,⁶⁸ 骨質疏鬆應以鈣與維生素 D 補充劑治療，並視需要併用雙磷酸鹽，以維持正常的骨密度。⁵⁷,⁶⁹
對於有過敏反應病史的病人，應開立可自行注射的腎上腺素注射器 (Self-injectable epinephrine syringes)。然而，有些專家建議所有肥大細胞增生症病人無論其過敏反應病史如何，都應隨身攜帶預填式腎上腺素注射器。⁴⁵,⁵⁷ 開立腎上腺素的病人應準備好自行投予此藥物，並有緊急處置計畫。若皮下腎上腺素不足，應在醫院環境中針對血管崩潰啟動加護治療。有復發性過敏反應發作的病人也應接受持續的 H1 與 H2 抗組織胺以減輕發作的嚴重度。肥大細胞增生症病人的血管崩潰發作可能是自發性的，但也曾發生於昆蟲螫傷後或投予含碘顯影劑 (iodinated contrast media) 之後。在後者的情況下，建議在此類程序之前以皮質類固醇與抗組織胺進行預先給藥 (premedication)。甲氧基補骨脂素加紫外線 A (Methoxypsoralen with ultraviolet A, PUVA) 光照可在治療 1 至 2 個月後緩解搔癢與膨疹。⁷⁰,⁷¹ 然而，搔癢通常在 PUVA 停止後 3 至 6 個月內復發。PUVA 誘導的色素沉著也可能在某些成人病人中遮蓋 UP 的病灶；然而，此益處必須與長期治療相關的皮膚癌風險增加加以權衡。細胞減量治療 (Cytoreductive therapy) 應在患有 SM-AHNMD、ASM、MCL 或肥大細胞肉瘤的病人中考慮。由於各種藥物的劑量限制性毒性 (dose-limiting toxicities)，必須謹慎考量其風險效益比。IFN-α 可考慮用於晚期 SM。在 2 項研究中，IFN-α 在改善肥大細胞疾病的徵象與症狀上最為有效；然而，改善僅是暫時性的。⁷²,⁷³ 2-氯脫氧腺苷 (2-Chlorodeoxyadenosine) 在較晚期 SM 病人中有效，整體反應率約為 55%。⁷³,⁷⁴ 儘管此藥物似乎是晚期肥大細胞增生症病人的首選治療，但骨髓抑制 (myelosuppression) 可能限制其使用。⁷⁴
脾切除術 (Splenectomy) 可能改善預後不佳的 ASM 病人的存活率。⁷⁵ 放射治療已被用於治療晚期疾病中頑固性的骨痛。⁷⁶
近期，患有晚期 SM (SM-AHNMD、ASM 與 MCL) 的病人已接受異體造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) 治療。在一項針對 57 名接受異體造血幹細胞移植治療的肥大細胞增生症病人的回溯性回顧中，16 名 (28%) 達到完全緩解，而 12 名 (21%) 為疾病穩定。全部 38 名 SM-AHNMD 病人均曾達到一段時間的完全緩解；然而，10 名經歷復發，5 名死於其相關的克隆性非肥大細胞系造血疾病。患有穩定疾病與 SM-AHNMD 的病人，其整體存活率優於患有進展性肥大細胞增生症或 MCL 的病人。整個治療群組在 1 年與 3 年的整體存活率分別為 62% 與 55%。⁷⁷
針對酪胺酸激酶 KIT 一直是治療肥大細胞增生症病人的另一個重要策略。然而，第一代酪胺酸激酶抑制劑伊馬替尼 (imatinib)，已證明在表現 KIT D816 的病人中無效，因為它無法抑制此突變的受體。⁷⁸,⁷⁹ 然而，伊馬替尼據報告治癒了一名僅表現正常 (野生型) c-kit 的肥大細胞增生症病人。⁸⁰ 第二代酪胺酸激酶抑制劑達沙替尼 (dasatinib) 與尼洛替尼 (nilotinib) 在體外抑制表現 D816V 的肥大細胞株生長。然而，這些藥物在減少有 D816 突變的 SM 病人的徵象或症狀的能力上也令人失望。⁸¹⁻⁸³ 多激酶抑制劑米哚妥林 (midostaurin)，可同時抑制野生型與突變型 c-kit，已被用於患有晚期 SM 的病人。在接受此藥物的 116 名晚期 SM 病人中，沒有完全緩解，但 53 名病人對治療有一些反應。SM-AHNMD 病人的反應率最佳 (75%)，相對地 MCL 病人反應最差 (50%)。不幸的是，這些反應的持續時間有限。⁸⁴ 綜合來看，這些觀察連同肥大細胞增生症的臨床異質性，強烈顯示除了 c-kit 突變外，其他分子異常在本病中扮演重要角色。因此，似乎更有效的未來療法將建立在鑑定其他改變的基因之上。
圖表 (FIGURES AND TABLES)
圖 42-1：兒童的色素性蕁麻疹 (urticaria pigmentosa)。
圖 42-2：兒童腳掌上的肥大細胞瘤 (mastocytoma)。
圖 42-3：兒童的瀰漫性皮膚肥大細胞增生症 (diffuse cutaneous mastocytosis)。
圖 42-4：一名患有惰性全身性肥大細胞增生症 (indolent systemic mastocytosis) 成人的典型紅棕色丘疹。A，此成人背部可見數百個雀斑樣 (lentigo-like) 斑疹。若劇烈摩擦，這些病灶會出現蕁麻疹樣反應 (urtication) 並變得紅、隆起與搔癢。B，斑疹的近距離視圖。
圖 42-5：一名患有瀰漫性皮膚肥大細胞增生症的兒童背部的大疱性皮疹 (bullous eruption)。
圖 42-6：持久性發疹性斑狀微血管擴張 (telangiectasia macularis eruptiva perstans)。
圖 42-7：色素性蕁麻疹的組織病理學，甲苯胺藍染色 (toluidine blue stain)。
圖 42-9：新發肥大細胞增生症的診斷評估流程演算法 (特別是在青少年與成人)。CBC，全血球計數 (complete blood cell count)；LFT，肝功能檢查 (liver function test)；Tc，鎝 (technetium)；WHO，世界衛生組織 (World Health Organization)。關於 WHO 肥大細胞增生症分類的細節，見 Valent P 等人。⁵
表 42-1：肥大細胞增生症中的 c-Kit 突變 (c-Kit Mutations in Mastocytosis)
表 42-2：世界衛生組織肥大細胞增生症分類 (World Health Organization Classification of Mastocytosis)ª
表 42-3：全身性肥大細胞增生症的診斷標準 (需符合主要標準加一項次要標準，或三項次要標準) (Diagnostic Criteria for Systemic Mastocytosis)ª
表 42-4：選定的肥大細胞介質 (Selected Mast Cell Mediators)
表 42-5：皮膚肥大細胞疾病的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Cutaneous Mast Cell Disease)
表 42-6：無皮膚病灶之全身性肥大細胞增生症的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Systemic Mastocytosis without Skin Lesions)ª
表 42-7：皮膚肥大細胞增生症的治療 (Treatment of Cutaneous Mastocytosis)
表 42-8：肥大細胞增生症皮膚外症狀的治療 (Treatment of Noncutaneous Mastocytosis Symptoms)