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異位性皮膚炎 (Atopic Dermatitis)

PART 3

皮膚炎 (Dermatitis)

重點一覽 (AT-A-GLANCE)

■ 異位性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）在工業化國家的幼兒早期盛行率高峰為 15% 至 20%。

■ AD 的緩解率變異很大，許多病人的症狀會持續或復發至成年。

■ AD 是一種慢性或慢性復發性疾病，主要特徵包括：

■ 搔癢 (Pruritus)

■ 具有典型型態與年齡特異性分布模式的濕疹性皮膚炎（eczematous dermatitis，可為急性、亞急性或慢性）

■ 嬰兒期的顏面與伸側 (extensor) 侵犯

■ 兒童與成人的屈側 (flexural) 濕疹或苔癬化 (lichenification)

■ 常合併以下情形：

■ 個人或家族的異位性 (atopy) 病史（過敏性鼻炎 allergic rhinitis、氣喘 asthma、異位性皮膚炎 atopic dermatitis）

■ 乾燥症 (xerosis) 或皮膚屏障功能障礙

■ 免疫球蛋白 E（immunoglobulin E, IgE）反應性

■ 致病機轉由皮膚屏障缺損（最重要者為 FLG 基因）、環境影響，以及 T 細胞免疫反應、抗原處理、發炎細胞激素 (inflammatory cytokines)、宿主防禦蛋白 (host defense proteins)、過敏原敏感性與感染等方面的改變所驅動。

前言 (INTRODUCTION)

異位性皮膚炎（atopic eczema, AD）是一種主要始於兒童期、自然病程多變的慢性發炎性皮膚疾病。搔癢 (Itch) 是本病的標誌性症狀，嚴重病例中常難以緩解，並導致睡眠障礙與抓破、易感染的皮膚。AD 病人通常還合併有過敏共病 (atopic comorbidities)，例如過敏性氣喘 (allergic asthma) 與過敏性鼻炎 (allergic rhinitis)，且生活品質顯著受損。

定義與歷史觀點 (DEFINITIONS AND HISTORICAL PERSPECTIVE)

命名 (NOMENCLATURE)

「atopic dermatitis」一詞於 1933 年由 Sulzberger 與 Wise 首次提出，取代了早期對應於可能 AD 的名稱，例如 tinea muquese、porrigo larvalis 與 Hebra 癢疹（Hebra’s prurigo）。「atopy」一詞於 1923 年由 Coca 與 Cooke 首次引入，用以描述以氣喘 (asthma) 與花粉熱 (hayfever) 表現的發展過敏性過敏反應 (allergic hypersensitivity) 的傾向。¹「atopi」一詞源自希臘文 atopos，意為「無處可歸 (without place)」，反映了過敏性過敏反應疾病神秘的致病基礎。Wise 與 Sulzberger 於 1933 年提出「atopic dermatitis」一詞，用以描述具有異位性疾病家族史病人身上所見的復發性濕疹性皮膚疾病。²

重要的是，他們注意到 AD 病人可能沒有其他異位性疾病的個人病史。自這篇開創性論文以來，數個團隊嘗試將本病重新命名，主要是為了區分合併免疫球蛋白 E（immunoglobulin E, IgE）致敏化的 AD 與沒有致敏化的 AD，例如異位樣皮膚炎 (atopiform dermatitis) 與非異位性濕疹 (nonatopic eczema)。近期一篇系統性回顧顯示 atopic dermatitis 是本病最常使用的名稱，並提議全面使用此一名稱來指稱 AD。³ 該論文作者不鼓勵使用較不具特異性的名詞，例如 eczema（濕疹），因為它是一個型態學名詞，且包含接觸性 (contact) 及其他濕疹性病況。

診斷標準 (DIAGNOSTIC CRITERIA)

若沒有適當的疾病定義，便無法在我們對本病的理解上取得重大進展。AD 領域的權威先驅，例如 Rajka、Lobitz 與 Hanifin 的早期研究，為第一套全面性的 AD 診斷標準——Hanifin-Rajka 標準鋪平了道路。⁴ 其主要標準已通過驗證，至今仍是 AD 診斷的黃金標準。與 AD 命名類似，已有許多嘗試試圖精煉並縮短原始標準，使其在臨床實務上更為實用。英國工作組標準（UK Working Party Criteria）是使用現代統計方法所發展，代表了原始標準的精煉版本，適用於以族群為基礎的流行病學研究。⁵ 美國皮膚科學會（American Academy of Dermatology）針對兒童 AD 的共識診斷標準是一份實用且對臨床醫師友善的 AD 診斷指引，儘管尚未發表正式的驗證研究。⁶

流行病學 (EPIDEMIOLOGY)

自 1960 年代以來，AD 的盛行率增加了三倍以上。² AD 是全球性的重大公共衛生問題，在美國、北歐與西歐、非洲都會區、日本、澳洲及其他工業化國家，兒童盛行率為 10% 至 20%。³ 全球疾病負擔計畫（Global Disease Burden project）將包含 AD 在內的「皮膚炎 (dermatitis)」列為在全球失能總負擔方面排名最高的皮膚疾病。⁷ 成人 AD 的盛行率較不明確，但近期研究估計在美國、德國與日本，盛行率介於 3% 至 7% 之間。⁸⁻¹⁰ 兒童氣喘與過敏國際研究（International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ISAAC）第三期研究證實 AD 是一種全球高盛行率的疾病，影響著已開發與開發中國家的病人。⁴ 同時也觀察到 AD 有女性偏多的現象，整體女男比為 1.3 比 1.0。盛行率亦存在種族與族裔差異，在美國非裔美國人 (African Americans) 有較高的疾病盛行率。¹¹

在由相似族裔群體居住的國家內，已觀察到盛行率存在巨大變異，這顯示環境因素在決定疾病表現上至關重要。數個研究顯示，在同一國家內，鄉村地區的盛行率較都會中心為低。¹² 其他報告與 AD 相關的危險因子包括暴露於空氣污染、使用硬水、白人與黑人中收入與教育程度的提高、肥胖，以及抗生素使用的增加。¹³⁻¹⁷ 氣候也可能在疾病表現上扮演角色，濕度較低與紫外線（ultraviolet, UV）較低的地區顯示較高的盛行率。¹⁸ 氣候因素與污染程度也可能影響本病的症狀與惡化 (flares)。¹⁹

臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)

皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)

急性濕疹性病灶的特徵為紅斑性丘疹水疱 (erythematous papulovesicles)，常伴隨針尖狀結痂 (pinpoint crusting) 或明顯滲液 (frank weeping)。較亞急性至慢性的病灶則常呈現脫屑 (scale)、抓痕 (excoriation) 與苔癬化 (lichenification)。AD 病人可能僅以一個階段的濕疹性病灶表現，但多數病人會在身體多個部位同時、甚至在同一病灶上呈現急性與慢性病灶的混合。AD 的個別濕疹性病灶在臨床上或組織學上都無法輕易與其他濕疹性病況（如過敏性接觸性皮膚炎 allergic contact dermatitis 或錢幣狀皮膚炎 nummular dermatitis）所見的病灶區分。膚色較深的病人常以毛囊強化 (follicular accentuation)、苔癬化區域的平頂丘疹 (flat-topped papules)，以及發炎區域傾向過度色素沉著 (hyperpigmentation) 來表現，這對病人而言可能相當困擾。罕見情況下，病人也可能在受累區域出現類似白斑 (vitiligo-like) 的脫色 (depigmentation)，難以與局部類固醇引起的色素流失區分。AD 濕疹性病灶的分布隨病人年齡（圖 22-1）與疾病活性而異。在嬰兒期，AD 通常較為急性，主要侵犯顏面（圖 22-2）、頭皮，以及四肢的伸側 (extensor surfaces)（圖 22-3）。²⁰ 尿布區 (diaper area) 通常不受影響。在較大兒童與長期患病者，病人會發展為慢性型的 AD，伴隨苔癬化及皮疹局限於四肢的屈側皺褶 (flexural folds)（圖 22-4）。AD 可能隨病人年齡增長而消退，留下成年後在暴露於外源性刺激物時容易搔癢與發炎的皮膚。慢性手部濕疹 (chronic hand eczema) 可能是許多成人 AD 的主要表現（圖 22-5）。至少有三分之一的病人會具有絲聚蛋白缺乏 (filaggrin deficiency) 的臨床特徵，例如尋常型魚鱗癬 (ichthyosis vulgaris)、毛囊角化症 (keratosis pilaris) 與掌紋增多 (hyperlinear palms)。這些臨床特徵與編碼絲聚蛋白（filaggrin protein）的基因缺陷有關，可用以辨識疾病病程較嚴重且具有過敏共病的病人。²¹

AD 其他較不具特異性但常見的相關特徵列於表 22-1。其他與 AD 相關的特定皮膚病況包括白斑 (vitiligo) 與圓禿 (alopecia areata)。²²

依年齡的好發部位 (Sites of predilection by age)

非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)

過敏共病 (ATOPIC COMORBIDITIES)

人們日益認識到 AD 病人背負著大量的共病負擔。AD 病人常顯示出 T 輔助細胞 2（T helper 2, Th2）免疫活化的徵象，包括高濃度的血清總 IgE 與特異性 IgE、嗜酸性球增多 (eosinophilia)，以及對過敏共病的傾向。大型族群研究顯示 AD 病人有較高的食物過敏 (food allergy)、氣喘與過敏性鼻炎盛行率。皮膚疾病的嚴重度與共病的風險及嚴重度皆相關。²³ AD 常是最先發展的異位性疾病，但這些疾病可以任何順序、任何組合出現。²⁴ 例如，過敏致敏化 (allergic sensitization) 可能在 AD 發病之前或之後發生²⁵，但會在高達 80% 的病人中發展。整合臨床世代 (clinical cohort) 與「體學 (omics)」資料的大型合作計畫正在進行，並顯示由 Th2 驅動的病理生物學途徑構成 AD 所見多重共病 (multimorbidity) 的基礎。²⁶ 目前尚無研究證明單獨治療皮膚對過敏共病有正面影響，也尚無研究證明預防 AD 是否能阻止其他異位性疾病的發展（即「異位性進行曲 (atopic march)」）。

社會心理衝擊 (PSYCHOSOCIAL IMPACT)

許多在兒童與成人族群中的研究顯示，AD（尤其是中度至重度疾病）深刻影響病人的情緒與心理健康。與正常對照組相比，患有 AD 的兒童顯示出更多的情緒與行為問題。²⁷ 以族群為基礎的研究也發現，與沒有 AD 的兒童相比，患有 AD 的兒童有較高的注意力不足過動症（attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD）、焦慮、行為規範障礙 (conduct disorder) 與自閉症 (autism) 盛行率。²⁸ 疾病較嚴重的兒童似乎風險特別高。兒童與成人 ADHD 的風險似乎是由睡眠障礙所介導，而睡眠障礙是 AD 搔癢的常見後果。²⁹

焦慮與憂鬱是成人 AD 病人常見的共病。在 AD 第 3 期臨床試驗中，有 43% 至 57% 的病人在醫院焦慮憂鬱量表（Hospital Anxiety and Depression Scale）上達到可能焦慮或憂鬱的閾值。³⁰ 在這些試驗中，有效的抗發炎治療似乎能在相當比例的成人中緩解焦慮與憂鬱症狀。

併發症 (COMPLICATIONS)

細菌感染 (BACTERIAL INFECTION)

淺表性金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 感染是目前 AD 中最常見的感染。S. aureus 定植於超過 70% 的 AD 病人皮膚病灶上，較嚴重的 AD 有較高的定植率。³¹,³² 關於此族群中抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant S. aureus, MRSA）的盛行率，各研究結果不一致，但似乎並未高於背景定植率。少有研究探討真正的 S. aureus 感染率（相對於定植）。日本的一項研究發現，與非 AD 對照組相比，患有 AD 的兒童膿痂疹 (impetigo) 增加近兩倍。³³ AD 病人由 S. aureus 引起的嚴重感染率也尚未被充分描述，但文獻中有心內膜炎 (endocarditis)、骨髓炎 (osteomyelitis) 與敗血症 (septicemia) 的報告。³⁴

AD 中所見的皮膚屏障缺損與免疫缺損都可能解釋其定植與感染的傾向。發炎的皮膚增加纖維連接蛋白 (fibronectin) 與纖維蛋白原 (fibrinogen) 的表現，這些都是 S. aureus 的結合位點。³⁵ AD 皮膚中升高的 pH 值與因抓搔造成的屏障破壞促進了 S. aureus 的生長。這些病人的抗菌肽 (antimicrobial peptide) 表現也受到抑制，據認為是繼發於第 2 型細胞激素 (type 2 cytokines) 的抑制作用。³⁶,³⁷ 第 2 型細胞激素也增強 S. aureus 毒素對角質細胞 (keratinocytes) 的殺傷作用。³⁸ 在 AD 中阻斷第 2 型細胞激素似乎能減少 AD 的皮膚感染。³⁹

S. aureus 定植很可能促成皮膚發炎；S. aureus 毒素活化抗原呈現細胞，並增加 T 細胞皮膚淋巴細胞抗原（cutaneous lymphocyte antigen, CLA）的表現。AD 的惡化對應於微生物群 (microbiome) 朝向 S. aureus 占比更大的轉變。⁴⁰ 然而，對臨床上未感染的皮膚進行抗生素治療並未被發現能降低 AD 嚴重度。⁴¹ 使用稀釋次氯酸鈉浴（sodium hypochlorite baths，漂白水浴 bleach baths）似乎能改善 AD 嚴重度，但其作用是透過抗發炎與屏障效應，還是透過抗菌效應，目前仍不確定。⁴²

是否治療 S. aureus 感染的決定並不直接。要區分急性結痂的 AD 或抓痕與 S. aureus 膿痂化 (impetiginization) 常很困難，而病灶培養也無助於區分定植與感染。然而，仍建議進行培養以協助指引抗生素治療並辨識 MRSA 菌株。MRSA 已成為 AD 病人中日益重要的病原體。⁴³ 糜爛性斑塊 (erosive plaques)、蜜色結痂 (honey-colored crusting)、毛囊炎 (folliculitis)，以及持續或多發的觸痛膿疱 (tender pustules) 都是臨床上具意義的繼發性細菌性皮膚感染的指標，此時即有抗生素使用的適應症。有趣的是，單獨使用局部類固醇即可降低 S. aureus 數量，這說明了發炎在 S. aureus 易感性中所扮演的角色。

病毒感染 (VIRAL INFECTION)

AD 病人對常見疣 (common warts) 顯示出增加的易感性，並對其他病毒感染（如傳染性軟疣 molluscum contagiosum）有誇大的臨床表現。最嚴重的病毒介導併發症是疱疹性濕疹（eczema herpeticum, EH）。在 5 至 12 天的潛伏期後，多發、搔癢的水疱膿疱性病灶以播散性模式爆發；水疱性病灶呈臍狀凹陷 (umbilicated)、傾向群聚，並常變為出血性與結痂（圖 22-6）。隨之產生穿鑿狀 (punched-out) 且極度疼痛的糜爛。這些病灶可能融合成大片、剝脫與出血的區域，可擴展遍及全身，在某些情況下可能致命。

干擾素途徑 (interferon pathways) 的缺損可能解釋為何某些病人會發展出這種潛在毀滅性的併發症。⁴⁴

雖然天花 (smallpox) 感染自 1970 年代末以來已在全球根除，但生物恐怖主義（以天花及其他傳染性病原體）的威脅迫使各國重新考慮其啟動疫苗接種計畫的政策。在 AD 病人中，天花疫苗接種（甚至暴露於接種疫苗的個體）（見第 166 章）可能引起與 EH 極為相似的嚴重廣泛性皮疹（疫苗性濕疹 eczema vaccinatum）。因此，除非有明確的天花風險，否則 AD 病人禁忌接種疫苗。此外，關於家庭成員接種疫苗的決定，應將同住接觸者發生疫苗性濕疹的可能性納入考量。AD 病人對克沙奇病毒 (coxsackie virus) 的誇大反應也已有報告，可能類似 EH，並被稱為克沙奇濕疹 (eczema coxsackium)。⁴⁵ 兒童以手足水疱或丘疹表現，類似典型的手足口病 (hand, foot, and mouth disease)，但病灶傾向更嚴重、更出血，並侵犯其他受濕疹影響的區域。儘管有時表現戲劇化，皮疹仍會在無不良後遺症的情況下消退。

黴菌感染 (FUNGAL INFECTION)

淺表性黴菌感染是否在異位性個體中更為常見尚不明確。人們對皮屑芽孢菌 (Malassezia sympodialis)（Pityrosporum ovale 或 Pityrosporum orbiculare）在 AD 中的角色特別感興趣。M. sympodialis 是一種親脂性酵母菌 (lipophilic yeast)（見第 160 與 161 章），常存在於皮膚的脂漏性 (seborrheic) 區域。針對糠秕馬拉色菌 (Malassezia furfur) 的 IgE 抗體常見於 AD 病人，而最常見於頭頸部皮膚炎 (head and neck dermatitis) 的病人。⁴⁶ 雖然有一些抗黴菌治療改善頭頸部 AD 的病例報告，但仍需對照試驗來確定針對黴菌的治療在這一亞群病人 AD 中的療效。

眼部問題 (OCULAR PROBLEMS)

與重度 AD 相關的眼部併發症可導致顯著的病態。眼瞼皮膚炎 (Eyelid dermatitis) 與慢性瞼緣炎 (chronic blepharitis) 常與 AD 相關，並可能因角膜瘢痕 (corneal scarring) 而導致視力損害。異位性角結膜炎 (Atopic keratoconjunctivitis) 通常為雙側性，可有致殘性的症狀，包括搔癢、灼熱、流淚與大量黏液性分泌物。春季結膜炎 (Vernal conjunctivitis) 是一種嚴重的雙側性復發性慢性發炎過程，與上眼瞼結膜的乳突狀肥厚 (papillary hypertrophy) 或鋪石狀 (cobblestoning) 有關。它通常發生於較年輕的病人，並有明顯的季節性發生率，常見於春季。相關的劇烈搔癢會因暴露於刺激物、光線或流汗而加劇。圓錐角膜 (Keratoconus) 是角膜的圓錐狀變形，據信由 AD 與過敏性鼻結膜炎 (allergic rhinoconjunctivitis) 病人慢性揉眼所致。早期文獻報告白內障 (cataracts) 發生於高達 21% 的重度 AD 病人中。然而，這究竟是 AD 的原發性表現，還是廣泛使用全身性與局部糖皮質素（尤其是眼周）的結果，目前並不清楚。事實上，較近期的研究顯示，除非擔心類固醇治療的潛在副作用，否則對 AD 病人進行常規白內障篩檢可能無益。

手部皮膚炎 (HAND DERMATITIS)

AD 病人常發展出非特異性的刺激性手部皮膚炎 (irritant hand dermatitis)。它常因反覆沾濕，以及用強烈肥皂、清潔劑與消毒劑洗手而加重。從事涉及濕性工作 (wet work) 職業的異位性個體，在職業環境中容易發展出頑固性手部皮膚炎，這是職業性失能的常見原因。較少見的情況下，AD 病人也可能發展出復發性慢性掌部或掌蹠水疱性皮膚炎 (palmoplantar vesicular dermatitis)。

剝脫性皮膚炎 (EXFOLIATIVE DERMATITIS)

皮膚廣泛受累的病人可能發展出剝脫性皮膚炎 (exfoliative dermatitis)（見第 21 章）。它與全身性發紅、脫屑、滲液、結痂、全身性毒性、淋巴結病變 (lymphadenopathy) 與發燒有關。雖然此併發症罕見，但具有潛在致命性。它通常由繼發感染所引起，例如產毒素 S. aureus 或單純疱疹 (herpes simplex) 感染、皮膚的持續刺激，或不當的治療。在某些情況下，停用用以控制重度 AD 的局部或全身性糖皮質素可能是剝脫性紅皮症 (exfoliative erythroderma) 的誘發因素。

病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)

概述 (OVERVIEW)

異位性皮膚炎是一種複雜的家族遺傳性皮膚疾病，由遺傳、免疫與環境危險因子之間的交互作用所引起。⁴⁷ 這些因子的個體間變異使得導致 AD 的機轉異質性更為複雜。AD 常與氣喘、過敏性鼻炎與食物過敏共同發生。因此，AD 可被視為全身性疾病的一部分。遺傳與機轉研究顯示，兩條主要的生物學途徑為 AD 的成因：表皮功能障礙 (epidermal dysfunction)，以及對微生物、過敏原、壓力與刺激物的先天性 (innate) 或後天性 (adaptive) 免疫反應改變。發現關鍵致病途徑及其相關生物標記是一個活躍的研究領域，這對於發現能有效治療對標準藥物無反應的重度 AD 的新型藥物或生物製劑而言是必需的。

皮膚屏障功能降低 (DECREASED SKIN BARRIER FUNCTION)

異位性皮膚炎與皮膚屏障功能降低有關，其成因為角質化包膜基因（cornified envelope genes，例如角蛋白 keratin、絲聚蛋白 filaggrin 與兜甲蛋白 loricrin）的下調、神經醯胺 (ceramide) 濃度降低、內源性蛋白水解酶活性增加，以及增強的經皮水分散失 (transepidermal water loss)。⁴⁸ 在皮膚上加入肥皂與清潔劑會提高其 pH 值，從而增加內源性蛋白酶的活性，導致表皮屏障功能進一步崩解。表皮屏障也可能因抓搔、暴露於來自塵蟎 (house dust mites) 的外源性蛋白酶，以及 S. aureus 而受損。異位性皮膚缺乏某些內源性蛋白酶抑制劑使此情況更為惡化。這些表皮變化很可能促成過敏原吸收進入皮膚的增加，以及微生物的定植。由於對過敏原的經皮致敏化 (epicutaneous sensitization) 會導致更高層級的過敏性免疫反應，皮膚屏障功能降低可作為過敏原致敏化的位點，並使這些兒童傾向發展出食物過敏與呼吸道過敏。

遺傳學 (GENETICS)

已有超過 80 個基因與 AD 相關。⁴³,⁴⁹ 在這些基因中，涉及表皮屏障蛋白絲聚蛋白 (filaggrin) 的功能喪失 (loss-of-function) 突變，最一致地被重複證實為歐洲白人與亞洲人 AD 的主要傾向因子。值得注意的是，絲聚蛋白基因位於第 1q21 號染色體上，該處包含表皮分化複合體（epidermal differentiation complex, EDC）中的基因（包括兜膜蛋白 involucrin、兜甲蛋白 loricrin 與 S100 鈣結合蛋白），已知在表皮的終末分化 (terminal differentiation) 過程中表現。基因圖譜研究已證明編碼參與表皮分化之蛋白質的基因下調，包括 AD 中宿主防禦所需的多種皮膚屏障蛋白與抗菌肽。⁵⁰ 候選基因途徑也牽涉到 SPINK5 基因的變異，該基因在最上層表皮表現，其產物 LEKT1 抑制兩種參與脫屑 (desquamation) 與發炎的絲胺酸蛋白酶（角質層胰蛋白酶 stratum corneum tryptic enzyme 與角質層胰凝乳蛋白酶 stratum corneum chymotryptic enzyme）。角質層胰蛋白酶的表現在 AD 中增加，顯示蛋白酶與蛋白酶抑制劑活性的失衡可能促成異位性皮膚發炎。其他被牽涉到 AD 的皮膚屏障基因包括 LAMA3、TMEM79、絲聚蛋白-2 (FLG2)、晚期角質化包膜樣富含脯胺酸蛋白 1（Late Cornified Envelope-like Proline-rich 1, LELP1），以及閉合蛋白-1（claudin-1, CLDN1）。不同皮膚屏障基因與免疫反應的相對重要性可能因種族而異。⁵¹ 例如，有趣的是，FLG 突變目前在非洲族群中尚未被一致地發現；然而，FLG2 的功能喪失突變與非裔美國人的風險增加有關。⁴⁹

這些觀察確立了受損皮膚屏障功能在 AD 致病機轉中的關鍵角色，因為受損的皮膚屏障形成會導致經皮水分散失增加，而重要的是，會使來自環境的過敏原與化學物質的附著與進入增加，從而導致皮膚發炎反應。⁴⁷ 重要的是必須注意，絲聚蛋白突變及可能影響皮膚屏障的其他突變可發生於正常健康個體、沒有顯著皮膚發炎的尋常型魚鱗癬 (ichthyosis vulgaris) 病人，而且只有少數 AD 個體具有絲聚蛋白基因突變。這顯示除了皮膚屏障基因突變外，AD 的發展還需要其他因素。異位性皮膚炎也與參與先天性與後天性免疫、第一型介白素（interleukin-1, IL-1）家族訊號傳遞、調節性 T 細胞 (regulatory T cells)、維生素 D 途徑與神經生長因子 (nerve growth factor) 途徑的基因變異有關。⁴³ 因此，各種遺傳因子的組合可能影響不同 AD 表型的發展。具有絲聚蛋白無效 (null) 突變的病人常有 AD 早發、嚴重濕疹與高層級過敏原致敏化，並在兒童期後期發展出氣喘（即所謂的異位性進行曲）。⁴⁸,⁴⁹ 在易發生 EH 的 AD 病人（ADEH+）中，絲聚蛋白突變與周邊血液單核細胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）中的轉錄組特徵 (transcriptomic signatures) 同時出現，這與沒有 AD 病史的 AD（ADEH-）不同。在近期一份報告中，已證明未受刺激的 ADEH+ 與 ADEH- PBMC 具有相似的轉錄組。⁵² 然而，在用單純疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）刺激後，來自 ADEH+ 的 PBMCs 與 ADEH- 相比具有不同的轉錄組特徵，抗病毒細胞激素（包括第 I 型與第 III 型干擾素 INFs）顯著下調。這些結果指出 ADEH+ 受試者具有有缺陷的先天免疫反應。異位性皮膚炎是一種複雜的性狀，涉及多個基因產物之間的交互作用，需要環境因子與免疫反應，最終導致一個臨床表型。第 5q31-33 號染色體包含一群功能相關的細胞激素基因叢集——IL-3、IL-4、IL-5、IL-13 與顆粒球巨噬細胞群落刺激因子 (granulocyte macrophage colony-stimulating factor)，參與 IgE 的生成、嗜酸性球增多與過敏性發炎。IL-4 受體 α 次單元、IL-4 與 IL-13 的功能獲得 (gain-of-function) 突變與 AD 顯著相關，為使用干擾 IL-4 受體訊號傳遞途徑的生物製劑提供了理論依據。³⁰ 也已觀察到 TSLP 基因多型性與 AD 之間有顯著關聯，為本病中 Th2 極化 (Th2 polarization) 的重要性提供了進一步證據。⁵³

異位性皮膚炎的免疫病理學 (IMMUNOPATHOLOGY OF ATOPIC DERMATITIS)

根據臨床外觀與病程長短，AD 皮膚可被分類為非病灶性 AD (nonlesional AD)、急性 AD 病灶（發病後 3 天或更短）與慢性皮膚病灶（持續 >3 天）。非病灶性 AD 皮膚可能並非正常，而是以輕度表皮增生 (epidermal hyperplasia) 與稀疏的血管周圍 T 細胞浸潤為特徵。AD 病灶性皮膚（以及程度較輕的非病灶性皮膚）中的樹突狀抗原呈現細胞（如蘭格罕細胞 Langerhans cells, LCs、發炎性樹突狀表皮細胞 inflammatory dendritic epidermal cells [IDECs]、巨噬細胞）展現表面結合的免疫球蛋白 E 分子。在急性病灶中，有表皮海綿狀水腫 (epidermal spongiosis)，伴隨帶有皮膚歸巢 CLA 的活化記憶 T 細胞 (activated memory T cells) 浸潤增加。嗜酸性球 (Eosinophils)、嗜鹼性球 (basophils) 與嗜中性球 (neutrophils) 罕見。肥大細胞 (Mast cells) 處於各種脫顆粒 (degranulation) 階段。慢性苔癬化病灶以增生性表皮為特徵，伴隨表皮腳 (rete ridges) 延長、明顯的角化過度 (hyperkeratosis) 與極少的海綿狀水腫。帶有 IgE 的 LCs 在表皮中數量增加，而巨噬細胞主導真皮的單核細胞浸潤。肥大細胞數量增加但完全顆粒化 (fully granulated)。即使在 S. aureus 定植與感染增加的情況下，AD 皮膚病灶中也不存在嗜中性球。慢性 AD 皮膚病灶中可觀察到嗜酸性球數量增加。據認為嗜酸性球透過分泌增強過敏性發炎的細胞激素與介質，以及透過產生活性氧中間物 (reactive oxygen intermediates) 與釋放毒性顆粒蛋白 (toxic granule proteins) 在 AD 中誘導組織損傷，從而促成過敏性發炎。

細胞激素驅動的異位性皮膚炎皮膚發炎 (CYTOKINE-DRIVEN ATOPIC DERMATITIS SKIN INFLAMMATION)

異位性皮膚發炎是由促發炎細胞激素 (proinflammatory cytokines) 的局部表現所協調。⁴⁷ AD 中所見的表皮角質細胞與正常皮膚的一個關鍵差異，是 AD 表皮中存在胸腺基質淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）與 IL-33。TSLP 連同 IL-33，都是上皮細胞分泌的關鍵細胞激素，誘導樹突狀細胞驅動 Th0 細胞進入 Th2 細胞分化途徑。非病灶性 AD 與急性 AD 皮膚病灶主要與 IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31 與 IL-33 的表現有關。這些第 2 型細胞激素存在於 AD 的所有階段，並可由多種細胞類型分泌，包括存在於 AD 皮膚病灶中的第 2 型先天性淋巴細胞 (innate lymphoid type 2 cells)、肥大細胞與嗜鹼性球。這在過敏性發炎中促成相當大的冗餘性 (redundancy)。因此，相對於針對細胞 (cell targeting)，針對細胞激素 (cytokine targeting) 被認為是治療 AD 中更有效的方法。第 2 型細胞激素重要角色的意義在於，在動物模型中，它們能重現臨床 AD 中所觀察到的 IgE 反應升高、嗜酸性球增多、皮膚屏障功能障礙、過敏性皮膚發炎與搔癢。除了 Th2 之外，其他細胞激素途徑也在 AD 的演進過程中被活化。IL-22–IL-17 途徑特別引人關注，因為它連同 IL-4 與 IL-13，能抑制角質細胞的終末分化，包括絲聚蛋白的表現。由於樹突狀細胞衍生的 IL-23 增強 IL-22–IL-17 細胞分化，所有這些細胞激素都正被密切檢視其在 AD 中的潛在角色。有趣的是，IL-4 與 IL-13 可增強樹突狀細胞的 IL-23 產生。此外，阻斷 IL-4 與 IL-13 途徑導致 AD 改善，也與 AD 皮膚中 IL-23 與 IL-17 表現的減少有關。⁵⁴

當急性 AD 轉變為慢性 AD 皮膚病灶時，Th1 細胞激素（如 INF-γ）會增加，從而增強 AD 皮膚發炎。值得注意的是，實驗研究證明以 IL-4 與 IL-13 預處理會減弱對干擾素與 IL-17 的反應，這顯示當早期 AD 病灶暴露於 IL-4 與 IL-13 時，會產生持久、持續的效應。然而，近期一項出生世代研究證明，在 AD 發病前即可在高風險嬰兒中偵測到 TSLP，這顯示 TSLP–Th2-ILC2 途徑在 AD 的啟動中扮演關鍵角色。⁵⁵ 在慢性 AD 中，參與嗜酸性球發育與存活的 IL-5 增加。皮膚特異性趨化激素，即皮膚 T 細胞吸引趨化激素（cutaneous T cell-attracting chemokine, CTACK；CC 趨化激素配體 27 [CCL27]），在 AD 中高度上調，並優先吸引皮膚歸巢的皮膚淋巴抗原（cutaneous lymphoid antigen, CLA）+ CC 趨化激素受體 10+（CCR10+）T 細胞進入皮膚。表現於皮膚歸巢 CLA+ T 細胞上的 CCR4 也可結合皮膚小靜脈血管內皮上的 CCL17。表現 CCR4 的 Th2 細胞的選擇性招募是由巨噬細胞衍生趨化激素 (macrophage-derived chemokine) 與胸腺及活化調節細胞激素 (thymus and activation-regulated cytokine) 所介導，兩者在 AD 中都增加。AD 的嚴重度已被連結到胸腺及活化調節細胞激素濃度的大小。此外，諸如分形趨化激素 (fractalkine)、IFN-γ 誘導蛋白 10（IFN-γ-inducible protein 10），以及 IFN-γ 誘導的單核激素 (monokine induced by IFN-γ) 等趨化激素，在角質細胞中強烈上調，並導致 Th1 細胞朝表皮遷移，尤其在慢性 AD 中。CC 趨化激素的表現增加，即巨噬細胞趨化蛋白-4 (macrophage chemoattractant protein-4)、嗜酸性球趨化素 (eotaxin) 與 RANTES（regulated on activation normal T-cell expressed and secreted），促成巨噬細胞、嗜酸性球與 T 細胞浸潤至急性與慢性 AD 皮膚病灶中。

免疫對上皮分化複合體的影響 (IMMUNE EFFECTS ON EPITHELIAL DIFFERENTIATION COMPLEX)

AD 個體的乾燥皮膚與經皮水分散失增加，反映了潛在的皮膚屏障功能障礙與天然保濕因子 (natural moisturizing factors) 的流失，這些在 AD 的致病機轉中扮演重要角色。⁴⁷ 然而，只有少數病人具有 FLG 無效突變。EDC 與緊密連接 (tight junctions) 中的其他遺傳變異甚至更為罕見。大多數 AD 病人很可能具有免疫介導的表皮終末分化降低，導致各種表皮結構蛋白、絲聚蛋白分解產物 (filaggrin breakdown products)、表皮脂質與抗菌肽的生成減少。TSLP、IL-4 與 IL-13 是下調角質細胞絲聚蛋白表現最強效的細胞激素。IL-17、IL-22、IL-25 與 IL-33 可與 IL-4 及 IL-13 協同作用，進一步下調表皮蛋白與脂質的表現。這一系列事件連同蛋白酶與脂酶 (lipases) 的活化，造成有缺陷的表皮屏障功能，並改變表皮酸化與 AD 中保濕的流失，從而促成過敏原與微生物滲透的增強，並遭遇宿主免疫反應，形成 AD 的臨床外觀。免疫活化在驅動 AD 致病機轉中的關鍵角色，得到以下觀察的支持：環孢素 (cyclosporin) 對控制重度 AD 高度有效，並逆轉表皮病理。⁵⁶ 臨床研究證明阻斷 IL-4 與 IL-13 免疫途徑在逆轉重度 AD 上高度有效，這提供了確切的數據，證明在大多數病人中，細胞激素活化驅動異位性發炎。近期研究顯示 AD 免疫活化在不同種族與不同年齡組間可能有所不同，這顯示對免疫反應與臨床 AD 亞群進行更精確分層的重要性。⁵¹

異位性皮膚炎搔癢的基礎 (BASIS OF PRURITUS IN ATOPIC DERMATITIS)

搔癢是 AD 的顯著特徵，在暴露於過敏原、濕度變化、過度流汗與低濃度刺激物後，表現為皮膚過度反應 (cutaneous hyperreactivity) 與抓搔。控制搔癢很重要，因為抓搔造成的機械性損傷可誘導促發炎細胞激素與趨化激素的釋放，導致惡性的搔抓-搔癢循環 (scratch–itch cycle)，使 AD 皮疹持續存在。AD 中搔癢的機轉所知甚少。過敏原誘導皮膚肥大細胞釋放組織胺 (histamine) 並非 AD 搔癢的唯一原因，因為 H1 抗組織胺 (H1 antihistamines) 似乎無法控制 AD 的搔癢。⁵⁷,⁵⁸ 然而，近期研究證明 H4 受體在皮膚病理生物學中可能扮演角色，顯示組織胺可能扮演促成性角色。然而，以局部皮質類固醇（topical corticosteroids, TCs）與鈣調神經磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitors) 治療能有效減輕搔癢這一觀察，顯示發炎細胞在搔癢中扮演重要角色。已被牽涉到搔癢的分子包括 T 細胞衍生的細胞激素（如 IL-31）、壓力誘導的神經肽 (stress-induced neuropeptides)、可作用於蛋白酶活化受體 (protease-activated receptors) 的蛋白酶、類花生酸 (eicosanoids)，以及嗜酸性球衍生蛋白。

診斷 (DIAGNOSIS)

AD 的診斷基於臨床評估，並以前述標準為指引。只有在考慮並（必要時透過額外檢查）排除其他病況（如乾癬 psoriasis、疥瘡 scabies 感染、脂漏性皮膚炎 seborrheic dermatitis 或接觸性皮膚炎 contact dermatitis）之後，才能做出 AD 的診斷。對常規皮膚護理或局部抗發炎治療無反應的 AD，或型態或分布非典型的皮膚病灶，應促使臨床醫師考慮其他診斷，例如 T 細胞淋巴瘤 (T-cell lymphoma)、營養缺乏或代謝症候群。有鼻肺部感染 (sinopulmonary infections)、嚴重皮膚感染、紅皮症 (erythroderma) 或生長遲滯 (failure to thrive) 病史的病人應評估是否有免疫缺陷症候群 (immunodeficiency syndromes)。

輔助檢查 (SUPPORTIVE STUDIES)

實驗室檢查 (LABORATORY TESTING)

常規氫氧化鉀 (potassium hydroxide) 顯微鏡評估可用以排除可能模擬 AD 的皮膚黴菌感染。若有疥蟲隧道 (burrows)，或嬰兒手掌與腳掌上有水疱，則有指徵進行礦物油檢查 (mineral oil examination) 以檢測疥瘡。若臨床表現提示可能存在過敏性接觸性皮膚炎（如非典型分布、難治性疾病），則有指徵進行貼布試驗 (patch testing)。美國皮膚科學會的 AD 照護指引不建議對 AD 進行常規過敏測試，因為許多 AD 病人對食物、空氣傳播與環境過敏原具有可偵測到的抗原特異性 IgE，尤其是重度疾病的病人。⁵⁹ 若病人報告有立即型過敏反應 (immediate-type hypersensitivity) 症狀的病史（如蕁麻疹 urticaria、嘴唇腫脹、腹痛），可進行病史導向的皮膚點刺試驗 (skin prick testing) 或血清特異性 IgE 抗體檢測，以確認是否為真正的第 I 型食物過敏。由美國國家過敏與傳染病研究所 (National Institute of Allergy and Infectious Disease) 贊助的食物過敏專家小組 (Food Allergy Expert Panel) 將過敏定義為「不良健康事件 (adverse health event)」；因此，不應僅基於致敏化本身就將病人標記為「過敏」。⁶⁰ 在 AD 病人中，陽性的過敏測試結果（在缺乏對照食物激發試驗的情況下）對真正的第 I 型過敏反應預測力很差。⁶¹ 仍然只有有限的證據顯示從飲食或環境中移除過敏原能改善 AD 的結果。⁶²,⁶³ Thompson 與 Hanifin 指出，以常規治療適當控制 AD 可減少父母對飲食作為 AD 促成因素的顧慮。⁶⁴ 食物過敏專家小組建議，若符合以下至少一項條件，應考慮對 5 歲以下中度至重度 AD 的兒童進行牛奶、蛋、花生、小麥與大豆的食物過敏評估：(1) 兒童在最佳化管理與局部治療下仍持續有 AD，或 (2) 兒童有攝入特定食物後立即反應的可靠病史。⁶⁰

排除與濕疹相關之免疫缺陷的實驗室檢查包括：含分類計數的全血球計數 (complete blood count with differential) 以檢測白血球計數；針對 T 細胞、B 細胞與自然殺手細胞 (natural killer cells) 的淋巴細胞表型分析 (lymphocyte phenotyping)；淋巴細胞增生試驗 (lymphocyte proliferation assays)；以及針對導致嚴重複合型免疫缺陷（如 IL2RG、ADA、IL7R）、Omenn 症候群（RAG1/RAG2 基因的弱化突變 hypomorphic mutations）或高 IgE（hyper-IgE, HIE）症候群（如 STAT3、DOCK8、SPINK5、TYK2）的基因中致病變異的基因組 DNA 分析。周邊血液抹片 (peripheral blood smear) 上所見的小血小板是威斯科特-奧爾德里奇症候群（Wiskott-Aldrich syndrome）的特徵。血清 IgE 濃度升高與循環血液嗜酸性球升高都可見於 AD 以外的多種疾病，包括 HIE 症候群，但也包括某些免疫缺陷。應採取空腹晨間血液檢測鋅濃度以排除鋅缺乏，並根據任何同時存在的低白蛋白 (low albumin) 濃度予以校正。

病理學 (PATHOLOGY)

以蘇木精與伊紅染色（hematoxylin and eosin staining）對 AD 病灶進行切片（表 22-2），無法區分各種濕疹過程（如錢幣狀皮膚炎或過敏性接觸性皮膚炎），因為所有濕疹過程在組織病理學上都顯示海綿狀皮膚炎 (spongiotic dermatitis)。切片有助於排除皮膚 T 細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphomas）（見第 119 章），其應顯示具有高度迴旋腦回狀細胞核（hyperconvoluted cerebriform nuclei）的表皮趨向性腫瘤 T 細胞 (epidermotropic neoplastic T cells)，以及表皮內 Pautrier 微膿瘍 (Pautrier microabscess) 的形成。T 細胞受體基因重排研究 (T-cell receptor gene rearrangement studies) 將證明克隆性重排 (clonal rearrangement)。切片可能無法診斷塞扎里症候群（Sézary syndrome），其診斷標準包括周邊血液中絕對塞扎里細胞計數 (absolute Sezary cell count) 為 1000 cells/mm³ 或以上、流式細胞儀分析中 CD4/CD8 比值大於 10 的增加，或以細胞遺傳學方法偵測到的循環 T 細胞克隆。乾癬的組織病理學顯示取決於演進病灶階段（初始、發展中或成熟）的特徵性變化（見第 28 章）。

影像 (IMAGING)

AD 的診斷不建議進行影像檢查，除非是用以排除特定的免疫缺陷。胸部 X 光 (Chest radiographs) 將顯示在大多數型式的嚴重複合型免疫缺陷中胸腺 (thymus) 缺如，以及來自感染併發症的肺部浸潤。

胸部 X 光或電腦斷層掃描 (computed tomography scans) 可能顯示 HIE 症候群中的廣泛浸潤、形成囊腫的肺炎 (cyst-forming pneumonias)，偶爾還有黴菌性病灶。

鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)

由於 AD 目前並非以獨特的診斷生物標記來定義，許多發炎性皮膚疾病、免疫缺陷、皮膚惡性腫瘤、遺傳性疾病、傳染性疾病與寄生蟲感染都可能與 AD 共有症狀與徵象（表 22-3）。在最初評估以濕疹性皮疹表現的病人時應考慮這些診斷，但若已診斷為 AD 的病人對適當治療無反應時也應考慮。在出生第一年以生長遲滯、腹瀉、全身性脫屑性紅斑性皮疹，以及反覆皮膚或全身性感染表現的嬰兒，應評估是否有嚴重複合型免疫缺陷症候群。Omenn 症候群由 RAG1 與 RAG2 以及其他數個基因的突變所引起，是一種體染色體隱性嚴重複合型免疫缺陷，可表現為紅皮性皮疹，以及 IgE 升高、嗜酸性球增多、腹瀉、淋巴結病變、肝脾腫大 (hepatosplenomegaly) 與對感染的易感性。⁶⁵ 此皮膚炎可為濕疹性，但伴有厚皮 (pachydermia)。其他伴有濕疹性皮疹的免疫缺陷包括免疫失調、多內分泌病變、腸病變 X 染色體連鎖（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy X-linked, IPEX）症候群。⁶⁶ IPEX 由 Foxp3 突變所引起，Foxp3 是位於 X 染色體上的基因，編碼調節性 T 細胞發育所需的 DNA 結合蛋白。除了皮膚炎外，病人通常以頑固性腸病變，以及自體免疫特徵（如第 1 型糖尿病、甲狀腺炎 thyroiditis、溶血性貧血 hemolytic anemia 或血小板低下 thrombocytopenia）來表現。威斯科特-奧爾德里奇症候群是一種 X 染色體連鎖隱性疾病，其特徵為濕疹性皮疹伴隨血小板低下，並伴有體液性與細胞性免疫的多變異常以及嚴重細菌感染。由 STAT3 突變引起的高 IgE 症候群是一種體染色體顯性多系統疾病，其特徵為反覆的深層細菌感染，包括皮膚冷膿瘍 (cutaneous cold abscesses) 與因 S. aureus 引起、伴有肺氣囊 (pneumatocele) 形成的肺炎。⁶⁷ 雖然 S. aureus 是此疾病中的重要病原體，但也可能發生其他細菌感染，包括革蘭氏陰性菌種（如綠膿桿菌 Pseudomonas aeruginosa）與非結核分枝桿菌 (nontuberculous mycobacteria) 以及黴菌（如麴菌 Aspergillus），包括侵襲性疾病。STAT3 是 Th17 T 細胞發育的必要轉錄因子，由於 Th17 T 細胞在抵禦念珠菌屬 (Candida spp.) 中扮演重要角色，具有 STAT3 突變的病人易發生慢性皮膚黏膜念珠菌感染 (chronic mucocutaneous candidiasis)。在嬰兒期，病人可能以顏面與頭皮的丘疹膿疱性皮疹 (papulopustular eruption) 表現。HIE 症候群的其他特徵包括伴有粗糙面部特徵與明顯額部隆突 (frontal bossing) 的骨骼異常、伴有乳牙滯留的牙齒異常、骨折與骨質疏鬆。儘管血清 IgE 濃度升高，病人通常並非異位性。具有編碼胞質分裂專一因子 8 蛋白（dedicator of cytokinesis 8 protein, DOCK8）的基因突變的病人有免疫缺陷，佔大多數體染色體隱性 HIE 的病例。⁶⁸ 這些病人有濕疹性皮膚炎伴隨反覆病毒感染，包括某些有中樞神經系統侵犯。病人可能以繼發於人類乳突病毒 (human papilloma virus) 的頑固性疣、播散性軟疣，或反覆單純疱疹感染來表現。惡性腫瘤，包括鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinomas) 與淋巴瘤，是這些病人從生命第二個十年開始的重要死因。DOCK8 病人的另一個獨特特徵是，許多人有相關的食物過敏。具有酪胺酸激酶 2（tyrosine kinase 2）缺乏的病人也可以濕疹性皮疹伴隨高血清 IgE 與反覆皮膚葡萄球菌感染來表現。⁶⁹

AD 鑑別診斷中應考慮的其他疾病包括皮膚 T 細胞淋巴瘤，尤其在沒有兒童期濕疹病史且無其他異位性特徵的成人中。⁷⁰ 蕈狀肉芽腫（Mycosis fungoides，於第 119 章討論）是 CTCL 最常見的型式，塞扎里症候群的特徵為廣泛性紅皮症伴淋巴結病變與循環惡性 T 細胞（塞扎里細胞 Sézary cells）。雖然鑑別診斷中應考慮接觸性皮膚炎（見第 24 章），但接觸性過敏也可能使 AD 複雜化，尤其在 AD 隨治療（通常為 TCs）似乎惡化的病人中。⁷¹ 使 AD 複雜化的過敏性接觸性皮膚炎可能表現為潛在疾病的急性惡化。濕疹性皮膚炎也已被報告與人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus) 感染以及各種寄生蟲感染（如疥瘡）有關。其他可能與 AD 混淆的疾病包括乾癬、魚鱗癬 (ichthyoses) 與脂漏性皮膚炎。雖然乾癬通常可根據特徵性臨床特徵與 AD 區分（見第 28 章），但反向（屈側）乾癬 (inverse [flexural] psoriasis) 或紅皮性乾癬 (erythrodermic psoriasis) 有時可能造成更大的診斷挑戰。鋅缺乏可由飲食缺乏；腹瀉造成的過度流失；或慢性疾病（包括腎或肝），以及與遺傳性鋅載體蛋白 ZIP4 缺乏相關的吸收不足所引起，並可以口周、肢端 (acral) 或會陰 (perineal) 分布的濕疹性皮疹表現。⁷²

臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)

大多數始於兒童期的 AD 嚴重度為輕度，而一篇出生世代研究的回顧發現，80% 的病例在 10 歲時至少暫時緩解。⁷³

然而，AD 的症狀可能持續或在成年期重新出現。一個主要為兒童的 AD 世代發現，超過 80% 被開立鈣調神經磷酸酶抑制劑的病人報告症狀持續至成年。⁷⁴ 被報告可預測持續性病程的危險因子包括疾病嚴重度、較晚發病、FLG 或 FLG-2 基因的遺傳突變，以及早期過敏致敏化。⁷⁵,⁷⁶ 目前尚不清楚早期或積極治療 AD 是否會改變其自然病程。就職業諮商而言，兒童期 AD 已緩解多年的成人可能會出現手部皮膚炎，尤其是若每日活動需要反覆沾濕雙手。

處置 (MANAGEMENT)

概述 (OVERVIEW)

成功治療 AD 需要一套有系統、多管齊下的方法，整合關於疾病狀態的衛教、皮膚保濕、藥物治療，以及辨識並消除惡化因子，例如刺激物、過敏原、感染原與情緒壓力源（圖 22-7）。許多因子導致構成 AD 特徵的症狀群。因此，治療計畫應個別化，以針對每位病人的皮膚疾病反應模式，包括皮疹的急性度，以及特定病人獨有的誘發因子。對傳統治療型式難治的病人，可能需要替代的抗發炎與免疫調節劑 (immunomodulatory agents)。

衛教作為介入 (EDUCATION AS INTERVENTION)

衛教可被視為異位性皮膚炎管理的一種治療介入。⁷⁷

隨機對照試驗已顯示，密集的疾病衛教能改善主觀的生活品質與客觀的濕疹嚴重度評分。⁷⁸ 密集衛教可能包括全面性的「中心式 (center-based)」病人/家庭教學、書面「講義」與照護計畫、病人與家庭支持團體，以及網路存取媒體。數個線上可取得的資源列於表 22-4。

觸發因子的辨識與消除 (IDENTIFICATION AND ELIMINATION OF TRIGGERS)

一般考量 (GENERAL CONSIDERATIONS)

AD 病人比未受影響的個體更易受刺激物影響。因此，重要的是辨識並消除觸發搔抓-搔癢循環的加重因子。這些包括肥皂或清潔劑、接觸化學物質、煙霧、磨擦性衣物，以及暴露於極端溫度與濕度。盥洗用品中的酒精與收斂劑 (astringents) 會使皮膚乾燥。使用肥皂時，應選擇脫脂活性最小且 pH 值中性或略酸性的肥皂。新衣物在穿著前可先清洗，以降低甲醛 (formaldehyde) 與其他添加化學物質的含量。衣物中殘留的洗衣清潔劑可能具刺激性。使用液體而非粉末清潔劑，並增加第二次漂洗循環，有助於去除清潔劑。關於環境生活條件的建議應包括溫度與濕度控制，以避免與熱、濕度與排汗相關的問題。應盡一切努力讓兒童盡可能正常活動。某些運動（如游泳）可能比涉及大量排汗、身體接觸或厚重衣物與裝備的其他運動更易耐受。雖然 UV 光對某些 AD 病人可能有益，但仍應使用防曬乳 (sunscreens) 以避免曬傷。然而，由於防曬乳可能是刺激物或過敏原，應謹慎辨識不具刺激性的產品。

特定過敏原 (SPECIFIC ALLERGENS)

食物與空氣過敏原（如塵蟎、動物皮屑 animal danders、黴菌與花粉）已被證明會在某些病人中使 AD 惡化。對常規皮膚護理與局部抗發炎治療無反應的病人，可透過仔細詢問病史、尋找可能觸發搔抓-搔癢循環的立即或過敏性休克 (anaphylactic) 臨床反應，並進行選擇性的皮膚點刺試驗或特異性血清 IgE 濃度檢測，來辨識潛在過敏原。陰性的皮膚測試結果或過敏原特異性 IgE 的血清測試結果對於排除疑似過敏原具有高預測值。另一方面，陽性的過敏測試結果對不良臨床反應的預測力很差。Fleischer 及其同事對 125 名被過敏測試標記為食物過敏的 AD 兒童進行了食物激發試驗。⁶¹ 在口服食物激發後，當未觀察到立即反應時，84% 至 93% 被迴避的食物被重新納入兒童的飲食。消除飲食 (Elimination diets) 在某些情況下可能營養不足，極少（若有的話）是必需的。即使在多項皮膚測試結果陽性的病人中，大多數病人在對照激發試驗中對三種或更少的食物有反應。在對塵蟎過敏的 AD 病人中，長期迴避塵蟎並未一致地被發現能改善其皮膚疾病。⁶³ 迴避措施包括在枕頭、床墊與彈簧床墊上使用防塵蟎套；每週用熱水清洗寢具；移除臥室地毯；以及用空調降低室內濕度。由於有許多觸發因子促成 AD 的惡化，應將注意力集中於辨識並控制對個別病人重要的惡化因子。嬰兒與幼童較可能有食物過敏，而較大兒童與成人則較可能對環境空氣過敏原敏感。接觸性過敏原在 AD 中日益受到認識。一項研究發現，在具有相關陽性反應的兒童中，34% 被診斷為 AD。⁷⁷

情緒壓力源 (EMOTIONAL STRESSORS)

雖然情緒壓力不會引起 AD，但病人常報告它會使疾病惡化。AD 病人常以增加的搔癢與抓搔來回應挫折、尷尬或其他壓力事件。對於難以應付情緒觸發因子，或有合併的心理健康狀況或症狀導致難以管理其疾病的病人，應考慮心理評估或諮商。它對於認為自己皮膚疾病有損外觀的青少年與年輕成人可能特別有用。放鬆、行為矯正或生物回饋 (biofeedback) 對習慣性抓搔的病人可能有幫助。⁵⁸

感染原 (INFECTIOUS AGENTS)

抗葡萄球菌抗生素 (Antistaphylococcal antibiotics) 在治療感染 S. aureus 的病人時常為必需。頭孢菌素 (Cephalosporins) 或抗青黴素酶青黴素（penicillinase-resistant penicillins，如 dicloxacillin、oxacillin 或 cloxacillin）對未被抗藥性 S. aureus 菌株定植的病人通常有益。由於對紅黴素具抗藥性的葡萄球菌很常見，紅黴素 (erythromycin) 與較新的巨環內酯類 (macrolide) 抗生素通常效用有限。局部抗菌劑（如 mupirocin、fusidic acid，或較近期的 retapamulin）在治療膿痂化病灶上有些許效用。一篇關於膿痂疹介入措施的考科藍分析（Cochrane analysis）發現，對於病灶有限的病人，局部 mupirocin 與局部 fusidic acid 的效果等於或優於口服治療，且 fusidic acid 與 mupirocin 的療效相似。⁷⁹ 應告誡病人勿以「需要時 (as-needed)」的方式使用局部抗生素，因為這可能導致抗藥性微生物。局部使用 neomycin 可能導致過敏性接觸性皮膚炎的發展，因為 neomycin 是引起接觸性皮膚炎的較常見過敏原之一。在有廣泛繼發感染的病人中，一個療程的全身性抗生素最為實用。MRSA 可能需要培養與藥物敏感性測試，以協助選擇適當的抗生素。稀釋次氯酸鈉（漂白水）浴也可能對伴有繼發感染濕疹的 AD 病人有益，尤其是有反覆 MRSA 者，雖然它們偶爾可能具刺激性。值得注意的是，一項為期 3 個月每週兩次漂白水浴的對照研究顯示有臨床益處，雖然即使每月 5 天合併鼻內 mupirocin，S. aureus 的皮膚定植也並未消失。⁸⁰ 漂白水浴對 AD 的有益效應可能是透過抗發炎機轉而非抗菌機轉發揮作用。⁸¹

單純疱疹可引發復發性皮膚炎，並可能被誤診為 S. aureus 感染或嚴重濕疹。穿鑿狀糜爛、水疱，或對口服抗生素無反應的感染皮膚病灶的存在，應啟動對單純疱疹的搜尋。這可透過聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction) 辨識疱疹基因物質、吉姆薩染色 (Giemsa-stained) 的 Tzanck 抹片、從水疱基底刮取細胞的直接免疫螢光 (direct immunofluorescence)，或病毒培養來診斷。對皮膚單純疱疹感染的抗病毒治療在廣泛性 AD 病人中至關重要，因為已有危及生命的播散（EH）的報告。Acyclovir，口服每日三次 400 mg 共 10 天，或每日四次 200 mg 共 10 天（或一種較新抗疱疹藥物的等效劑量），對局限於皮膚的單純疱疹成人有用。嚴重播散性 EH 可能需要靜脈治療。兒童的劑量應根據體重調整。皮膚癬菌 (Dermatophyte) 感染可使 AD 複雜化，並可能促成疾病活性的惡化。有皮膚癬菌感染或對馬拉色菌屬 (Malassezia spp.) 有 IgE 抗體的病人可能受益於局部或全身性抗黴菌治療的試驗，雖然缺乏高品質的對照研究。

搔癢 (PRURITUS)

AD 中搔癢的治療應主要針對潛在原因。分別以局部糖皮質素或非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs）減少皮膚發炎與乾燥，以及皮膚保濕，常能在症狀上減輕搔癢。若在對照激發試驗中證實會引起蕁麻疹性皮疹，則應消除吸入與攝入的過敏原。全身性抗組織胺 (Systemic antihistamines) 主要藉由阻斷真皮中的 H1 受體發揮作用，從而改善組織胺誘導的搔癢。然而，組織胺並非 AD 皮膚中搔癢的主要介質，因此相對缺乏令人信服的證據顯示抗組織胺能改善 AD 的搔癢。⁸⁰

某些抗組織胺也是輕度抗焦慮劑 (anxiolytics)，並可能透過鎮靜與安眠效應提供症狀緩解。較新的非鎮靜性抗組織胺的研究在控制 AD 搔癢的有效性上顯示不一的結果，雖然它們對合併蕁麻疹或同時有過敏性鼻炎的 AD 病人亞群可能有用。由於搔癢通常在夜間較嚴重，鎮靜性抗組織胺（如 hydroxyzine 或 diphenhydramine）在睡前使用時，其催眠副作用可能提供優勢。鹽酸多塞平（Doxepin hydrochloride）兼具三環抗憂鬱劑 (tricyclic antidepressant) 與 H1 及 H2 組織胺受體阻斷效應。它可在成人病人中以夜間口服 10 至 75 mg 或每日兩次最高 75 mg 的劑量使用。若夜間搔癢仍然嚴重，對某些病人而言，短期使用鎮靜劑或褪黑激素 (melatonin) 以獲得充分休息可能是適當的。⁸² 由於潛在的皮膚致敏化，通常不建議以局部抗組織胺治療 AD。然而，已有報告短期（1 週）局部塗抹 5% doxepin 乳膏能在不致敏化的情況下減少搔癢。值得注意的是，鎮靜是廣泛塗抹 doxepin 乳膏的副作用，且已有過敏性接觸性皮膚炎的報告。

局部治療 (TOPICAL THERAPY)

潤膚劑 (EMOLLIENTS)

潤膚劑 (Emollients) 代表輕度 AD 治療的基石，並對所有嚴重度等級的疾病作為重要的惡化預防治療。AD 病人有異常的皮膚屏障功能，伴隨經皮水分散失增加與水分含量降低，乾燥皮膚（乾燥症 xerosis）透過皮膚微裂縫 (microfissures) 與龜裂的發展促成疾病的病態。這些微裂縫可作為皮膚病原體、刺激物與過敏原的進入門戶。FLG 基因突變或因發炎引起的後天性絲聚蛋白缺乏也已被證明會導致表皮天然保濕因子濃度的降低。⁸³ AD 乾燥症在乾燥的冬季月份與某些工作環境中可能加重。每日使用有效的潤膚劑有助於恢復並保存角質層 (stratum corneum) 屏障、減少對局部糖皮質素與 NSAIDs 的需求，並改善結果。保濕劑有乳液、乳膏或軟膏的形式。某些乳液與乳膏可能因添加的防腐劑、溶解劑與香料而具刺激性。高水分含量的乳液可能因蒸發效應而使皮膚乾燥，且僅提供皮膚少許脂質。較濃稠、溫和、高脂質含量的潤膚劑較受偏好，但有時因干擾小汗腺汗管 (eccrine sweat ducts) 功能並誘發毛囊炎或搔癢而不易耐受。對這些病人，應使用較不具封閉性 (occlusive) 的製劑。純凡士林 (plain petrolatum) 是有效潤膚劑常見的脂質基底。凡士林嵌入角質層，並似乎上調皮膚屏障與抗菌肽基因的表現，據認為對 AD 有益。⁸⁴ 含特殊添加劑（如神經醯胺）的潤膚劑的益處並不明確，雖然一項研究發現使用含尿素 (urea) 的保濕劑提供比標準潤膚劑更好的臨床結果。⁸⁵

藉由沐浴或濕敷 (wet dressings) 進行保濕，能促進局部糖皮質素的經皮滲透。然而，AD 病人的最佳沐浴方案尚不清楚，且建議因專科而異。Kohn 及其同事發現，將 TCs 塗抹於濕皮膚與乾皮膚相比，結果並無差異⁸⁶，但在難治性疾病中常使用「浸泡與塗抹（soak and smear）」法。⁸⁷ 濕敷或「濕包裹 (wet wraps)」建議用於對治療難治、嚴重受累或慢性受累的皮膚炎區域。然而，過度使用濕敷可能導致皮膚浸軟 (maceration) 並併發繼發感染。若濕敷或沐浴後未接著使用局部潤膚劑，也有可能促使皮膚乾燥與龜裂。因此，濕敷治療保留給控制不良的 AD，並應由醫師密切監測。

局部抗發炎治療 (TOPICAL ANTIINFLAMMATORY THERAPY)

局部皮質類固醇（Topical Corticosteroids）： 根據 AD 治療指引，TCs 是 AD 抗發炎治療的基石。⁸⁸ 由於潛在副作用，許多醫療從業人員僅使用局部糖皮質素來控制 AD 的急性惡化。然而，研究顯示，在以每日方案的局部糖皮質素達到 AD 控制後，在一部分病人中，可透過對已癒合但易發展濕疹的區域進行排程的間歇性 TCs 塗抹（如每週兩次 fluticasone）來維持長期控制。⁸⁹

應仔細指導病人使用局部糖皮質素以避免潛在副作用。應避免在顏面、生殖器與間擦部位 (intertriginous areas) 使用強效氟化糖皮質素 (fluorinated glucocorticoids)。這些區域一般建議使用低效價 (low-potency) 糖皮質素製劑，且長期使用時僅間歇性使用。應指導病人將局部糖皮質素塗抹於皮膚病灶，並在未受累皮膚上使用潤膚劑。病人對局部糖皮質素無反應有時部分是由於供應不足或使用量不足。重要的是要記得，要覆蓋一名成人的整個皮膚表面一次,大約需要 30 g 的乳膏或軟膏。要每日兩次治療全身共 2 週，大約需要 840 g（2 lb）的局部糖皮質素。

局部糖皮質素有七個等級 (seven classes)，根據其基於血管收縮試驗 (vasoconstrictor assays) 的效價排名。由於其潛在副作用，超高效價 (ultrahigh-potency) 糖皮質素應每日或每日兩次僅短期使用（通常 2 週），並用於苔癬化但非顏面或間擦部位的區域。中效價 (Midpotency) 糖皮質素可較長時間使用以治療涉及軀幹與四肢的慢性 AD。較新的局部類固醇配方包括不含酒精基底、可保濕皮膚的凝膠配方，以及可能對有毛髮表面有用的溶液、油劑、泡沫劑與洗髮精。影響局部糖皮質素效價與副作用風險的因素包括化合物的分子結構、賦形劑 (vehicle)、藥物使用量、塗抹持續時間與封閉，以及宿主因素，包括年齡、體表面積與體重、皮膚發炎、治療皮膚的解剖位置，以及皮膚或全身代謝的個體差異。局部糖皮質素的副作用與化合物的效價排名以及使用的長度與頻率直接相關，因此臨床醫師有責任在需要更強效類固醇與副作用可能性之間取得平衡。此外，與乳膏相比，軟膏有更大的封閉表皮潛力，導致增強的全身性吸收。局部糖皮質素的副作用可分為局部副作用與因下視丘-腦垂體-腎上腺軸（hypothalamic–pituitary–adrenal axis）抑制所致的全身性副作用。局部副作用包括皮膚紋 (striae)、皮膚萎縮 (skin atrophy)、口周皮膚炎 (perioral dermatitis) 與酒糟性痤瘡 (acne rosacea) 的發展。長期每日使用 TCs，尤其在臉部，也可能導致類固醇戒斷症候群 (steroid withdrawal syndrome)，這是一種以停用 TC 後嚴重紅斑、腫脹與灼熱為特徵的病況。⁹⁰ 強效局部糖皮質素造成腎上腺抑制的潛力在嬰兒與幼童中最大。數種局部類固醇配方已特別經過安全性測試，並獲得美國食品藥物管理局（U.S. Federal Drug Administration, FDA）特定核准用於較幼小兒童，例如 desonide 水凝膠與非乙醇性泡沫劑、fluocinolone acetonide 油劑，以及 fluticasone 0.05% 乳膏。Mometasone 乳膏與軟膏核准用於 2 歲及以上兒童。由於 AD 中外觀正常的皮膚顯示出免疫失調與發炎的證據，數個對照研究已報告對外觀正常皮膚使用 TCs 作為維持治療。⁹¹ 在以每日一次方案達到 AD 控制後，可透過對先前受累區域每週兩次塗抹 fluticasone 來維持長期控制。鑑於近期對皮膚屏障與免疫異常，以及 AD 中外觀正常皮膚被 S. aureus 定植的洞見，重要的是要認知到「主動治療（proactive therapy）」是控制殘餘疾病的嘗試，而不僅僅是將活性藥物塗抹於未受影響的皮膚。

局部鈣調神經磷酸酶抑制劑（Topical Calcineurin Inhibitors）： 局部 tacrolimus 與 pimecrolimus 已被開發為非類固醇免疫調節劑。⁶⁸ Tacrolimus 軟膏 0.03% 已核准用於 2 歲及以上兒童中度至重度 AD 的間歇性治療，而 tacrolimus 軟膏 0.1% 核准用於成人與 16 歲及以上兒童；pimecrolimus 乳膏 1% 核准用於治療 2 歲及以上輕度至中度 AD 的病人。兩種藥物都已證明有效且安全性良好，tacrolimus 軟膏可治療長達 4 年，pimecrolimus 乳膏長達 2 年。局部鈣調神經磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors, TCIs）常見的副作用是短暫的皮膚灼熱感。重要的是，TCIs 治療不會導致皮膚萎縮；因此，它們對於治療顏面與間擦部位等區域特別有用。每週三次的 tacrolimus 軟膏「主動」維持治療也已在成人與兒童 AD 中被報告。⁹²

持續監測與近期報告並未顯示病毒繼發感染（尤其是 EH）頻率增加的趨勢。TCIs 帶有 FDA 黑框警示 (black box warning)，因為局部 tacrolimus 已有罕見的皮膚惡性腫瘤與淋巴瘤病例報告，雖然一篇系統性文獻回顧顯示 AD 病人罹患淋巴瘤的風險略高，嚴重度似乎是危險因子，但結論認為 TCIs 不太可能是重要因子。⁹³

重要的是，一項大型資料庫的病例對照研究辨識出一個 293,253 名 AD 病人的世代，發現使用 TCIs 並未增加淋巴瘤風險。⁹³ Margolis 及其同事在一項評估超過 26,000 人年的研究中，發現 pimecrolimus 乳膏並未增加惡性腫瘤發生率。⁹⁴

Crisaborole： Crisaborole 是一種硼基（boron-based）局部第 4 型磷酸二酯酶（phosphodiesterase 4, PDE4）抑制劑，近期核准用於治療 2 歲以上病人的輕度至中度 AD。PDE4 抑制被認為能降低驅動慢性發炎性皮膚疾病的關鍵免疫細胞的促發炎細胞激素產生。兩項設計相同的關鍵第 3 期試驗顯示，crisaborole 2% 軟膏在活性組中達到清除或幾近清除疾病（加上兩級改善）的比例為 31.4% 至 32.8%，相較於賦形劑對照組的 18.0% 至 25.4%，這些差異具統計顯著性。⁹⁵ 未出現顯著的不良事件，有 4% 的病人經歷灼熱。Crisaborole 代表一種安全有效的新型非類固醇選擇，用於治療輕中度 AD。

焦油製劑（Tar Preparations）： 煤焦油 (Coal tar) 製劑可能對皮膚有止癢與抗發炎效應，雖然不如局部糖皮質素那麼顯著。已開發出較新的煤焦油產品，在氣味與衣物染色方面比某些舊產品更易為人接受。焦油洗髮精對頭皮皮膚炎可能有益，並常有助於減少局部糖皮質素塗抹的濃度與頻率。焦油製劑不應用於急性發炎的皮膚，因為這常導致皮膚刺激。與焦油相關的副作用包括毛囊炎與光敏感性 (photosensitivity)。基於對職業中使用焦油成分工人的觀察性研究，焦油有作為致癌物 (carcinogen) 的理論性風險；然而，流行病學研究並未證實局部使用時有類似結果。⁸³

光照治療 (PHOTOTHERAPY)

天然陽光常對 AD 病人有益。然而，若陽光發生在高熱或高濕度的環境下，從而觸發排汗與搔癢，則可能對病人有害。寬頻 UVB (Broadband UVB)、寬頻 UVA、窄頻 UVB（narrowband UVB, 311 nm）、UVA-1（340 至 400 nm）與合併 UVAB 光照治療，可作為 AD 治療中有用的輔助。對負責治療有效性之光免疫機轉的研究指出，表皮 LCs 與嗜酸性球可能是 UVA 光照治療（含與不含補骨脂素 psoralen）的標靶，但 UVB 透過阻斷抗原呈現 LCs 的功能與改變角質細胞細胞激素產生而發揮免疫抑制效應。以補骨脂素加 UVA 光的光化學治療 (Photochemotherapy) 可能對嚴重、廣泛性 AD 的病人有指徵，雖然將其與其他光照治療模式比較的研究有限。光照治療的短期不良反應可能包括紅斑、皮膚疼痛、搔癢與色素沉著。長期不良反應包括皮膚過早老化與皮膚惡性腫瘤（光照治療與光化學治療的詳細討論分別見第 198 與 199 章）。

住院 (HOSPITALIZATION)

呈現紅皮性，或有對門診治療抗拒之廣泛性嚴重皮膚疾病的 AD 病人，應考慮住院。在許多情況下，將病人移離環境過敏原或情緒壓力、密集的病人衛教，以及確保對治療的順從性，可使其 AD 持續改善。住院期間病人皮膚的清除，也讓病人能接受貼布試驗或過敏原皮膚測試，以及適當對照的激發試驗，以正確辨識或排除加重因子。

全身性治療 (SYSTEMIC THERAPY)

啟動全身性治療的決定應基於整體疾病嚴重度、對局部治療的反應、對先前局部方案的順從性、疾病對病人生活品質的影響，以及理解病人的共病與偏好。在啟動全身性治療之前，應考慮可能模擬或加重 AD 的其他診斷，例如皮膚 T 細胞淋巴瘤、過敏性接觸性皮膚炎、疥瘡或免疫缺陷症候群。可能需要切片或額外的實驗室檢查。以下討論先前研究過或常用作 AD 全身性治療的口服與注射藥物。⁹⁶ 目前沒有特定的指引或比較療效資料來為 AD 中最佳一線全身性治療提供指引依據，也沒有明確的治療演算法。

Dupilumab

Dupilumab 是一種完全人源化的單株抗體 (fully human monoclonal antibody)，靶向 IL-4 受體 α 次單元。IL-4 與 IL-13 受體共享此次單元；因此，dupilumab 阻斷透過這兩種受體的細胞激素訊號傳遞。除了口服皮質類固醇外，dupilumab 是目前唯一 FDA 核准用於治療 AD 的全身性藥物。Dupilumab 每兩週給藥一次，以皮下注射 (subcutaneous injection) 給予。它適用於治療疾病未能以局部處方治療充分控制，或當這些治療不宜時的中度至重度 AD 成人病人。在兩項設計相同、名為 SOLO 1 與 SOLO 2 的第 3 期研究中，dupilumab 使 36% 至 38% 的病人在治療 16 週後達到清除或幾近清除的皮膚，相較於安慰劑組的 9% 至 10%，這些是具統計顯著性的差異。³⁰ 以濕疹面積與嚴重度指數（Eczema and Area Severity Index, EASI）測量的疾病徵象減少了 67% 至 72%。Dupilumab 治療帶來搔癢、生活品質的顯著改善，以及焦慮與憂鬱症狀在臨床上有意義的減少。SOLO 1 與 2 設計為單一治療 (monotherapy)，亦即未同時使用 TCs。近期一項評估 dupilumab 與 TCs 合併使用效果的研究發現，在 dupilumab 上加入 TCs 是安全的，並提供比單一治療略增的益處。⁹⁷ 這項名為 CHRONOS 的合併研究也評估了連續治療 1 年的結果，顯示較長期使用能維持益處。迄今為止，dupilumab 治療的不良反應似乎很少。Dupilumab 似乎不會抑制正常的免疫反應。近期一項分析發現，皮膚感染隨 dupilumab 治療而減少。³⁹ 對 T 細胞依賴性與 T 細胞非依賴性疫苗的疫苗反應隨治療而保持不變。⁹⁸ 注射部位反應（如注射疼痛）與結膜炎是最常見的藥物相關不良反應。結膜炎的原因不明，但似乎並非感染性，通常為輕度至中度嚴重，並可隨局部潤滑劑或抗發炎治療改善，且可能自發消退。

全身性糖皮質素 (SYSTEMIC GLUCOCORTICOIDS)

全身性糖皮質素（如口服 prednisone）的使用很少在慢性 AD 病人的治療中有指徵，但提供者卻常使用。某些病人與醫師偏好使用全身性糖皮質素，以避免涉及保濕與局部治療之耗時的皮膚護理。然而，使用全身性糖皮質素可能出現的戲劇性臨床改善，常在停用全身性糖皮質素後伴隨嚴重的 AD 反彈惡化 (rebound flare)。在其他治療措施正在建立時，短療程的口服糖皮質素對 AD 的急性惡化可能是適當的。若給予短療程的口服糖皮質素，重要的是逐步減量並開始加強的皮膚護理，尤其是局部糖皮質素與頻繁沐浴後塗抹潤膚劑，以預防 AD 的反彈惡化。

環孢素 (CYCLOSPORINE)

環孢素 (Cyclosporine) 是一種強效免疫抑制藥物，主要藉由抑制細胞激素轉錄作用於 T 細胞。該藥物結合於親環蛋白 (cyclophilin)（一種細胞內蛋白），而此複合體進而抑制鈣調神經磷酸酶 (calcineurin)（啟動細胞激素基因轉錄所需的分子）。多項研究證明，對傳統治療難治的重度 AD 兒童與成人，都能受益於短期環孢素治療。已建議各種口服給藥方案：雖然 5 mg/kg 一般已成功用於短期與長期（1 年）使用，但某些權威主張對成人採用與體重無關的每日給藥，即每日 150 mg（低劑量）或 300 mg（高劑量）的環孢素微乳劑 (microemulsion)。以環孢素治療與皮膚疾病減少及生活品質改善有關（進一步討論見第 192 章）。停止治療可能導致皮膚疾病迅速復發，雖然某些病人可能有持續性緩解。血清肌酸酐 (serum creatinine) 升高或更顯著的腎功能損害、高血壓，以及藥物-藥物交互作用 (drug–drug interactions) 是環孢素使用需關注的特定副作用。

抗代謝物 (ANTIMETABOLITES)

甲胺喋呤（Methotrexate, MTX）是一種抗代謝物，對發炎細胞激素合成與細胞趨化作用有強效抑制效應。MTX 已被研究用於難治性疾病的兒童與成人 AD 病人。一項對照研究發現 MTX 在成人病人中提供約 42% 的疾病嚴重度評分減少，與活性對照藥物 azathioprine 相似。⁹⁹ 一項在兒童中的試驗顯示類似的反應。¹⁰⁰ MTX 的副作用包括血液學異常與肝毒性。持續使用 MTX 之隱性肝毒性的長期風險尚不清楚，且關於肝切片或影像在此病人族群中角色的指引並不存在。黴酚酸酯（Mycophenolate mofetil）是一種嘌呤生物合成抑制劑 (purine biosynthesis inhibitor)，用作器官移植中的免疫抑制劑，已被用於治療難治性發炎性皮膚疾病（見第 192 章）。開放標籤研究報告，短期口服黴酚酸酯 2 g/day 作為單一治療，能使對其他治療（包括局部與口服類固醇以及補骨脂素加 UVA 光）有抗性的成人 AD 皮膚病灶清除。先前在另一項十名病人的開放研究中報告了類似結果，所有 10 名病人的 SCORAD（SCORing Atopic Dermatitis）指數平均減少 68%。¹⁰¹ 該藥物也被發現在以環孢素誘導後，是一種相當有用的惡化預防治療。¹⁰²

該藥物一般耐受性良好，但有一名病人發展出疱疹性視網膜炎 (herpes retinitis)，這可能繼發於此免疫抑制劑。也已觀察到血液學毒性，以及進行性多灶性腦病變 (progressive multifocal encephalopathy) 的病例。懷孕期間使用該藥物也與妊娠流產與先天性畸形有關。Azathioprine 是一種嘌呤類似物 (purine analog)，具有抗發炎與抗增生效應。它已被用於重度 AD，且在成人與兒童中已有數項對照試驗報告其療效中等。骨髓抑制 (Myelosuppression) 是顯著的不良反應。硫嘌呤甲基轉移酶（thiopurine methyl transferase）濃度可能預測有風險的個體。

其他治療 (OTHER THERAPIES)

干擾素-γ（Interferon-γ）： 已知 IFN-γ 能抑制 IgE 反應並下調 Th2 細胞增生與功能。數項 AD 病人的研究，包括一項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗與兩項長期開放試驗，已證明以重組人類 IFN-γ 治療能帶來臨床改善。¹⁰³ AD 臨床嚴重度的減少與 IFN-γ 降低總循環嗜酸性球計數的能力相關。類流感症狀是治療早期常觀察到的副作用。

Omalizumab： Omalizumab 是一種靶向 IgE 的單株抗體，核准用於過敏性氣喘與慢性蕁麻疹。儘管 IgE 升高存在於幾乎所有 AD 病人中，但 omalizumab 對 AD 效果的病例報告結果不一致。一項隨機對照試驗發現 omalizumab 對 AD 無臨床效果。¹⁰⁴ 此研究顯示 IgE 在 AD 致病機轉中不扮演直接角色。

過敏原免疫治療（Allergen Immunotherapy）： 與過敏性鼻炎和外因性氣喘不同，以空氣過敏原進行免疫治療尚未被證明在 AD 治療中有效。有疾病惡化與改善兩方面的軼事報告。一篇對 12 項研究的考科藍回顧發現支持其用於 AD 的證據有限，雖然這些研究品質低。¹⁰⁵ 仍需良好對照的研究來確定免疫治療在此疾病中的角色。

體外光分離術（Extracorporeal Photopheresis）： 體外光分離術包括讓經補骨脂素處理的白血球通過體外 UVA 光系統。在少數以體外光分離術與局部糖皮質素治療的嚴重、抗性 AD 病人中，已報告與 IgE 濃度降低相關的皮膚病灶臨床改善。一項研究發現該治療與每日 3 mg/kg 環孢素相當。¹⁰⁶

益生菌（Probiotics）： 數項研究顯示，圍產期投予益生菌（尤其是鼠李糖乳桿菌 GG 株 Lactobacillus rhamnosus strain GG）能在生命前 2 年預防高風險兒童的 AD。益生菌治療 AD 的療效較不明確。益生菌據稱能將有益微生物遞送至病人腸道，建立一個減少全身性發炎反應的細菌環境。一篇評估 12 項試驗、包括 781 名參與者之益生菌補充用於 AD 的系統性回顧，發現益處甚微。¹⁰⁷

一篇對七項試驗的統合分析顯示，益生菌與安慰劑組之間在濕疹嚴重度上無顯著差異。無論是治療或預防，顯然都需要對反應者亞群、治療長度、乳桿菌菌株與涉及機轉進行更多研究。

中草藥（Chinese Herbal Medications）： 數項安慰劑對照臨床試驗顯示，重度 AD 病人可能受益於傳統中草藥治療。然而，中草藥治療的有益反應常為暫時性，且儘管持續治療，效果仍可能消退。肝毒性、心臟副作用或特異質反應 (idiosyncratic reactions) 的可能性仍是疑慮。草藥的特定成分也尚待釐清，且某些局部製劑已被發現受皮質類固醇污染。目前，AD 的中草藥治療被視為研究性質。

口服維生素 D（Oral Vitamin D）： 維生素 D 被認為能在 AD 中正常化免疫反應並增加抗菌肽表現。一項先導性隨機、雙盲、安慰劑對照研究，於波士頓 2 月至 3 月期間探討口服維生素 D 補充對 AD 兒童的益處。¹⁰⁸ 11 名主要為輕度 AD 的兒童病人接受每日一次維生素 D（1000 IU 麥角鈣化醇 ergocalciferol）或安慰劑治療 1 個月。維生素 D 組六名受試者中有四名（80%）的研究者整體評估（Investigator Global Assessment, IGA）評分改善，相較於安慰劑組五名參與者中有一名（P = .04）。此外，維生素 D 組的 EASI 評分減少幅度大於安慰劑組，雖然差異未達統計顯著性。在另一項小型對照研究中，14 名健康參與者與 14 名 AD 參與者接受每日 4000 IU 口服維生素 D3（膽鈣化醇 cholecalciferol）補充共 3 週。¹⁰⁹ 與健康皮膚或未受累 AD 皮膚相比，AD 病灶的皮膚切片中抗菌肽 cathelicidin 的表現顯著增加，顯示口服維生素 D 在改善 AD 病人先天免疫反應中扮演角色。自這些有希望的早期觀察以來，已進行了兩項較大型的對照試驗。一項對 107 名冬季加重 AD 的蒙古兒童的研究證實了先前的發現，並發現補充組兒童有顯著改善。¹¹⁰ 相對地，一項在 60 名成人中的研究發現，維生素 D 補充對表皮抗菌肽表現或以 EASI 測量的臨床評分無臨床效果。¹¹¹

預防 (PREVENTION)

鑑於 AD 相關的高盛行率與病態，疾病預防代表 AD 研究的聖杯。數十年來，過敏原迴避一直是 AD 預防的主要方法，結果平庸或矛盾。懷孕或哺乳母親的食物迴避被證明是危險的，而嬰兒期的食物迴避很可能促進了食物過敏的發展。「早期認識花生過敏（Learning Early About Peanut Allergy）」研究發現，早期暴露花生而非延遲暴露，能在 5 歲時大幅減少花生過敏。¹¹² 2017 年 NIAID 專家小組關於花生過敏預防的補充指引建議，對於有嚴重濕疹、蛋過敏或兩者皆有的兒童，在 4 至 6 個月大時開始引入固體食物，從花生以外的固體食物開始，使兒童能展現出在沒有可能與 IgE 介導食物過敏混淆之非特異性徵象與症狀的證據下，攝取固體食物的能力。¹¹³ 在 4 至 6 個月大時應用此指引的一項實際考量是，嬰兒在此時會就診於其醫療提供者進行兒童健康評估與嬰兒免疫接種。這提供了濕疹評估的機會，並在必要時，轉介給專科醫師進行花生過敏評估。對於有嚴重濕疹或蛋過敏的兒童，在第一次餵食花生蛋白前應強烈考慮進行過敏測試。在研究中，使用水解配方奶 (hydrolyzed formula) 進行 AD 預防已顯示正面效果，包括在德國嬰兒與營養研究中效果的持續性。然而，近期一篇考科藍回顧結論認為，沒有令人信服的證據支持水解配方奶用於預防高風險嬰兒的 AD。¹¹⁴ 益生菌補充劑在產前與產後皆遞送時，似乎對 AD 的發展有保護效果。¹¹⁵ 介入的確切菌株、給藥與時機並未標準化，作用機轉也尚未被理解。在高風險嬰兒生命早期以潤膚劑保護皮膚屏障似乎也很有希望，並在兩項小型研究中將 AD 發生率降低高達 50%。¹¹⁶,¹¹⁷ 對此 AD 預防方法的較大型研究正在進行中。

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圖 22-1：異位性皮膚炎的進展與分布：嬰兒期、較大兒童期與成年期。

圖 22-2：一名異位性皮膚炎青少年的水腫、紅斑性眼瞼，伴有苔癬化與過度色素沉著。請注意眼下（Dennie-Morgan）皺褶。

圖 22-3：搔癢的異位性皮膚炎嬰兒。（經 Oholm Larsen, MD 許可使用。）

圖 22-4：兒童期異位性皮膚炎，伴有肘前窩 (antecubital fossae) 苔癬化與全身性嚴重搔癢的濕疹性斑塊。

圖 22-5：異位性手部皮膚炎中所見的典型丘疹、水疱與糜爛。

圖 22-6：疱疹性濕疹（Eczema herpeticum）。一名播散性疾病病人的典型水疱與結痂。

圖 22-7：異位性皮膚炎（AD）病人的處置方法。FDA，美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration）；PDE，磷酸二酯酶（phosphodiesterase）；UV，紫外線（ultraviolet）。

圖 22-1 內文（異位性皮膚炎病人的處置方法 / Approach to patient with atopic dermatitis）

病人以搔癢性皮膚炎病史表現

病人符合 Hanifin 與 Rajka 的 AD 診斷標準ᵃ

一般皮膚護理措施：

• 衛教

• 適當的皮膚保濕與使用潤膚劑或皮膚屏障修復措施

• 避免刺激物

• 辨識並避免已證實的過敏原

• 抗發炎治療：局部類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑ᵇ、局部 PDE4 抑制劑

• 止癢介入（鎮靜性抗組織胺、行為矯正）

• 辨識並治療複雜化的細菌、病毒或黴菌感染

• 治療疾病的社會心理層面

• 評估其他病況

成功的結果？

• 重新評估 AD 的診斷

• 考慮未被認知的感染原、過敏原等的角色

• 考慮對治療計畫理解不佳或不順從

• 視需要間歇性地使用潤膚劑與皮膚屏障修復措施、局部類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑或局部 PDE4 抑制劑來調整局部治療

ᵃ見表 22-1。ᵇ依黑框警示為二線治療。

成功的結果？

• 諮詢 AD 專科醫師
• 考慮皮膚切片
• 考慮住院
• 考慮以 FDA 核准的生物製劑（dupilumab）或未核准的全身性免疫抑制劑或 UV 治療進行全身性治療

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表 22-1 異位性皮膚炎的特徵 (Features of Atopic Dermatitis)

主要特徵 (Major Features)
搔癢 (Pruritus)
嬰兒與幼童的顏面、伸側或兩者的皮疹
較大兒童屈側區域的苔癬化
慢性或慢性復發性皮膚炎的傾向
異位性疾病的個人或家族病史：氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎

其他常見表現 (Other Common Findings)
乾燥 (Dryness)
Dennie-Morgan 皺褶（下眼瞼緣下方強化的線條或溝紋）
過敏性黑眼圈（allergic shiners，眼下變黑）
顏面蒼白 (Facial pallor)
白色糠疹 (Pityriasis alba)
毛囊角化症 (Keratosis pilaris)
尋常型魚鱗癬 (Ichthyosis vulgaris)
掌蹠紋路增多 (Hyperlinearity of palms and soles)
白色皮膚劃紋症（White dermatographism，以鈍器劃過皮膚後 1 分鐘內出現白線）
結膜炎 (Conjunctivitis)
圓錐角膜 (Keratoconus)
前囊下白內障 (Anterior subcapsular cataracts)
血清免疫球蛋白 E 升高
立即型皮膚測試反應性

表 22-2 非病灶性、急性與慢性異位性皮膚炎的組織病理學比較 (Histopathology Comparison for Nonlesional Atopic Dermatitis, Acute Atopic Dermatitis, and Chronic Atopic Dermatitis)

	非病灶性異位性皮膚炎 (NONLESIONAL)	急性異位性皮膚炎（<3 天）	慢性皮膚病灶（>3 天）
表皮	輕度表皮增生，稀疏的血管周圍浸潤	表皮海綿狀水腫，發炎浸潤增加	增生性表皮伴表皮腳延長、明顯角化過度、極少海綿狀水腫
細胞	蘭格罕細胞、發炎性樹突狀表皮細胞、巨噬細胞	肥大細胞（脫顆粒）；罕見嗜酸性球、嗜鹼性球與嗜中性球	蘭格罕細胞、肥大細胞（完全顆粒化）、無嗜中性球、嗜酸性球增加

表 22-3 異位性皮膚炎的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Atopic Dermatitis)

最可能 (Most Likely)
接觸性皮膚炎（過敏性與刺激性 allergic and irritant）
脂漏性皮膚炎 (Seborrheic dermatitis)
疥瘡 (Scabies)
乾癬 (Psoriasis)
尋常型魚鱗癬 (Ichthyosis vulgaris)
毛囊角化症 (Keratosis pilaris)
皮膚癬菌病 (Dermatophytosis)

應考慮 (Consider)
缺脂性濕疹 (Asteatotic eczema)
慢性單純苔癬 (Lichen simplex chronicus)
錢幣狀皮膚炎 (Nummular dermatitis)
幼年掌蹠皮膚病 (Juvenile palmar-plantar dermatosis)
膿痂疹 (Impetigo)
藥物疹 (Drug eruptions)
口周皮膚炎 (Perioral dermatitis)
白色糠疹 (Pityriasis alba)
光敏感性疾病（牛痘樣水疱病 hydroa vacciniforme、多形性日光疹 polymorphous light eruption、紫質症 porphyrias）
軟疣皮膚炎 (Molluscum dermatitis)

較不常見或罕見、主要在青少年與成人的疾病
皮膚 T 細胞淋巴瘤（蕈狀肉芽腫 mycosis fungoides 或塞扎里症候群 Sézary syndrome）
人類免疫缺乏病毒相關皮膚病
紅斑性狼瘡 (Lupus erythematosus)
皮肌炎 (Dermatomyositis)
移植物對抗宿主疾病 (Graft-versus-host disease)
落葉型天疱瘡 (Pemphigus foliaceus)
疱疹樣皮膚炎 (Dermatitis herpetiformis)
光敏感性疾病（牛痘樣水疱病、多形性日光疹、紫質症）

較不常見或罕見、主要在嬰兒與兒童的疾病：代謝或營養
苯酮尿症 (Phenylketonuria)
脯胺酸二肽酶缺乏 (Prolidase deficiency)
多發性羧化酶缺乏 (Multiple carboxylase deficiency)
鋅缺乏（腸病性肢端皮膚炎 acrodermatitis enteropathica、早產、母乳含鋅不足、囊腫纖維化 cystic fibrosis）
其他：生物素 (biotin)、必需脂肪酸 (essential fatty acids)、有機酸尿症 (organic acidurias)
原發性免疫缺陷疾病 (Primary Immunodeficiency Disorders)

表 22-4 異位性皮膚炎病人及其家庭的線上資源 (Online Resources for Patients with Atopic Dermatitis and Their Families)

因應策略與支持團體 (Coping Strategies and Support Groups)
National Eczema Association (www.nationaleczema.org)
Under My Skin: A Kid’s Guide to Atopic Dermatitis (www.undermyskin.com)

專門的異位性皮膚炎照護 (Specialized Atopic Dermatitis Care)
American Academy of Dermatology EczemaNet (www.skincarephysicians.com/eczemanet/index.html)
The Eczema Center at Rady Children’s Hospital (www.eczemacenter.org)
National Jewish Health (www.njc.org)
Northwestern University Eczema Care and Education Center (www.eczemacarecenter.com)

過敏觸發因子資訊 (Information on Allergic Triggers)
American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (www.aaaai.org)
Food Allergy & Anaphylaxis Network (www.foodallergy.org)