放射治療 (Radiotherapy)
概論
- 放射治療 (radiotherapy) 是多用途治療方式的集合，包括近接治療 (brachytherapy) 與體外放射線照射 (external-beam radiation)。
- 臨床效應分急性與晚期：急性為發炎反應與脫屑 (desquamation)；晚期為纖維化變化與皮膚附屬器 (skin adnexa) 萎縮。
- 放射線誘發的惡性腫瘤 (radiation-induced malignancy) 罕見但嚴重，通常於治療後中位數 10 年出現。
- 適應症：經保守措施失敗後的特定良性增生性疾病；惡性皮膚疾病的初級治療 (primary therapy) 或輔助治療 (adjuvant therapy)。
- 首次有文獻記載的治療性放射線使用為 1900 年治療鼻部鱗狀細胞癌。隨長期後果（尤其放射誘發惡性腫瘤風險）明朗，良性疾病（特別是兒童）使用減少。
放射線照射方式 (Radiation Modalities)
- 選擇依據：標的的解剖位置與大小、腫瘤生物學、周圍重要結構性質、可取得性；皮膚標的尤其取決於病灶深度。
- 高能光子 (γ/X 射線)：常由直線加速器 (linear accelerator, LINAC) 產生；高能量射束在深處劑量高、表面低（皮膚保留 skin sparing）；低能量則劑量沉積於表面。
- 百萬伏特 (megavoltage)：一般腫瘤科最常見能量 6 至 18 megavolts，相對保留皮膚，適合內部深層標的。
- 正電壓 X 射線 (Orthovoltage)：最大能量 125 至 400 kilovolts，皮膚表面劑量最大化，全劑量僅達數毫米深，適合非常表淺的腫瘤；機器體積小、屏蔽需求低，易裝於診間。需注意較低劑量仍會深入，重要結構可能受出口劑量 (exit dose) 影響。
- 格倫茲射線 (Grenz rays)：能量更低 (5 至 15 kilovolts)，標的過程多在皮膚表面 1 mm 內；已不再推薦作為良性皮膚疾病第一線療法。
- 帶電粒子治療：電子 (electrons) 普遍可得（同 LINAC 產生），高皮膚表面劑量、深處劑量迅速降至可忽略，可治療 1 至 5 cm 深、完全保留更深組織；質子 (protons) 僅特定區域中心有，出口劑量可忽略且可保留上覆皮膚而達深部標的。
圖 200-1：依深度的劑量分布——光子(A)與電子(B)隨能量變化的深度劑量曲線。
體外放射線照射的調控 (Modulation)
- 組織等效填充物 (Bolus)：組織密度材料，敷貼於皮膚。用途——(1) 將低表面劑量提升至治療水準（高能 X 射線或低能電子）；(2) 衰減入射射束以降低深部結構劑量（如治療顳部皮膚癌時減少腦部劑量）；(3) 補償複雜表面起伏（鼻、耳周圍）。
- 射束塑形：百萬伏特用 7-cm 厚鉛合金擋塊或多葉準直儀 (multileaf collimator, MLC, 鎢葉片)；電子束用客製鉛/鉛合金擋塊；正電壓用較薄客製鉛屏蔽（置於皮膚上）。
- 強度調控放射治療 (Intensity-modulated radiation therapy)：採反向計畫 (inverse planned)，孔徑於治療中動態變化以調整射束注量；需動態 MLC；可治療形狀複雜腫瘤並保留鄰近重要正常組織，但耗時且昂貴。
圖 200-2 / 圖 200-3：bolus 用以提高皮膚劑量與作為組織補償器。
作用機轉 (Mechanism of Action)
- 最常用為 X 射線與 γ 射線（皆為光子；γ 由核反應發射，X 由軌道電子能量躍遷發射）。
- 游離輻射 (Ionizing radiation) 經彈射軌道電子傳遞能量；細胞主要由水組成，游離多發生於水分子，生成短壽命自由基（如氫氧自由基 hydroxyl radicals）。
- 效能取決於氧的可取得性：缺氧組織反應降低，故微循環減少的術後情境需較高劑量。
- 細胞死亡主要媒介為自由基間接游離 (indirect ionization) 造成的 DNA 損傷（稀疏游離放射線特徵，含 X 射線、電子、質子）；密集游離放射線（中子、α 粒子）則直接誘發雙股 DNA 斷裂。
- 最終細胞反應可為修復、衰老、分化或死亡；細胞死亡多為有絲分裂細胞死亡 (mitotic cell death)，常於數個世代後因失敗的有絲分裂而死。
劑量與分次照射時程 (Dose & Fractionation)
- 劑量單位：戈雷 (gray, Gy) = 每公斤組織吸收 1 焦耳；1 Gy 等於 100 rads。
- 常用總劑量：上皮性惡性腫瘤 50 至 80 Gy；淋巴性惡性腫瘤 15 至 40 Gy；良性病況較低，肥厚性瘢痕 (hypertrophic scars) 與蟹足腫 (keloids) 常開 4 至 20 Gy。
- 分次照射 (Fractionation)：將劑量分時遞送，既增療效又使正常組織修復。常見每日分次 1.8 至 2 Gy、每週 5 天。
- 不同時程可用生物有效劑量 (biologically effective dose, BED) 比較。皮膚惡性腫瘤常用 60 Gy 分 30 次、48 Gy 分 12 次；兩者對腫瘤 BED 相似，但 48 Gy 分 12 次急性與晚期副作用較嚴重。
放射性皮膚炎 (Radiation Dermatitis)
- 皮膚變化遵循由劑量、時機與發炎反應決定的可預測病程。最早為紅斑 (erythema)，數小時內消退，閾值劑量為 2 Gy 或以上皮膚劑量。
- 由 CTCAE（不良事件通用術語標準）依嚴重度分級（見表 200-1）：
- 第 1 級：微弱紅斑；乾性脫屑 (dry desquamation，基底細胞局部喪失)。
- 第 2 級：中度至明顯紅斑；斑塊狀濕性脫屑（局限皮膚皺褶）。
- 第 3 級：融合廣泛的濕性脫屑 (moist desquamation)。
- 第 4 級：潰瘍、出血、壞死。
- 附屬器相對放射敏感：脫毛 (epilation) 於暴露後數日內開始；皮脂腺、小汗腺功能失常，導致少汗症 (hypohidrosis) 或無汗症 (anhidrosis)。
- 正常放射傷口癒合約於暴露後 2 週臨床明顯（與基底細胞更新時間一致）。嚴重毒性（第 3 級以上）可能無法完全再生，留下延長發炎、纖維母細胞活化與膠原沉積——稱後果性晚期效應 (consequential late effect)。
表 200-1：可歸因於放射線的常見急性與晚期不良事件。
晚期毒性
- 發生於暴露後數月至數年，風險與嚴重度為劑量與體積的函數。里程碑研究：當 10 cm² 皮膚治療至 70 Gy，或 30 cm² 治療至 60 Gy 時，第 4 級以上毒性（潰瘍/壞死）風險為 5%。
- 危險因子：高齡、糖尿病、周邊血管疾病、菸草使用；放射增敏藥物 (radiosensitizing drugs) 加重急性反應；具纖維化成分的膠原血管疾病（硬皮症、全身性紅斑狼瘡）易致晚期皮下纖維化；DNA 修復遺傳缺陷（如運動失調毛細血管擴張症 ataxia-telangiectasia）易致嚴重反應。
- 最具功能性後果者為皮下纖維化（脂肪被纖維組織取代，致攣縮、疼痛、外觀不良）；其他含附屬器萎縮、毛細血管擴張 (telangiectasia)、色素異常、皮膚脆弱與不良傷口癒合。
- TGF-β 於暴露後數小時升高並與晚期纖維化相關；下游 SMAD3 廢除可在模型中保護組織免於晚期纖維化。
放射回憶反應 (Radiation Recall)
- 在先前放射暴露區域，反應於特定全身性藥劑而出現的皮膚反應。最常見藥劑：蒽環類 (anthracyclines)、紫杉烷類 (taxanes)、健澤 (gemcitabine)（其他見表 200-2）。
- 時機：靜脈藥物於數分鐘至數日、口服藥物於數日至數週；重新投藥不一定復發。
- 皮膚最常見，發生於先前治療範圍邊界界定的明確區域；表現模擬急性放射性皮膚炎（紅斑至脫屑、壞死）。
- 機轉未明，最佳解釋為局部後天性過敏反應；對局部或口服皮質類固醇有反應。
臨床應用 (Clinical Applications)
良性疾病
- 使用已大幅減少（替代療法改善 + 副作用認識增加）。放射後惡性腫瘤相對風險增加 10% 至 50%（絕對風險仍極低），中位數 10 年發生；年輕病人與高風險部位（乳房、甲狀腺）風險較大。
- 原則：(a) 僅在其他選項用盡後考慮；(b) 兒童與年輕成人盡量避免；(c) 注意保留敏感正常組織。
- 適應症（見表 200-3）：發炎性皮膚病（濕疹、乾癬、扁平苔癬，少於 10 Gy 分次）很少使用；良性淋巴增生性疾病（淋巴瘤樣丘疹病、淋巴樣增生、皮膚淋巴細胞瘤）反應極佳，以淋巴瘤方案處理；角化棘皮瘤、血管瘤亦可。
- 蟹足腫／肥厚性瘢痕：切除後低劑量照射預防復發，於較保守療法失敗後施行。常用千伏特 X 射線或電子，總劑量 10 至 20 Gy 分數日，通常切除後 24 至 48 小時內啟動；術後加放射復發風險約 20% 或更低。單獨對既有蟹足腫放射效果不佳。
表 200-3：原發性或輔助性放射治療的皮膚適應症（良性、惡性、癌前）。
基底細胞癌與鱗狀細胞癌
- 可作初級治療（替代切除），小病灶局部控制率 ≥ 90%。因擔心數十年後晚期皮膚萎縮與壞死，年輕病人（< 55 歲）通常以手術為佳。
- 輔助治療適應症：最明確為切緣陽性；其他——鱗狀細胞癌腫瘤深度 > 4 mm 或腫瘤 > 2 cm；軟骨或骨侵犯（強力預測局部復發）；神經周圍侵犯 (perineural invasion，相對適應症)；分化不良、腺鱗狀亞型 (adenosquamous)；免疫抑制宿主。局部進展鱗狀細胞癌淋巴結轉移風險高，引流淋巴管應選擇性納入。
- 劑量：肉眼可見疾病 60 至 66 Gy（2-Gy 分次），大於 2 至 4 cm 用較高劑量；相對大分次方案 45 至 50 Gy（2.5-Gy 分次）局部區域控制相等。表淺者用正電壓或加 bolus 的電子；較深者用加 bolus 的百萬伏特 X 射線。
黑色素瘤
- 角色未確切建立；常用於不可切除病灶的緩和，部分高風險病人輔助放射可降復發。
- 局部復發危險因子：腫瘤厚度 > 4 mm、潰瘍、衛星病灶、切緣陽性、黏膜起源、神經周圍侵犯、促結締組織增生性 (desmoplastic) 組織型態。淋巴結陽性高風險者可受益於淋巴結盆術後放射。
- 常用大分次：分次劑量 4 至 6 Gy（即 30 Gy 分 5 次），百萬伏特 X 射線。放射後復發風險顯著高於鱗狀/基底細胞癌。
皮膚淋巴瘤
- 皮膚 T 細胞淋巴瘤：以蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides, MF) 與退行性大細胞淋巴瘤 (CD30 陽性) 最常見。MF 對放射極敏感。
- 皮膚 B 細胞淋巴瘤：常見瀰漫性大 B 細胞、邊緣帶、濾泡中心細胞。局部放射用電子技術加 bolus，採 90% 等劑量曲線、徑向邊界 2 至 3 cm，劑量 20 至 30 Gy（2-Gy 分次）；CR 率 > 95%，5 年局部控制約 75%。
- 簡化緩和方案：無法接受連續數週治療者可用 2 Gy × 2（共 4 Gy），對低惡性度皮膚 B 細胞淋巴瘤反應佳。
- 全皮膚電子束治療 (TSEBT)：用於廣泛 MF。MF 斑塊/斑塊反應率達 100%，CR 率隨病灶厚度下降。史丹佛技術約 8 至 10 週、36 次分次、6 照射範圍（阻擋眼、手、指甲、足）；較新數據顯示僅 12 Gy 亦有極佳結果且療程短、毒性低。反應後須維持計畫（如 PUVA、氮芥 mechlorethamine）。
- 局限性皮膚 B 細胞淋巴瘤 CR 率接近 100%；T 細胞淋巴瘤 CR 率亦佳但更取決於疾病範圍。