肉毒桿菌毒素 (Botulinum Toxin)
商業市場與產品 (Commercial Market)
- 2002 年 4 月 15 日 FDA 核准 Allergan 的 Botox Cosmetic（A 型肉毒桿菌毒素 botulinum toxin type A），用於暫時改善 65 歲以下成人中度至重度眉間紋 (glabellar lines)，為美國首個選擇性美容適應症。
- 為強調各毒素不可互換 (noninterchangeability)，FDA 於 2009 年要求採用新藥名：onabotulinumtoxinA（Botox®）、abobotulinumtoxinA（Dysport®）、rimabotulinumtoxinB（Myobloc®）、incobotulinumtoxinA（Xeomin®）。
- 各產品因效價分析法 (potency assays) 採用不同稀釋劑的小鼠分析法 (mouse assays)，單位彼此不可互換，神經毒素無「國際單位 (International Unit)」。
藥理學 (Pharmacology)
- 毒素結構：肉毒桿菌神經毒素分為 7 種血清型 (serotypes)：A、B、C1、D、E、F、G；目前商業可取得為 A 與 B，來自肉毒桿菌 (Clostridium botulinum)。皆為 150-kDa 雙鏈多肽 (dichain polypeptides)，由重鏈與輕鏈經雙硫鍵 (disulfide bonds) 連結；生合成時可被蛋白包圍形成 500–900 kDa 的神經毒素複合體。Xeomin® 為不含輔助蛋白的 150-kDa 雙鏈。
- 作用機轉：毒素結合表面蛋白受體並經胞吞作用 (endocytosis) 進入神經；輕鏈釋入胞質溶膠，切割 SNARE（可溶性 N-乙基馬來醯亞胺敏感因子附著蛋白受體）複合體，抑制乙醯膽鹼 (acetylcholine) 胞吐。A 型切割 SNAP-25，B 型切割 VAMP/突觸小泡蛋白 (synaptobrevin)。最終結果為膽鹼性神經元化學去神經支配 (chemodenervation)。
- 恢復機轉：去神經支配的神經末梢產生側枝萌芽 (collateral sprouting) 與標靶重建接觸，同時原末梢降解被阻斷的 SNARE 蛋白並重建乙醯膽鹼胞吐，萌芽再被吸收。
- 免疫學：抗體介導抗藥性 (antibody-mediated resistance) 大致僅屬理論性；美容劑量下臨床上幾無意義（多汗症治療每療程平均可達 400 units 仍無臨床相關抗藥性）。
圖 216-2：肉毒桿菌神經毒素複合體結合漿膜受體、內化、輕鏈切割 SNARE 複合體並阻止乙醯膽鹼胞吐。
表 216-1：7 種血清型在 SNARE 蛋白複合體中的結合位點。
適應症 (Indications)
- 主要用於臉部上三分之一動態表情紋 (dynamic expression lines)：眉間眉溝、水平額肌前額紋、眼周皺紋（魚尾紋），以及腋窩多汗症 (axillary hyperhidrosis)。
- 較具挑戰性的適應症：頸闊肌帶 (platysmal banding)、口周皺紋、口角木偶紋（降口角肌 depressor anguli oris）、咬肌縮減塑造下臉、術後聯帶運動、掌/蹠與前額/頭皮多汗症。
治療 (Treatment)
眉間紋（眉溝）
- 視肌肉量與先前萎縮程度，將 20 至 35 units 的 Botox® 或 Xeomin®，或 50 至 75 units 的 Dysport®，分置 5 個注射點治療皺眉肌 (corrugators) 與降眉間肌 (procerus)。
- 用 30、31 或 32 號針頭搭配結核菌素或糖尿病注射器以減少創傷。皺眉肌注射置於眉內側、瞳孔中線、至少高於骨性眶緣 1 cm 處；第五點置於降眉間肌中線。
- 注射後保持直立 2 至 3 小時以限制眼瞼下垂 (eyelid ptosis)；經驗豐富者眉部注射後眼瞼下垂發生率應低於 2%。
- 眼瞼下垂可用 0.5% apraclonidine 或 2.5% phenylephrine 眼藥水，或 naphazoline hydrochloride 0.025%／pheniramine maleate 0.3%（Naphcon A®）刺激繆勒氏肌 (Müller muscle)，抬高睫毛緣 2 至 3 mm，可每 4 至 6 小時重複；下垂通常 2 至 3 週內消退。
圖 216-4：前額注射部位——皺眉肌與降眉間肌各 5 units（共 5 點）；額肌沿前額赤道線分置。
水平前額紋
- 於前額水平赤道線或更上方治療額肌 (frontalis)，避免使下三分之一失活。將 12 至 20 units 的 Botox® 或 20 至 50 units 的 Dysport®，分 4 或 5 等分沿赤道線等距置入。
- 劑量過大或注射過低會造成眉部下垂 (brow ptosis) 與眉弓喪失；無腎上腺素能製劑可逆轉，須等數週消退。初次治療者宜將眉間區與前額區分開、間隔數週治療。
外眥紋（魚尾紋）
- 須區分真正魚尾紋（由眼輪匝肌 orbicularis oculi 收縮、自外眥放射）與顴隆突上的「微笑紋」；注射顴隆突過低可能麻痺顴肌 (zygomaticus)、致口角下垂呈中風後外觀。
- 通常於外眥外側約 1 cm 處置 1 至 3 個注射點，典型 10 至 18 units 的 Botox® 或 25 至 30 units 的 Dysport®。
- 僅注入皮內形成可按摩散開的膨疹/水疱，避免肌肉內注射造成瘀青（皮下靜脈叢豐富）。雷射磨皮 (laser resurfacing) 前預先治療可預防皺紋於癒合期復發。
多汗症
- 腋窩：以 Minor 澱粉-碘試驗 (starch-iodine test) 標出範圍，每隔 1 至 2 cm 皮內注射 2.5 至 4.0 units 的 Botox®；72 小時內產生無汗症，每側 50 至 100 units 可持續 8 至 12 個月。劑量相關，每側高達 200 units（Dysport®） 報告可乾燥達 29 個月。代償性多汗症 (compensatory hyperhidrosis) 非顯著副作用。
- 掌部：較具挑戰（毒素擴散有限、注射疼痛、暫時性手部無力）。以利多卡因 1% 至 2%（不含腎上腺素）行腕部區域阻斷；單一手掌約 100 至 150 units 的 Botox®，分 50 至 60 次、每次 2 至 3 units 皮內注射。無汗症 5 至 7 天達高峰並伴內在肌輕微無力（約 3 週內消退），無汗症持續 4 至 12 個月。
圖 216-8：Minor 澱粉-碘試驗顯示腋窩出汗區與注射點，治療一週後試驗轉陰。
合併治療
- 軟組織填充劑（注射型透明質酸凝膠 hyaluronic acid gels）與神經毒素具協同作用；常將上三分之一臉部除皺與中下臉部體積修復（唇部增大、鼻唇溝與木偶紋填充、下巴與臉頰增大）合併進行。
副作用與併發症 (Side Effects and Complications)
- 短期：30 號針頭的輕微針頭創傷與瘀青（用 31 或 32 號針可降到最低）。
- 較棘手：眉間注射後眼瞼下垂、額肌過度治療致眉部下垂、眼周注射致暫時性眼瞼水腫 (lid edema)、上三分之一臉部注射後頭痛、多汗症注射後掌部無力。
- 預防眼瞼下垂：眉中注射距上眶緣至少 1 cm、緩慢輕柔注射、注射後 2 小時避免俯臥與睡眠。
- 頭痛多以非類固醇抗發炎藥即可處理（偏頭痛者用慣用藥物）。掌部無力為暫時性，靠注射前諮詢處理。
仿單外美容用途 (Off-Label)
- 目前唯一 FDA 核准美容適應症為眉間紋與外眥紋（魚尾紋）。
- 已描述的仿單外位置包括：前額水平紋（額肌）、上唇垂直紋（眼輪匝肌）、鼻肌「兔紋 (bunny lines)」、口角頰頦褶（降口角肌）、下巴深部頦摺與橘皮樣下巴（頦肌 mentalis）、咬肌肥大（方形下臉）、頸部水平紋與弓弦狀帶（頸闊肌）。多數未經系統性研究。
表 216-2：美國臨床使用 (4 種) 及待核准 (1 種) 商業化肉毒桿菌毒素劑型特性比較。