肉毒桿菌毒素 (Botulinum Toxin)
PART 31
美容皮膚科 (Cosmetic Dermatology)
商業市場 (COMMERCIAL MARKET)
當 Jean 與 Alastair Carruthers 醫師做出關鍵性的跨越——從眼科醫師 Alan Scott 醫師將肉毒桿菌作為斜視手術替代方案的開創性應用，轉向以此毒素來治療眉間皺眉紋 (glabellar frown lines) 的美容用途——時，沒有人能預料到這項製劑在商業市場上的爆炸性成長。¹ 2002 年 4 月 15 日，美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration, FDA）核准了 Allergan, Inc. 公司的 Botox Cosmetic∗（A 型肉毒桿菌毒素 botulinum toxin type A），用於「暫時改善 65 歲或以下成年男女中度至重度眉間紋的外觀」。這是美國市場上任何商業化肉毒桿菌毒素首次獲得核准的選擇性美容適應症。此毒素先前已以 Botox® 的名稱獲核准並上市，用於治療斜視 (strabismus)、眼瞼痙攣 (blepharospasm) 與頸部肌張力不全 (cervical dystonia)，但此毒素既有的仿單外 (off-label) 美容用途，已使年銷售額在 2002 年達到每年 2.5 億美元。隨著 FDA 認可此美容適應症，Botox® 與 Botox Cosmetic® 的銷售額在 2009 年底已雙雙突破每年 10 億美元。2015 年下半年至 2016 年上半年創造了 26 億美元的銷售額。分析師預期 Botox®
與 Botox Cosmetic® 在 2017 至 2018 年將有 30 億美元的年度市場。Allergan 在美國市場的這項產品，其品牌名稱的價值已可與輝瑞 (Pfizer) 的產品 Viagra®（檸檬酸西地那非 sildenafil citrate）相提並論。「Botox」如今已成為日常用語的一部分，被用來泛指一類生物性神經毒素，其情況與眾所周知的商標 Coke® 與 Kleenex® 被用來指稱碳酸飲料與面紙相當類似。這種神經毒素的臨床效用在今日如此廣為人知，以至於 Botox 一詞在公眾心目中已成為所有用於美容神經毒素療法製劑的通用名詞，儘管此名詞嚴格來說應保留給 Allergan 註冊商標的 A 型神經毒素複合體商業版本。2009 年 4 月，FDA 核准了第三種商業神經毒素——一種血清型 A 產品 Dysport®（Ipsen [英國]／Medicis [美國]），加入 Allergan 的 Botox®／Botox Cosmetic® 以及一項先前已獲核准的血清型 B 產品 Myobloc®（Solstice Neurosciences [美國]）的行列。2011 年 7 月，FDA 為美國市場核准了第四種商業神經毒素——一種血清型 A 產品 Xeomin®（Merz Pharma GmbH [德國]）。為了強調這些生物性毒素的不可互換性 (noninterchangeability)，FDA 於 2009 年 8 月要求製造商
∗依編者政策不在本書中使用商品名。然而在某些情況下，編者為避免混淆而不得不偏離此政策。
採用新的藥物名稱：onabotulinumtoxinA（Botox®／Botox Cosmetic®）、abobotulinumtoxin A（Dysport®）、rimabotulinum toxin B（Myobloc®）與 incobotulinum toxin A（Xeomin®）。在撰寫上一版時（即 2011 年），另一種開發中的血清型 A 毒素稱為 PurTox®（Mentor [美國]）。此毒素據稱是一種「裸 (naked)」毒素，亦即不含複合蛋白 (complexing proteins)，且其分子量可能與 Xeomin® 相似。Johnson & Johnson 於 2009 年收購了 Mentor，並於 2014 年決定放棄其投資中以 PurTox® 為代表的神經毒素部分。此毒素的開發顯然已告終結，所有生產均已停止，部分智慧財產權據報已被出售。Mentor 在威斯康辛州 Madison 建造、造價 1600 萬美元的製造廠，被 Johnson & Johnson 認定為多餘，並捐贈給一個位於威斯康辛大學的公私合營研究基金會。2014 年，Allergan 花費 6500 萬美元（另有潛在里程碑獎金 1.8 億美元）以取得 Medy-Tox [韓國] 所生產神經毒素產品的全球授權權利（韓國除外），這些產品在美國以外以 Meditoxin® 或 Neuronox® 的名稱銷售。Medy-Tox 的產品以液態形式生產。一些臨床醫師指出，液態劑型可能提供穩定的預填充式注射器 (prefilled syringe)，方便那些希望避免將凍乾型 (lyophilized) 肉毒桿菌毒素（如 Botox Cosmetic® 與 Dysport®）進行必要稀釋的執業人員。其他人則推測 Allergan 簽訂此授權協議只是為了阻止未來在美國商業領域對 Botox®
的競爭。韓國一直是另一項商業肉毒桿菌毒素產品 Botulax® 的中心，該產品於 2010 年在韓國與日本上市。它已被用於眼瞼痙攣與眉間紋。它是一種 A 型毒素，分子量約 900 kDa，與 Allergan 的產品相似，其輔助複合蛋白結構像 Botox® 一樣包覆在中央 150-kDa 核心毒素周圍。Botulax® 由 Hugel Pharma 製造，以梭狀芽孢桿菌 (Clostridium) 菌株 CBFC26 製成。美國公司 ALPHAEON（加州 Irvine）於 2013 年收購了 Evolus, Inc.（加州 Santa Barbara），並因該收購案而與 Daewoong Pharmaceutical（韓國首爾）簽訂授權協議，為美國與其他國際市場開發一種 900-kDa 的 A 型毒素。此毒素名為 Evosyal®，在韓國市場曾被稱為 DWP-450 或 Nabota®。Evosyal® 已在美國完成第二期與第三期試驗，並正等待 FDA 核准。
另一種在美國以外（亞洲、南美洲）使用的 A 型毒素血清型是 Hengli®／Prosigne®（Lanzhou [中國]）。進入美國市場的障礙，尤其考量到 FDA 嚴格的製造標準，最終可能阻礙這項中國產品進入美國市場。在撰寫本文時，據報並無任何特別計畫要將 Hengli® 引入美國市場。
近期發展 (RECENT DEVELOPMENTS)
由 Revance Therapeutics（加州 Newark）製造的一種 A 型毒素 daxibotulinumtoxinA，最初被製成局部凝膠 (topical gel)（RT001™），隨後製成注射用配方（RT002™）。儘管早期的第二期試驗顯示局部劑型在治療多汗症 (hyperhidrosis) 與魚尾紋 (crow’s feet) 上具有前景，但在 2016 年 6 月，該公司宣布 RT001 用於魚尾紋的第三期試驗未能達到其主要終點 (primary endpoints)，未來的努力將集中於注射型 RT002 用於眉間紋的第三期試驗，以及用於頸部肌張力不全的第二期試驗。在更早之前，RT002 注射型的第二期試驗顯示作用持續時間有統計學上顯著的增加，值得在第三期進行確認性研究。2016 年 1 月，Allergan 宣布收購 Anterios, Inc.，這是一家生物製藥公司，據稱擁有一項可讓神經毒素穿透皮膚遞送的專有技術。這套運送系統稱為 NDS™，顯然是以麻薩諸塞大學的智慧財產權所開發，其原理是以奈米粒子 (nano-particles) 包圍標靶分子，使該分子得以穿越皮膚屏障移動。局部 A 型毒素 ANT-1207 已於 2016 年 3 月完成用於外眥紋 (lateral canthal lines)、痤瘡 (acne) 與多汗症的第二期臨床試驗，但在撰寫本文時結果尚未發表。另一種液態 A 型毒素配方 AI-09，正作為 A 型毒素的注射型在臨床前開發階段。
藥理學 (PHARMACOLOGY)
毒素結構 (TOXIN STRUCTURE)
肉毒桿菌神經毒素 (Botulinum neurotoxins) 目前被分類為 7 種不同的血清型：A、B、C1、D、E、F 與 G。² 這些分子在其生物合成、大小、細胞作用位點、結合動力學 (binding kinetics)、作用持續時間與穩定性上各不相同。目前商業上可取得的血清型，即血清型 A 與 B，來自肉毒桿菌 (Clostridium botulinum) 的不同菌株。它們都具有 150-kDa 的雙鏈多肽 (dichain polypeptides)，由一條重鏈 (heavy chain) 與一條輕鏈 (light chain) 透過雙硫鍵 (disulfide bonds) 連結。在生物合成過程中，A 型與 B 型的分子可被蛋白質包圍以形成神經毒素複合體 (neurotoxin complex)，範圍從 500 至 900 kDa（圖 216-1）。Xeomin®（incobotulinumtoxin A）由不含輔助蛋白的 150-kDa 雙鏈所組成。
作用機轉 (MECHANISM OF ACTION)
毒素藉由結合至表面蛋白受體 (surface protein receptors) 並經由胞吞作用 (endocytosis) 進入內化的囊泡 (internalized vesicles) 而進入神經。輕鏈被釋放至神經胞質溶膠 (nerve cytosol) 中，SNARE（可溶性 N-乙基馬來醯亞胺敏感因子附著蛋白受體，soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor）蛋白複合體被切割，從而抑制神經傳遞物質（如乙醯膽鹼 acetylcholine）的胞吐作用 (exocytosis)（圖 216-2）。A 型毒素切割 SNAP-25（25 kDa 突觸體相關蛋白，synaptosome-associated protein of 25 kDa），而 B 型則切割 VAMP（囊泡相關膜蛋白，vesicle-associated membrane protein），又稱突觸小泡蛋白 (synaptobrevin)（圖 216-3）。這些蛋白質是運動神經末梢胞質內囊泡釋放乙醯膽鹼所必需的。每種血清型的結合特性決定了其在細胞內 SNARE 蛋白複合體上的作用位點（表 216-1）。最終結果是膽鹼性神經元 (cholinergic neurons)（無論是運動神經或自主神經）的化學去神經支配 (chemodenervation)，導致骨骼肌活動的局部消失，或對標靶器官（如外分泌汗腺 eccrine sweat glands）自主控制的局部消失。神經如何逃脫神經毒素的影響，目前僅部分被理解。³ 化學去神經支配的神經末梢會在神經主要末端附近發展出側枝萌芽 (collateral sprouting)。這些萌芽最終與標靶（肌肉或腺體）形成鄰近接觸，並開始克服末端器官突觸接合處 (synaptic junctions) 神經傳遞物質的喪失。一旦這些萌芽與其標靶重新建立化學接觸，肌肉便恢復活動，腺體開始分泌。同時，原本
化學去神經支配的末端神經末梢開始降解被阻斷的 SNARE 蛋白，並發展出新的蛋白質以恢復乙醯膽鹼的化學胞吐作用。在這些修復進行的同時，以及原本的末端神經末梢重新獲得與標靶器官的聯繫時，側枝萌芽開始緩慢地被再吸收，直到在解剖學上除了具有恢復接合處活動的原始末端外，一無所留。2016 年底，美國與歐洲市場上有四種商業化的肉毒桿菌神經毒素製劑，另有一種正待核准（表 216-2）。除一種外，全都是血清型肉毒桿菌毒素 A，另一種為血清型肉毒桿菌毒素 B。這些產品在其製造方法、商業形式與生物特性上各有不同。各種其他毒素在美國以外可取得，或正在開發中。這些於表 216-3 中加以摘要、比較與對照。由於用以測定其效價 (potency) 的分析方法 (assays) 之本質，這些產品所使用的單位
並不可互換。所使用的小鼠分析法 (mouse assays) 在所用稀釋劑 (diluents) 上有所不同，彼此並不可比較。並不存在所謂標準神經毒素單位這種東西；因此，神經毒素並無「國際單位 (International Unit)」。如此一來，便無法將神經毒素單位標準化以將各血清型 A 產品彼此比較，更遑論與其他血清型 B 產品比較。儘管這些分子複合體各不相同，但類似的用途是基於臨床觀察。例如，在眉間皺眉紋的關鍵性試驗 (pivotal trials) 中，使用了 20 units 的 Botox® 或 Xeomin® 與 50 units 的 Dysport®。⁴ Botox® 一般以每 100 units 加入 1.0、2.0 或 2.5 mL 生理食鹽水稀釋，分別產生 10 units per 0.1 mL、5 units per 0.1 mL 或 4 units per 0.1 mL 的濃度。Xeomin® 以每 100-unit 瓶加入 2.5 mL 稀釋。Allergan 的關鍵性試驗使用 4 unit per 0.1 mL 的稀釋。Dysport® 通常以每 300-unit 瓶加入 1.5 mL 生理食鹽水稀釋，產生關鍵性試驗中所用的 10 units in 0.05 mL 濃度。請注意，Dysport® 關鍵性試驗所用的注射體積是 Allergan 試驗的一半：每注射點 0.05 mL（10 U）（Dysport®）相對於每注射部位 0.1 mL（4 U）（Botox®）。此種體積差異是否會造成兩種產品在擴散 (diffusion) 與持續性 (persistence) 方面的行為差異，目前並不清楚。在某種程度上，較大的體積可能增加擴散，但可能降低持續性，因為在給定區域內飽和受體的藥物量較少。使用含防腐劑（苯甲醇 benzyl alcohol）的無菌生理食鹽水作為稀釋劑，似乎能減輕 Botox® 與 Dysport® 注射時的刺痛感。B 型血清型 Myobloc® 因其低 pH 值而在注射時引起較多不適，但它在室溫下以液態形式可穩定多個月。除了 FDA 於 2009 年要求製造商進行的藥物名稱變更外，該機構還建立了風險評估與緩解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS），以及一項針對這些產品的黑框警告 (boxed warning)，警告毒素可能從注射部位向遠處擴散並造成潛在危及生命的後果。為了強調這些商業產品的不可互換性，FDA 希望盡可能減少用藥錯誤 (medication errors) 的可能性，並提醒注意針對特定情況量身訂製每種毒素產品特定劑量的必要性。
免疫學 (IMMUNOLOGY)
抗體介導的抗藥性 (antibody-mediated resistance) 之可能性似乎在很大程度上僅屬理論性。多年來廣泛用於眼科與神經科的原始 Botox® 批號 No. 79-11，在治療斜頸 (torticollis) 與眼瞼痙攣時曾產生罕見的無反應 (nonresponse) 案例。1997 年引入的較新批號 No. 91223US 與 No. BCB2024，蛋白質負荷量顯著較少。儘管原發性無反應 (primary nonresponse) 的案例可能偶爾遇到，但對 Botox® 與 Botox Cosmetic® 的免疫性抗藥性在皮膚科中似乎並無臨床相關性，即使在治療
多汗症所用的劑量下亦然，此劑量每次治療療程平均可達 400 units。此外，對於較新的批號以及美容臉部治療所用的較小劑量而言，治療間隔似乎並非臨床抗藥性的顯著因素，儘管理論上在愈來愈短的間隔暴露於毒素可能與中和抗體 (neutralizing antibodies) 的產生有關。在臨床實務上，基於中和抗體的產生而誘發抗藥性的現實情況極為罕見，這一事實也由試圖透過反覆接種疫苗來刻意誘發對毒素抗藥性的困難所佐證。
表 216-1：7 種已知肉毒桿菌毒素血清型在 SNARE 蛋白複合體中的結合位點 (Binding Sites in the SNARE Protein Complex of the 7 Known Botulinum Toxin Serotypes)
| 血清型 (Serotype) | 細胞內蛋白 (Intracellular Protein) |
|---|---|
| A | SNAP-25 |
| B | VAMP/synaptobrevin |
| C1 | SNAP-25 與 syntaxin |
| D | VAMP/synaptobrevin |
| E | SNAP-25 |
| F | VAMP/synaptobrevin |
| G | VAMP/synaptobrevin |
SNAP-25，25 kDa 突觸體相關蛋白；SNARE，可溶性 N-乙基馬來醯亞胺敏感因子附著蛋白受體；VAMP，囊泡相關膜蛋白。
適應症 (INDICATIONS)
肉毒桿菌毒素在美容皮膚科中主要用於治療臉部上三分之一的動態表情紋 (dynamic expression lines)（眉間眉溝 glabellar brow furrow、水平額肌前額紋 horizontal frontalis forehead lines、眼周皺紋 periocular rhytides 又稱魚尾紋），以及治療腋窩多汗症 (axillary hyperhidrosis)。較不常見且治療上更具挑戰性的適應症包括頸部頸闊肌帶 (platysmal banding)、口周皺紋 (perioral rhytides)、由降口角肌 (depressor anguli oris) 作用所致的口角木偶紋 (marionette lines)、以咬肌 (masseter) 體積縮減來塑造下臉部、下臉部術後聯帶運動 (postsurgical synkinesis)，以及掌／蹠與前額／頭皮多汗症。
治療 (TREATMENT)
眉間紋（眉溝）(GLABELLAR LINES [BROW FURROWS])
對潛在臉部解剖構造的紮實理解，是肉毒桿菌毒素美容治療成功的必要條件 (sine qua non)。視
肌肉量的多寡以及先前治療所致萎縮 (atrophy) 的程度而定，可將 20 至 35 units 的 Botox® 或 Xeomin®，或 50 至 75 units 的 Dysport®，分置於 5 個獨立的注射點，以治療一般眉部的皺眉肌 (corrugators) 與降眉間肌 (procerus muscle)（圖 216-4）。使用 30 號、31 號甚至 32 號針頭，搭配結核菌素 (tuberculin) 或糖尿病用注射器，以盡量減少肌肉內注射 (intramuscular injections) 的創傷。皺眉肌注射置於 (1) 恰在或高於眉內側處，以及 (2) 在瞳孔中線 (midpupillary line) 上或恰在其內側、至少高於骨性眶緣 (bony orbital rim) 1 cm 處（見圖 216-4）。第五個注射置於降眉間肌中線、恰在鼻樑眉間所形成的水平摺痕上方的一點。圖 216-5 顯示此手術的結果。基於早期眼科眼周注射治療肌肉痙攣的經驗，病人被指示在注射後保持直立 2 至 3 小時，以限制眼瞼下垂 (eyelid ptosis) 的發生率，此下垂發生於毒素向下擴散進入眼瞼提肌 (levator muscles)（圖 216-6）。隨著操作者經驗的累積，眉部注射後眼瞼下垂的發生率應低於 2%。可使用 0.5% apraclonidine 或 2.5% phenylephrine 眼藥水，甚至 naphazoline hydrochloride 0.025%／pheniramine maleate 0.3% 眼藥水（成藥 Naphcon A®）來暫時刺激眼瞼中的繆勒氏肌 (Müller muscle)
（見圖 216-6）。這些藥水會使睫毛緣 (lash margin) 抬高 2 至 3 mm，並可視需要每 4 至 6 小時重複給藥，直到肉毒桿菌毒素對眼瞼提肌的遠處擴散效應消失為止，此效應通常在 2 至 3 週內消退。
水平前額紋 (HORIZONTAL FOREHEAD LINES)
額肌 (frontalis) 在前額的水平赤道線 (equator) 或更上方處治療，以避免使額肌下三分之一失活，此部位負責眉毛的懸吊與運動（見圖 216-4 與 216-7）。將 12 至 20 units 的 Botox® 或 20 至 50 units 的 Dysport®，分成 4 或 5 等分劑量，沿前額赤道線等距置入。若施用劑量過大或注射部位置放過低，則會產生眉部下垂 (brow ptosis) 與眉弓 (brow arch) 喪失，導致眉部出現令人不悅的沉重感，以及在女性身上美學上不討喜的外觀。與眼瞼下垂的治療不同，並無可與之相比的腎上腺素能 (adrenergic) 製劑可逆轉肉毒桿菌所誘發的眉部下垂，病人
必須等待數週讓效果消退。對於從未接受過肉毒桿菌毒素的病人，明智的做法是將眉間區與前額區分開，並在治療兩者之間等待數週，以避免過度治療與眉部下垂的可能性。許多病人即使眉部位置只下降最微小的幅度也會感到非常困擾，應極為謹慎以避免此種美容治療的併發症。
外眥紋（魚尾紋）(LATERAL CANTHAL LINES [CROW’S FEET])
眼角的皺紋對毒素注射反應良好；然而，病人常將真正的魚尾紋皺紋與微笑及顴肌 (zygomaticus muscles) 收縮時出現在顴隆突 (malar eminence) 外側的動態表情紋相混淆。毒素可成功改善真正的魚尾紋，這些皺紋直接
從外眥 (lateral canthus) 放射狀延伸，並與眼輪匝肌 (orbicularis oculi muscles) 本身的收縮有關。但出現在顴隆突上方的「微笑紋 (smile lines)」往往會讓不警覺的注射者措手不及。將毒素置於顴隆突處或下方以試圖減弱這些紋路，可能導致顴肌麻痺，以及無法自發抬起的口角下垂，使病人可能呈現中風後 (poststroke) 的外觀。為了安全地處理魚尾紋，毒素通常置於外眥外側約 1 cm 處的 1 至 3 個注射點。有些執業人員將所有藥物置於一點，其他人則將劑量平均分配於 3 點。典型劑量範圍為 10 至 18 units 的 Botox® 或 25 至 30 units 的 Dysport®，
視肌肉量與活動度的估計而定。必須極為謹慎，僅將注射打入皮膚內，形成可輕柔按摩散開的膨疹 (wheals) 或水疱 (blebs)。此區域的肌肉內注射必定會產生不必要的瘀青，因為此區域皮下有豐富的靜脈叢 (venous plexus)。毒素會輕易從水疱擴散進入下方的眼輪匝肌，放鬆
其對上方皮膚的抓握並撫平皺紋。如前所述，必須謹慎避免注射過低至顴隆突，該處的擴散可能影響顴大肌 (zygomaticus major muscle)，並擾亂微笑時口角的對稱運動。接受魚尾紋治療的病人應具有良好的下眼瞼瞼板張力 (tarsal tone)，以避免因下眼瞼過度鬆弛而出現老年性眼瞼外翻 (senile ectropion) 的外觀。在雷射磨皮 (laser resurfacing) 之前，預先治療魚尾紋區域作為一種輔助技術非常有用。它可預防皺紋在術後癒合期間因反覆瞇眼而容易重新形成的問題，否則磨皮可能產生比磨皮前更明顯的紋路。
合併治療 (COMBINATION THERAPY)
隨著這些商業肉毒桿菌毒素產品臨床經驗的累積，軟組織填充 (soft-tissue augmentation) 領域的專家很快認識到，軟組織填充劑與神經毒素之間存在協同作用。⁵
伴隨肉毒桿菌神經毒素在美容應用上的興起，
軟組織填充市場隨著注射型透明質酸凝膠 (injectable hyaluronic acid gels) 的引入而擴展（見第 215 章）。這些製劑提供了自 1970 年代中期引入可溶性牛膠原蛋白 (solubilized bovine collagen) 以來，美容療法的首批新方向。控制表情肌及其續發性紋路與皺褶，並修復皮下組織與年齡相關的體積變化的能力，徹底革新了微創美容技術。許多病人熱切地接受同時使用填充劑與肉毒桿菌毒素的治療，以達到自然的外觀並放棄較傳統的切開手術。⁶ 例如，病人常將臉部上三分之一的治療（眉間皺眉紋、水平前額紋與魚尾紋）與下臉部及中臉部的體積修復（唇部增大、鼻唇溝 nasolabial fold 與口角木偶紋的填充、下巴與臉頰增大）合併進行（見第 215 章）。
多汗症 (HYPERHIDROSIS)
局部腋窩多汗症 (Focal axillary hyperhidrosis) 可使用肉毒桿菌毒素成功治療，利用 Minor 澱粉-碘試驗 (starch-iodine test) 來標出腋窩穹窿 (axillary vault) 中
受影響的體表範圍。可使用局部麻醉劑的共熔混合物 (eutectic mixture of local anesthetics) 達成麻醉，但因腋窩皮膚相對不敏感，通常並不需要。將 2.5 至 4.0 units 的 Botox® 每隔 1 至 2 cm 以皮內注射 (intradermal injections) 的方式置入腋窩皮膚。在 72 小時內可產生可靠的無汗症 (anhidrosis)，並在每側腋窩使用 50 至 100 units 的 Botox® 劑量下可持續 8 至 12 個月（圖 216-8）。作用持續時間似乎與劑量相關，每側腋窩使用高達 200 units（Dysport®）的劑量據報可產生長達 29 個月的乾燥。⁷ 除了針頭創傷造成的微不足道瘀青外，並無明顯的副作用。代償性多汗症 (Compensatory hyperhidrosis) 並非臨床上顯著的副作用，這可能是因為腋窩穹窿的體表面積相對較小，相對於內視鏡頸部交感神經切除術 (endoscopic cervical sympathectomy) 中以手術中斷神經所影響的大得多體表面積——在後者中，代償性多汗症在高達三分之一接受治療的病人中是真正的隱憂。掌部多汗症 (Palmar hyperhidrosis)（圖 216-9）治療上更具挑戰性，原因有 (1) 毒素在掌部皮膚中較有限的擴散、(2) 注射時的疼痛，以及 (3) 手部暫時性無力大致可預測的發生率。麻醉以利多卡因 (lidocaine) 1% 至 2%（不含腎上腺素 epinephrine）對正中神經、尺神經與橈神經進行區域性腕部阻斷 (regional wrist blocks) 達成。治療單一手掌約需 100 至 150 units 的 Botox®，
分成 50 至 60 次、每次 2 至 3 units 的皮內注射。無汗症的發作在 5 至 7 天達到高峰，並伴隨
手部內在肌 (intrinsic muscles) 的輕微無力，這使得需要力量與穩定性的工作（例如將鈕扣穿過鈕扣孔）難以執行。無力通常在 3 週內消退，而無汗症則持續數月。掌部治療的反應變異性比腋窩治療更大，無汗症持續 4 至 12 個月，這可能反映了使毒素均勻分散於掌部皮膚的技術困難。
副作用與併發症 (SIDE EFFECTS AND COMPLICATIONS)
以 30 號針頭注射時的輕微針頭創傷與瘀青，是肉毒桿菌毒素注射微不足道的短期併發症，使用較細的針頭（31 號或 32 號）可將針頭創傷降到最低。在某些病人中，可藉由以局部麻醉劑預先處理注射部位區域，並使用含防腐劑的無菌生理食鹽水作為稀釋劑，使輕微不適更可忍受，這能大幅減少注射的感覺。
更需考量的棘手併發症包括：眉間眉部注射後可能發生的眼瞼下垂（見圖 216-6）；額肌過度治療所致的眉部下垂；眼周注射所致的暫時性眼瞼水腫 (lid edema)；臉部上三分之一任何部位注射後的頭痛；以及多汗症注射後的掌部無力。抗體介導的抗藥性似乎是極為罕見的事件，且在肉毒桿菌毒素的美容皮膚科用途中幾無臨床意義。儘管截至撰寫本文時已給予數百萬劑量，但並無充分記載的證據顯示接受美容劑量治療的病人會發展出免疫性抗藥性。在接受頸部肌張力不全治療的病人中仍持續觀察到抗藥性，儘管其比率遠低於早年，這可能是因為目前劑型的蛋白質含量較低。一般認為，最佳避免眼瞼下垂的方法是謹慎地將眉中注射置於距上眶緣 (superior orbital rim) 至少 1 cm 處、保持緩慢輕柔的注射速率，並讓病人在注射後 2 小時內避免俯臥位與睡眠。將注射限制於額肌上三分之二，並將劑量減少至產生所需臨床效果的最低必要量，可將眉部下垂降到最低。無對抗的肌群可能在肉毒桿菌毒素臉部注射後觸發頭痛作為一種反彈現象 (rebound phenomenon)，但其病因不明。通常非類固醇抗發炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory agents) 足以治療這些頭痛，除非病人有偏頭痛 (migraines)，此時則需要病人慣用的偏頭痛藥物。在多汗症中，掌部無力是注射手掌可預期的後果。它是暫時性的，並透過清楚的注射前諮詢來處理。在腋窩或足部則無任何具臨床意義的類似效應。
「仿單外」美容用途 (COSMETIC USES “OFF-LABEL”)
目前，肉毒桿菌毒素唯一獲 FDA 核准的美容適應症是眉間皺眉紋與外眥紋（魚尾紋）。但臨床醫師已描述了各種可受益於謹慎劑量肉毒桿菌毒素的不同解剖位置。這些包括前額的水平紋路（額肌）⁸,⁹、上唇的垂直皺紋（眼輪匝肌 orbicularis）¹⁰,¹¹、來自鼻肌 (nasalis muscles) 的皺紋（「兔紋 bunny lines」）¹²、口角的頰頦褶 (melomental folds)（降口角肌 depressor anguli oris）¹³,¹⁴、
下巴的深部頦摺 (mental crease) 與卵石狀或橘皮樣 (peau d’orange) 下巴（頦肌 mentalis）¹⁵、咬肌肥大（方形下臉 squared lower face）¹⁶,¹⁷，以及頸部的水平頸紋與弓弦狀帶 (bow-string bands)（頸闊肌 platysma）¹⁸,¹⁹。這些適應症的技術與劑量已被廣泛討論，但鮮少有經過系統性研究者。
總結 (SUMMARY)
肉毒桿菌毒素治療的發展為美容皮膚科治療帶來了極大的創造力與能力。隨著新血清型上市，以及軟組織填充系統的開發者努力達到類似的效果與優雅，更大的治療協同作用將會演進，本領域將持續進化。肉毒桿菌毒素在美容皮膚科應用上的高度療效與安全性，已在病人與醫師雙方都產生了極高程度的滿意度。
圖 216-1：肉毒桿菌複合體的示意圖，顯示帶有 N 端 (N-terminus，黃色) 與 C 端 (C-terminus，紅色) 的結合域 (binding domain)，連同轉位域 (translocation domain，綠色) 與輕鏈 (light chain，藍色)。(Used with permission from Turton K, Chaddock JA, Acharya KR. Botulinum and tetanus neurotoxins: structure, function and therapeutic utility. Trends Biochem Sci. 2002;27:554. Copyright © Elsevier.)
圖 216-2：肉毒桿菌神經毒素複合體的重鏈域 (heavy-chain domain) 結合至漿膜受體 (plasma membrane receptor)(1)，複合體被內化 (2)。輕鏈片段隨後被釋放至胞質 (3)，在該處於由神經毒素血清型所決定的位點切割 SNARE（可溶性 N-乙基馬來醯亞胺敏感因子附著蛋白受體，soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor）蛋白複合體 (4)。SNARE 複合體的這種破壞阻止了乙醯膽鹼 (acetylcholine, ACh) 胞吐至神經肌肉接合處的突觸間隙中。A 至 G，神經毒素血清型；AChR，乙醯膽鹼受體；LC，輕鏈；HC，重鏈 C 端；HN，重鏈 N 端；SNAP-25，25 kDa 突觸體相關蛋白；VAMP，囊泡相關膜蛋白。(Used with permission from Turton K, Chaddock JA, Acharya KR. Botulinum and tetanus neurotoxins: Structure, function and therapeutic utility. Trends Biochem Sci. 2002;27:555. Copyright © Elsevier.)
圖 216-3：示意圖，顯示不同肉毒桿菌血清型對細胞內蛋白複合體（即負責乙醯膽鹼從神經胞吐的 SNARE [可溶性 N-乙基馬來醯亞胺敏感因子附著蛋白受體，soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor] 蛋白）的作用位點。肉毒桿菌 A 型血清型切割 SNAP-25（25 kDa 突觸體相關蛋白，synaptosome-associated protein of 25 kDa）。其他血清型則影響 VAMP（囊泡相關膜蛋白，vesicle-associated membrane protein）、突觸小泡蛋白 (synaptobrevin) 或 syntaxin。BoNT/A 至 BoNT/G，肉毒桿菌神經毒素血清型 A 至 G；TeNT，破傷風神經毒素 (tetanus neurotoxin)。
圖 216-4：前額上的注射部位。皺眉肌 (corrugator) 與降眉間肌 (procerus muscles) 藉由謹慎地放置 5 次各 5 units 的肉毒桿菌毒素注射（Botox®）(綠色圓圈) 而減弱。若使用 Dysport®，則在 3 個中央注射點放置 10 units，但根據 Ascher 的方式，外側皺眉肌注射點 (以紅色圓圈表示) 在大多數情況下比 Botox® 所用的外側注射點稍微偏內側且略高。¹⁵ 如此可防止用力皺眉。為減弱額肌 (frontalis muscle)，將注射分成 5 等分或更多劑量沿前額赤道線放置 (紅色圓圈)。
圖 216-5：皺眉肌與降眉間肌肉毒桿菌毒素治療前 (上圖) 與治療後 1 週 (下圖)。
圖 216-6：因肉毒桿菌毒素從眉中上方區域向下擴散至上眼瞼提肌而發生右上眼瞼下垂的病人。下方照片顯示病人在右眼滴入 2 滴 apraclonidine 0.5% 眼用溶液約 1 分鐘後的情況。對繆勒氏肌 (Müller muscle) 的直接腎上腺素能刺激發生，暫時抬起眼瞼。可視需要每 4 小時給予滴劑。肉毒桿菌所誘發的下垂會自發消退，通常在 3 週或更短時間內。
圖 216-7：藉由沿前額赤道線等距注射 4 或 5 個部位，以總計 16 至 20 units 的 Botox® 或 30 至 50 units 的 Dysport®，減弱額肌的上半部。圖中顯示病人治療前 (上圖) 與治療後 1 週 (下圖)。
圖 216-8：使用 Minor 澱粉-碘試驗來顯示腋窩出汗的區域 (上圖)。皮內肉毒桿菌毒素注射的模式以澱粉-碘材料就位的方式呈現，以突顯注射點 (中圖)。一週後，受治療的腋窩在澱粉-碘試驗上顯示陰性結果 (下圖)。
圖 216-9：手部顯示對 Minor 澱粉-碘試驗的反應。左手未接受治療。右手在拍攝照片前 1 週接受了 100 units 的皮內 Botox®。
表 216-1：7 種已知肉毒桿菌毒素血清型在 SNARE 蛋白複合體中的結合位點 (Binding Sites in the Snare Protein Complex of the 7 Known Botulinum Toxin Serotypes)
表 216-2：目前在美國臨床醫療中使用 (4 種) 及待核准 (1 種) 的商業化肉毒桿菌毒素劑型的特性比較 (Comparison of the Properties of the Commercially Available Forms of Botulinum Toxin in Current Medical Use in the United States [4] and Pending [1])
下表整理了表 216-2 中所列各產品的特性：
| 商品名 (Proprietary Name) | BOTOX® / BOTOX® COSMETIC | DYSPORT® | XEOMIN® | MYOBLOC® | RT001 TOPICAL / RT002 INJECTABLE |
|---|---|---|---|---|---|
| 非專有名稱 (FDA) | Onabotulinumtoxin A | Abobotulinumtoxin A | Incobotulinumtoxin A | Rimabotulinumtoxin B | Daxibotulinumtoxin A |
| 首次核准 (First approval) | 1989 (US) / 2002 (US) | 1991 (UK) | 2010 (US) | 2000 (US) | Pending |
| 製造商 (Manufacturer) | Allergan (US) | Ipsen (UK) | Merz (Germany) | Solstice Neurosciences (US) | Revance Therapeutics (US) |
| 美國商業化 (Commercial US) | Yes / Yes | Pending US | Yes | Yes | Pending US |
| 血清型 (Serotype) | A | A | A | B | A |
| 菌株 (Strain) | Hall (Allergan) | Hall | Hall | Bean | Hall |
| 製程 (Process) | Crystallization | Chromatography | Chromatography | Chromatography | Chromatography |
| 賦形劑 (Excipients) | HSA (500 µg)、Sodium chloride | HSA (125 µg)、Lactose | HSA (1 mg/vial)、Sucrose (5 mg/vial) | HSA (500 µg/mL)、Sodium succinate、Sodium chloride | HSA |
| 受體/標靶 (Receptor/Target) | SV2/SNAP-25 | SV2/SNAP-25 | SV2/SNAP-25 | Syt II/VAMP | SV2/SNAP-25 |
| 複合體分子量均一性 | ∼900 kDa homogeneous | ∼500 kDa heterogeneous | ∼150 kDa | ∼700 kDa homogeneous | ∼150 kDa |
| 穩定化／溶解化／pH (Stabilization/Solubilization/pH) | Vacuum dried、Normal saline、∼7 | Lyophilization、Normal saline、∼7 | Vacuum dried、Normal saline、∼7.4 | Solution、N/A、5.6 | Lyophilization、Normal saline、∼7 |
| 包裝（每瓶單位數）(Package, units per vial) | 100, 200 | 300, 500 | 100 | 2500/5000/10,000 | 50 |
| 每瓶神經毒素蛋白 (ng/vial) | ∼5 (100-U vial) | 4.35 (500-U vial) | 0.6 (100-U vial) | 25/50/100 | 1 (100-U vial) |
表 216-3：在美國以外使用或待美國核准的某些商業化肉毒桿菌毒素劑型的特性比較 (Comparison of the Properties of Some Commercial Forms of Botulinum Toxin in Use Outside the United States or Pending US Approval)
下表整理了表 216-3 中所列各產品的特性：
| 商品名 (Proprietary Name) | PURTOX® | MEDITOXIN® / NEURONOX® | DWP-450, EVOSYAL®, NABOTA® | BOTULAX® | HENGLI® / PROSIGNE® | ANT-1207 TOPICAL / AI-09 INJECTABLE |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 非專有名稱 (FDA) | Not named | Licensed to Allergan Outside Korea | Outside US only | Outside US only | Outside US only | In trials US |
| 首次核准 (First approval) | No approval | 2006 (Korea) | 2013 (Korea) | 2010 (Korea, Japan) | 1993 (China) | Pending US |
| 製造商 (Manufacturer) | Mentor (J&J) (US) | Medy-Tox (Korea) | Daewoong Pharma (Korea), Alphaeon (US), Evolus, Inc. (US) | Hugel Pharma (Korea) | Lanzhou (China) | Anterios (US)（2016 年被 Allergan 收購） |
| 美國商業化 (Commercial US) | No approval | No | Pending | No | No | Pending |
| 血清型 (Serotype) | A | A | A | A | A | A |
| 菌株 (Strain) | Hall | Hall | Hall | Clostridium CBFC26 | Hall | Hall |
| 製程 (Process) | Chromatography | Chromatography | Chromatography | Chromatography | Crystallization | Chromatography |
| 賦形劑 (Excipients) | HSA、Trehalose | HSA (500 µg)、Sodium chloride | HSA (500 µg)、Sodium chloride | HSA (500 µg)、Sodium chloride | Porcine gelatin 5 mg、Dextran 25 mg、Sucrose 25 mg | Unpublished；Proprietary NDS technology |
| 受體/標靶 (Receptor/target) | SV2/SNAP-25 | SV2/SNAP-25 | SV2/SNAP-25 | SV2/SNAP-25 | SV2/SNAP-25 | SV2/SNAP-25 |
| 複合體分子量均一性 | ∼150 kDa | ∼150 kDa | ? | ∼150 kDa | 900 kDa | ∼500 kDa heterogeneous（ANT-1207）；? / 150 kDa（AI-09） |
| 穩定化／溶解化／pH (Stabilization/Solubilization/pH) | Lyophilization、Normal saline、∼7 | Lyophilization | Lyophilization | Freeze Dried、6.5 ± 0.5 | Lyophilization | Liquid |
| 包裝（每瓶單位數）(Package, units per vial) | 100 | 50/100 | 100 | 50/100/200 | 100 | Unpublished |
| 每瓶神經毒素蛋白 (ng/vial) | 1 (100-U vial) | ? | ? | <2.5 / <5.0 / <10 | ? | Unpublished |