異位性皮膚炎 (Atopic Dermatitis) 精華筆記
定義與概論
- 異位性皮膚炎 (atopic dermatitis, AD；又稱 atopic eczema) 是一種主要始於兒童期的慢性或慢性復發性發炎性皮膚病，自然病程多變。
- 標誌性症狀為搔癢 (pruritus)；嚴重時難以緩解，導致睡眠障礙與抓破、易感染的皮膚。
- 主要特徵：搔癢、具年齡特異性分布的濕疹性皮膚炎、常合併異位性 (atopy) 個人或家族史（過敏性鼻炎、氣喘、AD）、乾燥症 (xerosis) 與 IgE 反應性。
- 「atopic dermatitis」一詞由 Sulzberger 與 Wise 於 1933 年提出。Hanifin-Rajka 標準為診斷黃金標準；另有 UK Working Party 標準（流行病學用）與美國皮膚科學會兒童 AD 共識標準。
流行病學
- 工業化國家幼兒早期盛行率高峰約 15% 至 20%（兒童整體 10% 至 20%）；自 1960 年代以來增加超過三倍。
- 成人盛行率約百分之三至百分之七。整體女男比約 1.3 比 1.0；美國非裔美國人 (African Americans) 盛行率較高。
- 危險因子：空氣污染、硬水、收入與教育程度提高、肥胖、抗生素使用增加；低濕度與低紫外線地區盛行率較高。鄉村盛行率低於都會。
臨床表現
- 急性病灶：紅斑性丘疹水疱 (erythematous papulovesicles)，常伴針尖狀結痂或滲液；亞急性至慢性：脫屑、抓痕、苔癬化 (lichenification)。
- 個別病灶在臨床與組織學上難與其他濕疹（如過敏性接觸性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎）區分。
- 依年齡分布（圖 22-1）：
- 嬰兒期：較急性，侵犯顏面、頭皮、四肢伸側 (extensor)；尿布區通常不受影響。
- 較大兒童與長期患者：慢性型，苔癬化局限於四肢屈側皺褶 (flexural folds)。
- 成人：慢性手部濕疹可能為主要表現。
- 深膚色病人：毛囊強化、平頂丘疹、發炎區過度色素沉著；偶見類白斑脫色。
- 至少三分之一病人有絲聚蛋白缺乏 (filaggrin deficiency) 特徵：尋常型魚鱗癬、毛囊角化症、掌紋增多。
圖 22-1：異位性皮膚炎的進展與分布：嬰兒期、較大兒童期與成年期。
非皮膚表現
- 過敏共病 (atopic comorbidities)：常見 Th2 免疫活化（高 IgE、嗜酸性球增多）；食物過敏、氣喘、過敏性鼻炎盛行率較高，嚴重度與共病風險相關。過敏致敏化發生於高達 80% 病人。AD 常為最先發展的異位性疾病（「異位性進行曲 atopic march」）。
- 社會心理衝擊：兒童 AD 與 ADHD、焦慮、行為規範障礙、自閉症盛行率升高（ADHD 風險由睡眠障礙介導）；成人 43% 至 57% 達焦慮或憂鬱閾值，有效抗發炎治療可緩解。
併發症
- 細菌感染：金黃色葡萄球菌 (S. aureus) 最常見，定植超過 70% 病人病灶。蜜色結痂、糜爛性斑塊、毛囊炎、觸痛膿疱為繼發感染指標，此時有抗生素適應症。漂白水浴（稀釋次氯酸鈉）可改善嚴重度。單獨局部類固醇即可降低 S. aureus 數量。
- 病毒感染：對疣與軟疣易感性增加。最嚴重者為疱疹性濕疹 (eczema herpeticum, EH)——播散性、臍狀凹陷水疱膿疱、穿鑿狀疼痛糜爛，可致命（圖 22-6）。AD 病人禁忌天花疫苗接種（可致疫苗性濕疹 eczema vaccinatum）。另有克沙奇濕疹 (eczema coxsackium)。
- 黴菌感染：對皮屑芽孢菌 (Malassezia sympodialis) 之 IgE 抗體常見於頭頸部皮膚炎病人。
- 眼部問題：眼瞼皮膚炎、慢性瞼緣炎、異位性角結膜炎、春季結膜炎、圓錐角膜 (keratoconus)；重度 AD 早期文獻報告白內障達 21%。
- 手部皮膚炎：刺激性手部皮膚炎，濕性工作者易頑固化。
- 剝脫性皮膚炎：罕見但潛在致命，常因繼發感染或不當治療（含停用糖皮質素）誘發。
圖 22-6：疱疹性濕疹（Eczema herpeticum）的典型水疱與結痂。
致病機轉
- AD 由遺傳、免疫與環境交互作用引起，兩大途徑：表皮（皮膚屏障）功能障礙與先天/後天免疫反應改變。
- 皮膚屏障降低：角質化包膜基因（keratin、filaggrin、loricrin）下調、神經醯胺降低、蛋白酶活性增加、經皮水分散失增加；肥皂與清潔劑提高 pH 增強蛋白酶活性。屏障缺損促進過敏原吸收與微生物定植，並作為經皮致敏化位點。
- 遺傳學：已逾 80 個基因相關。FLG (filaggrin) 功能喪失突變為歐洲白人與亞洲人最一致的主要傾向因子（位於 1q21 表皮分化複合體 EDC）；FLG2 突變與非裔美國人風險增加相關。其他：SPINK5、LAMA3、TMEM79、CLDN1。第 5q31-33 含 IL-3/4/5/13 等細胞激素基因叢集；IL-4 受體 α、IL-4、IL-13 功能獲得突變與 AD 相關（為抗 IL-4 受體生物製劑提供依據）；TSLP 多型性亦相關。只有少數 AD 病人有 FLG 突變，故另需其他因素。
- 免疫病理：AD 皮膚分非病灶、急性（≤3 天）與慢性（>3 天）病灶（表 22-2）。急性：表皮海綿狀水腫、活化記憶 T 細胞浸潤；慢性苔癬化：表皮增生、角化過度、嗜酸性球增加。各期皮膚均無嗜中性球。
- 細胞激素：TSLP 與 IL-33 由上皮分泌，驅動 Th2 分化。第 2 型細胞激素（IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33）見於各階段。轉為慢性時 Th1（IFN-γ）增加。TSLP、IL-4、IL-13 為下調絲聚蛋白最強效的細胞激素。
- 搔癢機轉：組織胺非主要介質（H1 抗組織胺無法控制 AD 搔癢）；局部類固醇與鈣調神經磷酸酶抑制劑能減輕搔癢顯示發炎細胞的角色；涉及 IL-31、神經肽、蛋白酶等。
診斷與鑑別診斷
- 診斷基於臨床評估與標準，須排除乾癬、疥瘡、脂漏性皮膚炎、接觸性皮膚炎等（表 22-3）。非典型或難治者應考慮 T 細胞淋巴瘤、營養缺乏、代謝症候群、免疫缺陷症候群。
- 輔助檢查：KOH 鏡檢排除黴菌；疥瘡用礦物油檢查；疑接觸性皮膚炎用貼布試驗。不建議常規過敏測試（陽性結果預測力差）；有立即型過敏病史者可做皮膚點刺或血清特異性 IgE。免疫缺陷篩查：CBC、淋巴細胞表型、基因分析（IL2RG、ADA、STAT3、DOCK8、SPINK5 等）；周邊血小板小提示 Wiskott-Aldrich 症候群；測鋅濃度排除鋅缺乏。
- 病理：H&E 顯示海綿狀皮膚炎 (spongiotic dermatitis)，無法區分各濕疹；有助排除皮膚 T 細胞淋巴瘤（Pautrier 微膿瘍、迴旋腦回狀細胞核）。
- 鑑別診斷重要疾病：嚴重複合型免疫缺陷、Omenn 症候群、IPEX、Wiskott-Aldrich、高 IgE (HIE) 症候群（STAT3、DOCK8）、皮膚 T 細胞淋巴瘤、鋅缺乏等。
臨床病程與預後
- 多數始於兒童期者為輕度；出生世代回顧發現 80% 病例在 10 歲時至少暫時緩解。
- 症狀可能持續或於成年重現（>80% 用鈣調神經磷酸酶抑制劑者報告持續至成年）。
- 持續性病程之預測因子：疾病嚴重度、較晚發病、FLG 或 FLG-2 突變、早期過敏致敏化。
處置
- 多管齊下：衛教、皮膚保濕、藥物治療，辨識並消除惡化因子（刺激物、過敏原、感染、情緒壓力）；治療應個別化（圖 22-7）。
- 觸發因子：避免肥皂/清潔劑、化學物、煙霧、磨擦衣物、溫濕度極端；食物與空氣過敏原（塵蟎、皮屑、黴菌、花粉）可使部分病人惡化；消除飲食極少必需。情緒壓力可惡化疾病。
- 感染原：抗葡萄球菌抗生素（cephalosporins、抗青黴素酶青黴素 dicloxacillin/oxacillin/cloxacillin）；局部 mupirocin、fusidic acid、retapamulin 用於膿痂化病灶；避免局部 neomycin（致敏）。單純疱疹用 acyclovir 口服每日三次 400 mg 共 10 天，或每日四次 200 mg 共 10 天，嚴重播散 EH 需靜脈治療。
- 搔癢：主針對潛在原因（減少發炎、保濕）。鎮靜性抗組織胺（hydroxyzine、diphenhydramine）睡前可助眠。鹽酸多塞平 (doxepin hydrochloride) 夜間口服 10 至 75 mg，或每日兩次最高 75 mg；局部 5% doxepin 乳膏短期可減搔癢。
局部治療
- 潤膚劑 (emollients)：輕度 AD 基石與惡化預防；偏好濃稠高脂質製劑，純凡士林為常見脂質基底；含尿素保濕劑優於標準潤膚劑。
- 局部皮質類固醇 (TCs)：抗發炎基石，分七個等級。超高效價短期使用（通常 2 週）、用於苔癬化區（避顏面與間擦部位）；顏面、生殖器、間擦部位用低效價且間歇。FDA 核准幼兒用：desonide 水凝膠/泡沫、fluocinolone acetonide 油劑、fluticasone 0.05% 乳膏；mometasone 核准 2 歲以上。主動 (proactive) 維持治療：控制後對先前受累區每週兩次 fluticasone。
- 局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 (TCIs)：tacrolimus 軟膏 0.03%（2 歲以上）、0.1%（成人與 16 歲以上）；pimecrolimus 乳膏 1%（2 歲以上輕中度）。不致皮膚萎縮，適用顏面與間擦部位；副作用為短暫灼熱感。有 FDA 黑框警示（淋巴瘤），但大型研究未顯示風險增加。
- Crisaborole：硼基局部 PDE4 抑制劑（2 歲以上輕中度）；2% 軟膏達清除/幾近清除 31.4% 至 32.8%（賦形劑 18.0% 至 25.4%）。
- 焦油製劑：煤焦油有止癢與抗發炎效應；勿用於急性發炎皮膚。
光照治療
- 寬頻 UVB、窄頻 UVB (311 nm)、UVA-1 (340–400 nm)、UVAB 與補骨脂素加 UVA 光化學治療為有用輔助；長期風險為皮膚老化與惡性腫瘤。
全身性治療
- Dupilumab：完全人源化單株抗體，靶向 IL-4 受體 α（阻斷 IL-4/IL-13）；除口服皮質類固醇外唯一 FDA 核准全身性藥物。每兩週皮下注射一次，用於中重度成人。SOLO 1/2 試驗：16 週達清除/幾近清除 36% 至 38%（安慰劑 9% 至 10%），EASI 降低 67% 至 72%。最常見不良反應為注射部位反應與結膜炎。
- 全身性糖皮質素：很少有指徵，停藥常致嚴重反彈惡化；短療程需逐步減量。
- 環孢素 (cyclosporine)：強效免疫抑制劑（抑制鈣調神經磷酸酶）。5 mg/kg 常用，或成人每日 150 mg（低劑量）/300 mg（高劑量）微乳劑；副作用為腎功能損害、高血壓、藥物交互作用。
- 抗代謝物：methotrexate (MTX) 在成人降疾病嚴重度約 42%（與 azathioprine 相似）；mycophenolate mofetil 2 g/day 單一治療可清除難治病灶（SCORAD 平均降 68%）；azathioprine 為嘌呤類似物，骨髓抑制為顯著副作用。
- 其他：IFN-γ 可臨床改善；omalizumab 無臨床效果（顯示 IgE 不直接致病）；過敏原免疫治療未證實有效；體外光分離術與 3 mg/kg 環孢素相當；益生菌治療益處甚微但可能預防；中草藥屬研究性質；口服維生素 D 結果不一（1000 IU ergocalciferol 或 4000 IU cholecalciferol 研究）。
預防
- 過敏原迴避結果平庸；孕/哺乳期食物迴避有害，嬰兒期食物迴避可能促進食物過敏。
- LEAP 研究：早期暴露花生大幅減少 5 歲時花生過敏；2017 NIAID 指引建議重度濕疹或蛋過敏兒於 4 至 6 個月引入固體食物（首次餵花生蛋白前強烈考慮過敏測試）。
- 水解配方奶證據不足（Cochrane）；產前後益生菌似有保護效果；高風險嬰兒早期以潤膚劑保護屏障可降 AD 發生率達 50%。
圖 22-7：異位性皮膚炎病人的處置方法。