類肉瘤病 (Sarcoidosis) 精華筆記
重點一覽
- 類肉瘤病 (sarcoidosis) 是病因不明、以肉芽腫性發炎 (granulomatous inflammation) 為特徵的多系統疾病，最常侵犯肺臟與皮膚，但任何器官系統皆可受累；被視為免疫系統過度活化的疾病。
- 皮膚病灶型態可提示預後：凍瘡樣狼瘡 (lupus pernio) 對應慢性病程與瘢痕；結節性紅斑 (erythema nodosum) 對應急性、可自行緩解的病程。
- 外用、全身性與病灶內注射皮質類固醇 (corticosteroids) 為治療主軸。
流行病學
- 好發於人生第三個十年，女性略多；發生率隨距赤道愈遠而愈高。
- 盛行率最高者為丹麥、瑞典白人及美國非洲裔人士；美國終生風險非裔 2.4%、白人 0.85%。非裔美國人傾向有較嚴重、較多肺外疾病、較低痊癒率。
臨床表現
皮膚病灶（特異性）
- 因青黴素問世，類肉瘤病已取代梅毒成為皮膚科的「偉大模仿者 (great mimicker)」；幾乎所有原發型態（斑疹、丘疹、斑塊、結節）皆曾被報告。病灶分為特異性（組織學有肉芽腫）與非特異性（反應性、無類肉瘤性肉芽腫）。
- 丘疹與斑塊：最常見型態。1–5 mm 堅實丘疹，常呈半透明紅褐或黃褐色；黃褐色澤如「蘋果凍 (apple jelly)」，透視法 (diascopy) 玻片壓迫時更明顯，並可察覺結節質地。蘋果凍外觀非特異徵象，尋常狼瘡 (lupus vulgaris)、環狀肉芽腫 (granuloma annulare) 亦可出現。丘疹好發於臉、頸與眼周，多無症狀，主訴常為外觀毀容。
- 凍瘡樣狼瘡 (lupus pernio)：發生於鼻、耳垂、臉頰、指（趾）的對稱、紫紅色 (violaceous)、硬結性斑塊與結節；與較高全身性侵犯及上呼吸道疾病相關，可延伸入鼻竇造成鼻出血 (epistaxis)、鼻部結痂與鼻骨侵犯。血管狼瘡樣病灶 (angiolupoid lesions) 為其變異型。
- 瘢痕類肉瘤 (scar sarcoid)：好發於瘢痕、外傷部位及異物（矽 silica、刺青墨水）周圍；舊瘢痕發炎可先於或同步於全身性疾病活動。
- 皮下結節（Darier-Roussy 類肉瘤）：罕見，持續性皮下結節，好發於四肢。
- 色素減退區：主要見於深膚色者；觸診常可察覺硬結。
- 禿髮：瘢痕性與非瘢痕性皆可，可逆性視纖維化與毛囊破壞程度而定。
- 黏膜：牙齦浸潤造成「草莓樣牙齦 (strawberry gums)」；可致米庫力茲症候群 (Mikulicz syndrome，淚腺、腮腺、舌下腺、頷下腺雙側腫大)。
典型症候群
- 勒夫格倫症候群 (Lofgren syndrome)：結節性紅斑＋雙側肺門淋巴結病變 (bilateral hilar adenopathy)＋關節痛 (arthralgia)＋發燒，常為初發表現。
- 赫爾福特症候群 (Heerfordt syndrome)：發燒、腮腺腫大、顏面神經麻痺 (facial palsy) 與前葡萄膜炎 (anterior uveitis)。
非特異性皮膚病灶
- 結節性紅斑 (erythema nodosum) 為主要非特異性表現（屬勒夫格倫症候群一環），傾向急性、最終緩解。其餘如嗜中性皮膚病（斯威特氏病、壞疽性膿皮症）少見。多形性紅斑與類肉瘤病的關聯多屬巧合。
皮膚外表現
- 肺：最常受侵犯器官，多無症狀；可有呼吸困難、咳嗽、胸痛、低血氧、喘鳴；浸潤肺實質可致肺纖維化 (pulmonary fibrosis)、肺高壓與慢性麴菌感染，並造成阻塞性肺病。
- 眼：至少 25% 病人受累，可威脅視力，需例行眼科檢查；以葡萄膜炎 (uveitis) 最常見，可致青光眼、白內障；視神經炎可快速致失明。
- 心臟：僅 5% 有臨床證據，屍檢約 25% 見心肌肉芽腫；多為心律不整或左心室功能不全，可猝死。每位病人建議做心電圖。
- 神經：好發腦底部，顱神經病變最常見，顏面神經最常受累。
- 腎：直接肉芽腫發炎或高血鈣 (hypercalcemia) 致腎結石；活化巨噬細胞 1α-羥化酶活性增加，將 25-羥維生素 D 轉為 1,25-二羥維生素 D，致高血鈣、高尿鈣與腎結石。
- 肝：侵犯常見但鮮少有症狀，約 33% 鹼性磷酸酶上升，治療僅保留給有顯著症狀或合成功能障礙者。
病因與發病機轉
- 由暴露於某抗原觸發，伴細胞媒介免疫過度活性。抗原呈現細胞（巨噬細胞）經 HLA 第二類分子將抗原呈現給 Th1 型 CD4+ T 細胞；巨噬細胞產生 IL-12 促 Th1 偏移與分泌 IFN-γ，T 細胞釋放 IL-2 與趨化因子招募單核球/巨噬細胞；IFN-γ 將巨噬細胞轉為巨細胞。TNF-α、IL-2 等亦參與，Th17 可能也有角色。觸發抗原身分未知。
圖 35-13：類肉瘤病的擬議免疫發病機轉 (Proposed immunopathogenesis of sarcoidosis)。
危險因子
- 感染性病原（分枝桿菌 mycobacteria、痤瘡丙酸桿菌、披衣菌）、礦物粉塵（矽、鐵、鈦）、消防員、燒柴爐；終生不吸菸者風險較高。遺傳扮演重要角色（HLA 抗原與疾病易感性／預後／表型關聯；TNF、淋巴毒素 α、IL-23 受體基因突變）。
診斷
- 需相符臨床表現＋組織學非乾酪性肉芽腫 (noncaseating granulomas)＋排除其他疾病；屬排除性診斷 (diagnosis of exclusion)，永遠無法 100% 確認。確認需至少 2 個器官有肉芽腫侵犯證據，但第二個器官不必組織學確認。
- 部分表現特異（勒夫格倫症候群、赫爾福特症候群、無症狀雙側肺門淋巴結病變）可不需切片。
- 基準檢查：病史（職業／環境暴露）、身體理學檢查、後前位胸部 X 光、肺功能檢查、全血球計數、綜合代謝功能檢查（含血清鈣）、尿液分析、心電圖、例行眼科檢查、結核病篩檢。
- 實驗室：血清血管收縮素轉換酶 (SACE) 反映肉芽腫負荷，但特異性與敏感性皆不足以單獨診斷或排除，所有肉芽腫病皆可升高，不應用於決定治療。
- 影像：>90% 病人胸部 X 光異常。分期：第 0 期正常；第 I 期雙側肺門和（或）氣管旁淋巴結病變；第 II 期淋巴結病變合併肺浸潤；第 III 期僅肺浸潤；第 IV 期肺纖維化。鎵-67 掃描熊貓徵象 (panda sign) 與 lambda 徵象對類肉瘤病高度特異；FDG 正子斷層較鎵掃描敏感。
病理
- 類上皮肉芽腫 (epithelioid granuloma) 含緊密單核吞噬細胞，周圍淋巴球稀少（「裸露肉芽腫 naked granulomas」）；蘭格漢斯型多核巨細胞由類上皮細胞融合而成。可有中央纖維素樣壞死，但大體壞死非其特徵，提示結核、真菌或血管炎等替代診斷，故應常規做分枝桿菌與真菌染色及培養。纖維化是造成器官破壞、不可逆的關鍵。
圖 35-14：皮膚類肉瘤病的組織學，呈現「裸露 (naked)」肉芽腫。
臨床病程與預後
- 整體預後良好；60%–90% 肺類肉瘤病未治療即消退、改善或穩定，緩解常在診斷後 6 個月內（亦可需 2–5 年）。纖維化造成幾乎所有顯著損害。美國四分之三死亡與肺部侵犯相關。
- 有皮膚病灶者較可能有慢性全身性疾病；結節性紅斑＋發燒＋關節痛預後佳；勒夫格倫症候群自發緩解率超過 80%（常 4–6 週內）；凍瘡樣狼瘡指示慢性疾病。非洲血統、胸部 X 光大於第 I 期、年齡大於 40 歲、脾臟侵犯、病程長於 2 年、用力肺活量小於 1.5 L 皆與較差預後相關。
處置
- 常自發緩解且治療有顯著副作用，監測進行性不可逆損害是合理策略。治療指徵：外觀無法接受、瘢痕性／浸潤性（如凍瘡樣狼瘡）、肺部症狀、惡化肺功能、神經／眼部侵犯、症狀性心臟病、肝合成功能障礙、脾腫大。
針對皮膚的治療
- 第一級 (class I) 外用類固醇（可洛貝他索 clobetasol 0.05% 軟膏，長期至少 2 週）；病灶內注射曲安西龍 (triamcinolone) 3 to 10 mg/mL 更有效（兩者皆可致皮膚萎縮、色素減退）。外用他克莫司 (tacrolimus) 0.1% 軟膏副作用較少但較不有效。
全身性皮質類固醇
- 最可靠的立即初始治療。皮膚疾病常以潑尼松 (prednisone) 當量 40 to 60 mg/day 起始，一個月內減至 10 to 20 mg/day；肺類肉瘤病建議起始 20 to 40 mg/day；心臟與神經類肉瘤病可需高達 60 to 80 mg。通常數月內以 0.1 to 0.2 mg/kg 減量，並於啟動後 9 至 12 個月內嘗試減量。
類固醇節制劑（重點劑量）
- 甲氨蝶呤 (methotrexate)：研究最多的類固醇節制劑，皮膚疾病劑量 10 to 25 mg/week；監測肝功能與血球，累積劑量 >1.5 g 考慮肝臟切片，併用葉酸 1 mg/day 減副作用。最大療效常需至少 6 個月。
- 抗瘧疾藥：羥氯奎寧 (hydroxychloroquine) 200 to 400 mg/day；氯奎寧 (chloroquine) 250 to 1000 mg/day；皆需每年眼科篩檢，氯奎寧視網膜毒性風險較高。
- 四環黴素類：米諾環素 (minocycline) 200 mg/day、多西環素 (doxycycline) 200 mg/day（病例系列中為 100 mg 每日兩次），可需長達 2 年生效；主要用於非凍瘡樣狼瘡的皮膚疾病。
- 廣效抗生素 CLEAR：左氧氟沙星 500 mg/day＋乙胺丁醇 25 mg/kg/day（最高 1200 mg）＋阿奇黴素 250 mg/day＋利福平 10 mg/kg/day（或最高 300 mg/day），療程 8 週。
- TNF 拮抗劑：英夫利昔單抗 (infliximab) 5 mg/kg IV 每 6 週（對凍瘡樣狼瘡特別有用，併用低劑量甲氨蝶呤防抗體）；阿達木單抗 (adalimumab)；己酮可可鹼 (pentoxifylline) 400 mg TID；沙利度胺 (thalidomide) 50 to 200 mg/day（QHS，周邊神經病變常見）。依那西普 (etanercept) 對類肉瘤性葡萄膜炎未顯益處。
- 環磷醯胺 (cyclophosphamide) 500 to 1000 mg IV 每 3–4 週：因致癌性保留給嚴重／危及生命疾病。
- 其他：硫唑嘌呤、黴酚酸酯、來氟米特、環孢素（全身性）；褪黑激素、別嘌呤醇、異維 A 酸、富馬酸酯（皮膚）。
程序治療
- 光照／光動力治療、電乾燥法、脈衝染料雷射、二氧化碳雷射與重建手術可改善外觀毀容。
預防／篩檢
- 目前並不切實際或無法取得。
表 35-4：類肉瘤病的藥物治療 (Sarcoid Medical Therapy)。