放射治療 (Radiotherapy)
29
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 放射治療 (radiotherapy) 是一系列多用途的治療方式，包括近接治療 (brachytherapy) 與體外放射線照射 (external-beam radiation)。
■ 放射治療的臨床效應包括急性與晚期的皮膚變化：
■ 急性效應包括發炎反應與脫屑 (desquamation)。
■ 晚期效應包括纖維化變化與皮膚附屬器 (skin adnexa) 的萎縮。
■ 放射線誘發的惡性腫瘤 (radiation-induced malignancy) 是一種罕見但嚴重的副作用，通常於治療後中位數 10 年出現。
■ 對於經較保守的措施失敗後的特定良性增生性疾病，放射治療有其適應症。
■ 放射治療對於惡性皮膚疾病的初級治療 (primary therapy) 或輔助治療 (adjuvant therapy) 而言是一個有價值的選項。
放射線作為一種治療性療法的首次有文獻記載的使用，是用於一種皮膚惡性腫瘤——一名罹患鼻部鱗狀細胞癌 (squamous cell cancer) 的病人，發生於 1900 年。在接下來的一個世紀中，放射治療被廣泛使用於治療成人與兒童的皮膚惡性與良性疾病。隨著放射治療的長期後果逐漸明朗，尤其是放射線誘發惡性腫瘤的風險，其用於治療良性疾病（特別是兒童）的情形便逐漸減少。放射治療在皮膚良性增生性疾病的處置上仍持續扮演一個小但重要的角色，但更常用作手術的有價值輔助手段或替代方案，用於癌前 (premalignant) 與惡性病灶。
放射線照射方式 (RADIATION MODALITIES)
放射線照射方式有數種選擇，有些是普遍可得的，有些則僅見於專科中心。選擇是依據標的的解剖位置與大小、腫瘤生物學、周圍重要結構的性質，以及可取得性而定。特別是就皮膚標的而言，病灶的深度在決定最佳治療上扮演重要角色。高能量光子 (high-energy photons)，以 γ 射線或 X 射線的形式，最常由直線加速器 (linear accelerator, LINAC) 產生，並有一系列不同能量可供使用。入射放射線在穿過物質時沉積其能量，並隨深度與組織密度的函數而衰減。較高能量的射束會在組織深處遞送增加的劑量，而在表面相對較少（常被稱為「皮膚保留 (skin sparing)」）。較低能量的放射線則主要將劑量沉積於標的表面，保留較深的組織。在一般腫瘤科實務中最常見可取得的治療能量落在百萬伏特 (megavoltage) 範圍（6 至 18 megavolts）¹，其將劑量沉積於適合治療人體組織內部標的的範圍。此類射束的設計是要相對地保留如皮膚等表面結構，以便將較高劑量遞送至較深的標的結構，並使皮膚免於毒性。這與千伏特 (kilovoltage) 範圍的較低放射能量射束（常被稱為「淺層放射治療 (superficial radiation therapy)」）形成對比，後者對皮膚標的而言往往更為適合。圖 200-1A 顯示了深度劑量曲線，展示 X 射線吸收作為其能量函數的情形。正電壓 X 射線 (Orthovoltage X-rays) 指的是最大能量範圍在 125 至 400 kilovolts 的較低能量光子，常用於皮膚科應用，因為其皮膚表面的劑量被最大化。劑量接著在射束穿透至較深軟組織時迅速衰減。一半的入射能量在最初數公分內被吸收，而全劑量僅遞送至數毫米的深度。因此，最適當的用途是用於非常表淺的腫瘤。重要的是，較低劑量仍會相當深地穿透，因此重要結構仍可能暴露於顯著的出口劑量 (exit dose)。正電壓 X 射線是由比高能量機器小得多的專用治療裝置所產生。由於其體積小且屏蔽需求較低，它們較容易安裝於醫療診間，甚至用於可攜式應用。格倫茲射線 (Grenz rays) 是能量更低的 X 射線，範圍在 5 至 15 kilovolts，因此將其劑量沉積於比正電壓更淺的深度。歷史上，格倫茲射線曾用於治療表淺、良性的皮膚疾病。在這些情況下，大多數的標的過程發生於皮膚表面 1 mm 以內。格倫茲射線已不再被推薦作為常規治療良性皮膚疾病的第一線療法。帶電粒子治療 (Charged particle therapy) 也常用於癌症治療，包括普遍可取得的電子 (electrons)，以及在特定區域中心才有的質子 (protons)。電子是由用以產生百萬伏特能量光子的同一直線加速器所產生。電子束 (Electron beams) 常用於皮膚科應用，因為它們遞送高皮膚表面劑量，且與光子不同的是，其沉積劑量在組織深處迅速降至可忽略的數值。不同的電子能量可用以將治療劑量遞送至組織內 1 至 5 cm 深處，而較深的組織可被完全保留。
依深度的劑量分布 (Depth dose distributions)
光子 (Photons)：10 × 10 cm²
18 MV、10 MV、6 MV
電子 (Electrons)：10 × 10 cm²
20 MeV、16 MeV、12 MeV、9 MeV、6 MeV
遞送至深部腫瘤標的，而對周圍正常組織的附帶放射線照射較少。如同電子，質子具有可忽略的出口劑量，但與電子不同的是，質子可在保留上覆皮膚的同時遞送至深部標的。
體外放射線照射的調控 (MODULATION OF EXTERNAL-BEAM RADIATION)
放射治療計畫涉及一套複雜的決策，包括適當的放射線照射方式、放射能量、射束方向、病人擺位，以及治療裝置的選擇。裝置的選擇可協助增加對標的結構的放射劑量，並阻擋或減少正常組織的放射線暴露。「組織等效填充物 (Bolus)」是放射治療表淺皮膚惡性腫瘤時常用的組織密度材料。它可依不同厚度客製設計，並於每日治療時敷貼於病人皮膚上。它具有數種潛在用途：對於較高能量的 X 射線（例如百萬伏特能量），或低能量電子，其表面劑量相較於較深組織中為低。藉由使用適當厚度的 bolus，可將皮膚劑量提升至治療水準（圖 200-2）。bolus 的另一項功能是衰減入射射束，以降低到達較深結構的劑量；例如，在治療顳部 (temple) 皮膚癌時，可降低到達其下方腦部的劑量。bolus 材料也可用以補償複雜的表面起伏，並平順化劑量分布，用於治療鼻部與耳部周圍的皮膚（圖 200-3）。射束可依其能量由各式裝置塑形。百萬伏特治療射束可由客製設計、7-cm 厚的鉛合金擋塊 (lead alloy blocks) 塑形以符合所欲形狀；多數現代直線加速器具有多葉準直儀 (multileaf collimator, MLC)，其包含可滑動的鎢葉片，以符合所欲的治療孔徑。電子束放射線通常以客製的鉛或鉛合金擋塊阻擋。正電壓放射線則使用薄得多的客製鉛屏蔽阻擋，通常置於病人皮膚上。圖 200-4 顯示一個用於淺層放射的客製擋塊裝置範例。傳統上，體外放射線射束是使用擋塊或靜態 MLC 設計，以符合臨床上或利用 CT 或其他影像所描繪的標的。選擇多個射束、射束角度與能量以避開特定的正常結構，並以迭代式變更計算劑量，直到產生可接受的計畫為止。當腫瘤標的位於劑量限制結構 (dose-limiting structure) 附近時，現在愈來愈常使用「反向計畫 (inverse planned)」方法。強度調控放射治療 (Intensity-modulated radiation therapy) 納入了非靜態的個別放射射束；孔徑在治療期間變化以精細調整射束注量 (fluence)。這需要動態 MLC，其葉片在射束開啟時滑動。在治療前的計畫階段，治療醫師描繪標的體積與處於風險的正常組織器官。為每個被描繪的結構選擇劑量限制條件，並由醫師、物理師與劑量測定人員使用專用的治療計畫軟體演算法以最佳化治療計畫。這是一項耗時、昂貴的技術，能產生治療形狀複雜的腫瘤標的，並保留鄰近、重要、正常組織結構的計畫。
作用機轉 (MECHANISM OF ACTION)
臨床實務中最常使用的放射治療形式為 X 射線與 γ 射線。兩者皆代表光子粒子或電磁波，其僅在產生方法上有所不同：γ 射線由核反應發射，而 X 射線則由軌道電子的能量躍遷發射。游離輻射 (Ionizing radiation) 包括電磁頻譜中能量足以藉由軌道電子的彈射而將能量傳遞至標的組織的那一部分。這是人體組織暴露於治療性放射線後能量吸收的主要途徑。由於細胞主要由水組成，因此游離作用大多發生於水分子中，這導致生成短壽命的自由基 (free radicals)，例如氫氧自由基 (hydroxyl radicals)。因此，放射線在組織中的效能取決於氧的可取得性。這在缺氧組織 (hypoxic tissue) 中放射反應降低上有臨床表現，也是為何在微循環減少的術後情境中使用較高放射劑量的原因。在腫瘤與正常組織中，對游離輻射反應的細胞死亡的主要媒介，是由放射線誘發的自由基經由間接游離 (indirect ionization) 對 DNA 造成的損傷。² 間接 DNA 損傷是稀疏游離放射線 (sparsely ionizing radiation) 的特徵，不僅包括 X 射線，也包括常用的帶電粒子，如電子與質子治療。相對地，具有較高線性能量轉移 (linear energy transfer) 的密集游離放射線（例如中子 neutrons、α 粒子）沿其入射軌跡密集地沉積能量，並更常直接誘發雙股 DNA 斷裂，無需細胞水分的中介游離。放射能量在組織中的初始沉積以及由此產生的 DNA 損傷發生於暴露後的千分之一秒內。對 DNA 損傷的生物反應包括細胞死亡、分化、存活途徑的調控，以及 DNA 修復的活化。這些生物過程的發生速度比初始 DNA 損傷慢數個數量級。細胞對放射線的最終反應可以是修復、衰老 (senescence)、分化或細胞死亡。細胞死亡可經由凋亡 (apoptosis) 發生，這是一種相對快速的過程，但更常以有絲分裂細胞死亡 (mitotic cell death) 的形式發生。雙股 DNA 斷裂的錯誤修復產生染色體異常，細胞在失敗的有絲分裂期間死亡，常在數個世代之後。
劑量與分次照射時程 (DOSE AND FRACTIONATION SCHEDULE)
放射劑量的國際單位制 (Systéme International d’Unites, SI) 單位是戈雷 (gray, Gy)，其定義為每公斤組織所吸收的 1 焦耳 (joule, J) 能量。另一個吸收劑量單位（大致已被戈雷取代）是雷得 (rad，為 radiation absorbed dose 的縮寫)；1 Gy 等於 100 rads。劑量是依治療放射腫瘤科醫師所定義的標的體積來指定。大多數上皮性惡性腫瘤的治療總劑量範圍在 50 至 80 Gy；淋巴性惡性腫瘤通常對 15 至 40 Gy 的劑量有反應。特定的良性病況可用較低劑量治療；肥厚性瘢痕 (hypertrophic scars) 與蟹足腫 (keloids) 通常開立 4 至 20 Gy 範圍的劑量。分次照射 (Fractionation) 指的是將指定的放射劑量以時間上分開的治療遞送，建議採用此法以同時增加對標的組織效應的療效，並使受照射的正常組織得以修復放射損傷。因此，放射分次照射的時程可同時用以增加標的劑量的療效並使對正常組織的放射損傷最小化。使用傳統放射治療的常見分次方案以從一日兩次到一週一次不等的間隔遞送治療。放射治療的效能高度取決於治療時程；包括治療分散的總天數與分次劑量大小。常見的每日分次劑量為每天 1.8 至 2 Gy，每週給予 5 天。不同的分次照射時程可使用數學換算成生物有效劑量 (biologically effective dose, BED) 來比較，所用的公式會考量分次數目、分次劑量大小，以及標的組織的 DNA 修復特性。皮膚惡性腫瘤常用的劑量分次時程包括 60 Gy 分 30 次，以及 48 Gy 分 12 次。對腫瘤的 BED 相似，但 48 Gy 分 12 次的劑量預期會有較嚴重的急性與晚期副作用。
放射性皮膚炎的臨床與分子層面 (CLINICAL AND MOLECULAR ASPECTS OF RADIATION DERMATITIS)
放射線暴露後的皮膚變化遵循一個由放射劑量、時機與人體發炎反應生物學所決定的可預測病程。³ 最早的反應是紅斑 (erythema)，其可能發生並在數小時內消退，且通常僅在相對高劑量暴露後才明顯。閾值劑量為 2 Gy 或更高的皮膚劑量，且通常不會在以皮膚保留的百萬伏特放射線對內臟器官進行每日分次治療後出現。此效應見於針對皮膚標的的治療療程中，此時皮膚接受全劑量，或見於使用大分次劑量的治療方案期間。在顯微鏡下，有血管擴張與暫時性增加的微血管通透性，導致暴露後 2 至 24 小時的輕度紅斑與水腫。在採用 SI 放射劑量單位之前，皮膚紅斑劑量 (skin erythema dose, SED) 曾被用作病人放射暴露的粗略臨床測量。由於高能量、相對皮膚保留的放射能量的使用增加，以及較低分次劑量的使用增加，此暫時性急性反應現已不常見。在伴隨長時間透視 (fluoroscopy) 時間的介入性診斷與治療程序之後，仍有急性、暫時性皮膚紅斑的報告。更持續、更常見且更相關的反應，發生於分次放射治療期間乃至其後不久的數週之內。急性放射性皮膚炎依放射線誘發對真皮血管、附屬器結構、表皮幹細胞之變化的累積，以及發炎途徑的活化，經歷特徵性的嚴重度階段。放射性皮膚炎是一種獨特的不良事件，由美國國家癌症研究所 (National Cancer Institute) 的不良事件通用術語標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 分級。此量表依嚴重度分級，並主要描述暴露於治療性放射線之皮膚的急性反應。慢性皮膚變化可能在暴露後數月至數年發生，並包括以纖維化與萎縮為特徵的一系列變化。表 200-1 總結了可歸因於放射線的常見急性與晚期不良事件。第 1 級皮膚炎首先表現為治療區域內微弱的皮膚紅斑。紅斑可見於兩種情境：第一，在單次分次皮膚暴露 2 Gy 或更高之後的數小時內可能有暫時性血管擴張。更常見的是，紅斑或過度色素沉著 (hyperpigmentation) 隨著累積暴露於分次放射的最初 2 至 3 週發展。血管擴張與增加的血管通透性早期發生，由此產生的血管周圍發炎導致臨床上具特徵性的紅斑與水腫。中度至明顯的紅斑為第 2 級。隨著持續或更高劑量的放射暴露，表皮基底細胞的損傷可能進展，直到此幹細胞族群在局部區域喪失，導致乾性脫屑 (dry desquamation)（CTCAE 第 1 級）。對基底層的進一步損傷導致更廣泛的脫屑，以及因小動脈通透性增加、基底膜完整性喪失與其下真皮水腫所造成的纖維蛋白性滲出物 (fibrinous exudate) 的產生。這是濕性脫屑 (moist desquamation) 的特徵。CTCAE 依濕性脫屑是斑塊狀且局限於易受創傷的區域（如皮膚皺褶）（第 2 級），或是融合且存在於較廣泛的區域（第 3 級）來區分。對其下真皮的放射損傷可能導致潰瘍、出血和/或壞死（第 4 級）。皮膚附屬器細胞相對放射敏感，且暴露後可能不會再生。脫毛 (epilation) 的過程於放射暴露後數日內開始。皮脂腺 (Sebaceous glands) 具有相似的敏感性，而小汗腺 (eccrine sweat glands) 在分次放射治療療程中不久後便功能失常。在組織學上，這些腺體結構展現凋亡、壞死與正常有絲分裂活性的喪失。慢性上，可能有纖維化取代與支持性微血管系統的喪失。這導致急性與慢性的少汗症 (hypohidrosis) 或無汗症 (anhidrosis)。脫屑區域的再生是透過表皮基底細胞的取代而發生，可來自表皮內完整細胞的島嶼，或來自鄰近未受累區域此類細胞的遷移。放射傷口的正常癒合在暴露後約 2 週變得臨床明顯，這與基底細胞更新時間一致。廣泛融合的濕性脫屑（第 3 級），或更嚴重的毒性，如表皮或其下真皮的壞死，可能無法完全再生結構與附屬器元件。取而代之的是，可能有延長的發炎、纖維母細胞活化與膠原蛋白沉積。此纖維化常被稱為一種後果性晚期效應 (consequential late effect)，因為它是急性反應嚴重度的後果。它
| 不良事件 | 第 1 級 | 第 2 級 | 第 3 級 | 第 4 級 | 第 5 級 |
|---|---|---|---|---|---|
| 放射性皮膚炎 (Radiation dermatitis) | 微弱紅斑；乾性脫屑 | 中度至明顯紅斑；斑塊狀濕性脫屑（多局限於皮膚皺褶與摺痕）；中度水腫 | 濕性脫屑（皮膚皺褶與摺痕以外）；輕微創傷或擦傷誘發的出血 | 皮膚壞死；真皮全層潰瘍；自發性出血 | 死亡 |
| 脫髮 (Alopecia) | 近距離檢查可見 | 落髮 ≥ 正常的 50% | — | — | — |
| 萎縮 (Atrophy) | 伴隨毛細血管擴張 (telangiectasia) 或色素變化 | 條紋 (striae) 或附屬器結構喪失 | 潰瘍 | — | — |
| 硬化或纖維化 (Induration or fibrosis) | 輕度，可捏起皮膚 | 中度，可滑動皮膚但無法捏起 | 重度，無法滑動或捏起，限制自我照護 | 全身性，呼吸或進食受損 | 死亡 |
與較常見的晚期纖維化形成對比，後者於相對正常外觀皮膚的再生之後出現，並可在治療後數年發生。晚期放射毒性發生於暴露後數月至數年，其前有一段皮膚可能未顯現顯著異常的時期。真正晚期皮膚變化的風險與嚴重度是照射劑量與體積的函數。一項關於正常組織放射耐受性的里程碑式研究確定，當 10 cm² 的皮膚被治療至 70 Gy，或當 30 cm² 被治療至 60 Gy 時，第 4 級或更嚴重毒性（即潰瘍或壞死）的風險為 5%。⁴ 共病的內科疾病可能加劇此風險；與症狀嚴重度增加相關的臨床危險因子包括病人高齡、糖尿病、周邊血管疾病與菸草使用。⁵ 同時投予放射增敏藥物 (radiosensitizing drugs) 會顯著增加急性放射性皮膚炎的嚴重度並延長放射傷口的癒合。具有纖維化皮膚成分的膠原血管疾病（如硬皮症 scleroderma 與全身性紅斑狼瘡 systemic lupus erythematosus）與放射治療後明顯且常令人衰弱的晚期皮下纖維化相關。⁶,⁷ 某些遺傳症候群，特別是 DNA 損傷修復的遺傳性缺陷（如運動失調毛細血管擴張症 ataxia-telangiectasia），使暴露的正常組織易於發生嚴重的急性與晚期放射反應。具有最大功能性後果的晚期皮膚毒性是皮下纖維化。皮下脂肪組織被纖維組織取代導致正常活動範圍的喪失、攣縮、疼痛與不良的外觀。即使在真皮與皮下纖維化臨床上不明顯的情況下，也可能有皮膚附屬器的萎縮。毛囊以及皮脂腺與汗腺可能在先前受照射的皮膚中缺失，因為這些在正常放射傷口修復期間並不再生。腺體元件的喪失在廣泛皮膚區域受照射時（如全皮膚電子治療 total-skin electron therapy）導致無汗症。真皮與皮下的微血管系統可能展現異常的肌內膜增生 (myointimal proliferation)，導致灌流不足。小血管內的迂曲與微血栓導致可見的毛細血管擴張。表皮基底層的不規則再生可能表現為色素異常 (dyspigmentation)。弔詭的是，萎縮皮膚中常駐皮膚纖維母細胞的族群可能減少，導致正常膠原蛋白結構的喪失，進而造成組織重塑受損、皮膚脆弱性增加與不良的傷口癒合。放射反應中晚期變化（特別是纖維化）的病理生理機轉尚未被完全了解。⁸,⁹ 轉化生長因子-β (Transforming growth factor-beta, TGF-β) 是一種分泌型蛋白，藉由控制增生、分化與分泌功能，在正常組織發炎與重塑中扮演複雜的調節角色。TGF-β 濃度在放射暴露後數小時內升高，而此升高已與晚期纖維化變化相關。在實驗室模型中，廢除下游媒介 SMAD3（Sma- and Mad-related protein 3，一種反應於 TGF-β 而誘導的促發炎訊號分子），似乎能保護組織免於放射暴露後的晚期纖維化變化。TGF-β 是一種複雜的發炎調節者，會增加纖維母細胞的增生、分化與活化，從而增加細胞外基質成分的分泌。TGF-β 以一種自我放大的級聯促進其自身由纖維母細胞分泌，並降低基質蛋白酶 (matrix proteinases) 的產生。上皮細胞增生減少，且有肥大細胞與巨噬細胞的趨化。其結果是膠原蛋白的產生、處理與沉積增加（纖維化），以及正常組織結構之上皮重建的喪失。放射反應中 TGF-β 活化的起始事件尚未被充分了解。細胞外基質中的潛伏型 TGF-β 可能被在放射線誘發的活性氧物質 (reactive oxygen species) 存在下作用的蛋白水解酶活化。TGF-β 的其他潛在來源包括內皮細胞、纖維母細胞、上皮細胞與組織巨噬細胞，這些細胞可能直接反應於放射線或作為對組織損傷的廣泛反應而釋放 TGF-β。
放射回憶反應 (RADIATION RECALL REACTIONS)
放射回憶 (Radiation recall) 是一種數十年前首次被描述的現象。放射回憶是一種皮膚反應，反應於特定的全身性藥劑，發生於先前放射暴露的區域。最常被引述的化療藥劑為蒽環類 (anthracyclines)、紫杉烷類 (taxanes) 與健澤 (gemcitabine)。其他被牽涉於放射回憶反應的全身性藥劑包括標準化療藥劑、較新的標靶治療藥物，以及荷爾蒙藥劑與非腫瘤學藥物；表 200-2 依病例報告列出這些藥劑。放射回憶的臨床表現發生於全身性藥劑的初次投予時——靜脈注射藥物於數分鐘至數日內，或口服藥物於數日至數週內。表現的時機可能與藥物劑量相關，而反應的嚴重度與時機兩者皆可能與先前的放射劑量相關。反應的持續時間範圍可從數週至數月。有趣的是，重新投予同一全身性藥劑並不一致地導致此現象的復發。¹⁰
雖然回憶反應可發生於任何器官，但皮膚是最常見的部位。它發生於由先前治療範圍邊界所界定的明確劃分區域，且即使在先前放射治療期間缺乏任何臨床顯著的皮膚反應，仍可能發生。臨床徵象與症狀模擬急性放射性皮膚炎，範圍從紅斑到脫屑與壞死。一種具過敏反應特徵的局部斑丘疹 (maculopapular rash) 也已被描述。放射回憶的致病機轉尚未被充分了解。一個早期的假說認為，組織幹細胞在放射後仍長期耗竭，使組織對細胞毒性藥物更為敏感。然而，這無法解釋由非細胞毒性藥物所引發的放射回憶反應，或某些情況下對後續藥物暴露缺乏反應的現象。臨床病理表現最佳的解釋是一種局部、後天的過敏反應。先前的放射治療可能藉由改變基礎與受刺激的細胞激素產生，而改變正常的真皮免疫反應。這與受影響組織中急性發炎（如血管擴張、發炎細胞媒介的浸潤）的組織學發現一致。放射回憶性皮膚炎對局部或口服皮質類固醇的治療有反應。
放射的臨床應用 (CLINICAL APPLICATIONS OF RADIATION)
良性疾病 (BENIGN DISEASE)
游離輻射用於良性疾病的情形已大幅減少，這是由於替代療法的改善以及對放射治療罕見但嚴重副作用的認識日益增加。¹¹ 罕見但嚴重的副作用包括受影響皮膚的纖維化變化，以及更重要的、續發性惡性腫瘤的風險。據估計，放射治療後惡性腫瘤的相對風險增加 10% 至 50%；然而，絕對風險仍非常低。這些惡性腫瘤發生於治療後中位數 10 年。風險在較年輕的病人，以及那些治療標的針對惡性腫瘤最高風險解剖區域（如乳房或甲狀腺組織）的病人中似乎較大。基於此原因，放射治療應 (a) 僅在其他治療選項已用盡後才考慮用於良性疾病；(b) 在可能時於兒童與年輕成人中避免使用；以及 (c) 在遞送時注意保留敏感正常組織免於放射暴露。放射治療對數種發炎性皮膚病（包括濕疹、乾癬與扁平苔癬 lichen planus）的症狀治療有效，採用相對低劑量的暴露（即少於 10 Gy 的分次治療）。鑑於有眾多其他抗發炎選項，發炎性皮膚病很少以放射線治療。良性淋巴增生性疾病 (Benign lymphoproliferative disorders) 以類似方式敏感，而如淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis)、淋巴樣增生 (lymphoid hyperplasia) 與皮膚淋巴細胞瘤 (lymphocytoma cutis) 等疾病對放射治療有極佳的反應。這些疾病可在其他選項用盡後以放射線治療，並採用淋巴瘤的治療方案處理。其他可用放射治療的良性增生性過程包括角化棘皮瘤 (keratoacanthomas) 與血管瘤 (hemangiomas)。表 200-3 列出放射治療可能有適應症的診斷。數個大型系列研究與一項隨機試驗已檢視局部、低劑量照射對預防切除後肥厚性瘢痕或蟹足腫復發的療效。¹²⁻¹⁴
這應在較保守療法失敗後施行。最常見的治療方案是使用千伏特 X 射線或電子，在數日內遞送 10 至 20 Gy 的總劑量。治療通常於切除後 24 至 48 小時內啟動。手術與放射後的復發風險約為 20% 或更低。對既有蟹足腫不施行切除而單獨使用放射的效果並不如此佳。
惡性疾病 (MALIGNANT DISEASE)
基底細胞癌與鱗狀細胞癌 (BASAL CELL CARCINOMA AND SQUAMOUS CELL CARCINOMA)
放射線已被用作基底細胞癌與鱗狀細胞癌的初級治療，作為切除的替代方案，對於小病灶的局部控制率達 90% 或更高。¹⁵ 由於擔心放射數十年後進行性的晚期皮膚萎縮與壞死，基於此原因，手術切除在較年輕的病人（即年齡小於 55 歲者）中通常被認為是較佳的選項。初級治療的控制率是腫瘤大小與 T 分期的函數。對於小病灶，放射被認為能提供接近切除所見控制的局部控制。放射也是一種有效的輔助治療，於切除或莫氏顯微手術 (Mohs micrographic surgery) 之後施行。輔助治療最明確的適應症是手術切緣陽性；其他考量包括在鱗狀細胞癌的情況下腫瘤深度大於 4 mm，或腫瘤大小大於 2 cm。軟骨或骨的侵犯是局部復發的強力預測因子，共識指引建議施行輔助治療。神經周圍侵犯 (Perineural invasion) 與切除後的局部與淋巴結復發皆相關，並為治療的相對適應症。¹⁶,¹⁷ 大型、有名稱的神經受侵犯應促使考慮將臨床標的體積延伸以納入近端神經徑路。其他治療的相對適應症包括分化不良的腫瘤、腺鱗狀亞型 (adenosquamous subtype)，以及由解剖位置對切除所施加的限制。病人因素包括神經學症狀的存在（暗示其下神經受侵犯），以及免疫抑制的宿主狀態。對於鱗狀細胞癌，局部進展期病灶可能有顯著的淋巴結轉移風險。在因具有危險因子的局部進展期原發病灶而接受輔助或根治性治療的病人中，引流淋巴管應被選擇性地納入。劑量分次方案代表病人便利性與外觀不佳之相對風險之間的平衡。對於肉眼可見疾病，總計 60 至 66 Gy 分為 2-Gy 分次是適當的，對於大於 2 至 4 cm 的病灶則有適應症使用較高劑量。已發表的相對大分次治療經驗顯示，在 45 至 50 Gy 分為 2.5-Gy 分次，或以 3 或 4 Gy 分次劑量遞送的放射生物學等效劑量之後，有相等的局部區域控制。
處於表淺深度的腫瘤或術後區域可用正電壓放射治療，以保留較深的正常組織。一個替代方案是搭配適當 bolus 的電子治療，以最大化表面劑量。當標的體積較深時，則可能需要搭配適當 bolus 的百萬伏特 X 射線。如淋巴結盆 (lymph node basins) 或神經徑路等接近重要正常結構的標的結構，可能需要強度調控放射治療。
黑色素瘤 (MELANOMA)
放射治療在局限性黑色素瘤處置中的角色尚未被確切建立。放射治療常用於不可切除病灶的緩和治療，且有證據顯示具有局部或區域性失敗風險增加的特定病人可能藉由輔助放射降低該風險。¹⁸ 廣泛切除後局部復發的預測性危險因子包括腫瘤厚度大於 4 mm、潰瘍、衛星病灶 (satellitosis)、手術切緣陽性、黏膜起源、神經周圍侵犯，以及促結締組織增生性 (desmoplastic) 組織型態。淋巴結陽性且於淋巴結廓清後復發高風險的病人，可能受益於針對淋巴結盆的術後放射。¹⁹,²⁰
黑色素瘤常以大分次放射治療，使用百萬伏特 X 射線、分次劑量為 4 至 6 Gy（即 30 Gy 分 5 次）。黑色素瘤放射後的復發風險顯著高於鱗狀或基底細胞癌。
皮膚淋巴瘤 (CUTANEOUS LYMPHOMAS)
皮膚 T 細胞淋巴瘤包括眾多亞型，其中最常見的是蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides, MF) 與退行性大細胞淋巴瘤 (anaplastic large-cell lymphoma)。MF 對放射治療極為敏感，病人可能以局限性或瀰漫性皮膚疾病表現。退行性大細胞淋巴瘤（CD30 陽性）也是一種常見的皮膚 T 細胞淋巴瘤，但發生率低於 MF。其臨床表現也略有不同，這些細胞通常展現 CD4 陽性表型（亦可見於 MF），並表現皮膚淋巴細胞抗原 (cutaneous lymphocyte antigen)。與 MF 不同，這些細胞通常不具表皮趨向性 (epidermotropic)，且 CD30 染色呈陽性。淋巴瘤樣丘疹病 (Lymphomatoid papulosis) 也是 CD30 陽性，並可能與退行性大細胞淋巴瘤相關。退行性淋巴瘤激酶 (Anaplastic lymphoma kinase) 在特別罹患 CD30 陽性變異型皮膚淋巴瘤的病人中通常不會過度表現，儘管它可能在非皮膚性退行性大細胞淋巴瘤的病人中表現。皮膚 B 細胞淋巴瘤也有多種亞型，但最常遇到的是瀰漫性大 B 細胞 (diffuse large B-cell)、邊緣帶 (marginal zone) 與濾泡中心細胞 (follicular center cell)。瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤可能表現 CD20 與 CD79，而侵犯下肢的病灶可能表現 BCL-2、BCL-6 與 MUM-1。
邊緣帶淋巴瘤可經由 CD20 與 CD79 的表現，且常有 BCL-2 來辨識，但此情況下通常不會注意到 BCL-6 作為標記。濾泡中心細胞變異型可能表現 CD20 與 CD79，但 BCL-2 與 MUM-1 的表現並不尋常。局部放射範圍可被納入有限疾病病人的處置中，但在某些情況下，病人有廣泛的皮膚區域受累，可能納入全皮膚電子束治療 (total skin electron beam therapy, TSEBT) 技術以達到適當的疾病控制。局部放射治療通常使用電子技術提供，並將 bolus 材料敷貼於皮膚以努力維持劑量於皮膚表面的適當沉積。通常使用 90% 等劑量曲線 (isodose curve) 以提供相關皮膚區域的均勻覆蓋，並在治療計畫中納入徑向 2 至 3 cm 的邊界。使用 20 至 30 Gy 分為 2-Gy 分次的劑量。對於大多數皮膚 B 細胞淋巴瘤採用此類方案時，完全反應 (complete response, CR) 率大於 95%，5 年局部控制率約為 75%。²¹,²²
某些病人可能在後勤上無法接受連續數週的每日治療，但需要對出血、不適、不美觀或損害功能的病灶進行緩和。此類病人可能適合 2 Gy × 2 共計 4 Gy 的簡化方案，此方案已被發現能在特定的低惡性度皮膚 B 細胞淋巴瘤病人中提供極佳的反應率與合理的持久性。²³
TSEBT 在提供上顯著更為複雜，通常用於罹患廣泛 MF 的病人。TSEBT 為各種疾病程度的病人提供極佳的反應率，並在皮膚有腫瘤的病人中也獲得成功，前提是對腫瘤所累及的區域提供補充加強照射 (boost)。MF 的斑塊 (patches) 與斑塊 (plaques) 對 TSEBT 有 100% 的極佳反應率。CR 率變異不定，並隨皮膚病灶相關厚度的程度而下降。歷史上，治療療程約於 8 至 10 週內提供，並基於史丹佛技術 (Stanford technique)，涉及對全皮膚施行 36 次分次，使用 6 個照射範圍，並根據個別化治療計畫所產生的劑量測定參數，對眼、手、指甲與足進行阻擋。²⁴ 顯示僅以 12 Gy 即有極佳結果的較新數據已被發表。²⁵ 其優點是相較於 36-Gy 方案，療程短得多且毒性降低。病人以各種站立姿勢接受治療。鑑於其複雜程度，TSEBT 最好在對此技術有大量經驗的中心施行。在對 TSEBT 反應後應考量的一項重要特徵是維持計畫，且此類維持可以多種形式提供。對於 T1 級與 T2 級疾病的 MF 病人，文獻中已記載的有效方案包括使用補骨脂素 (psoralen) 與紫外線 A，以及氮芥 (mechlorethamine)。皮膚 T 細胞與 B 細胞淋巴瘤兩者皆對放射治療非常敏感，且普遍接受所有病灶都會有反應，而局限性皮膚 B 細胞淋巴瘤病灶的 CR 率接近 100%。皮膚 T 細胞淋巴瘤病灶的 CR 率也很出色，但更取決於疾病的範圍。
圖 200-1：依深度的劑量分布。A，沉積於組織深處（以 cm 計）的最大放射劑量百分比 (DD)，作為光子（X 射線）能量的函數。隨著光子能量增加，淺層深度的劑量百分比減少，而較深組織的劑量百分比增加。MV，megavolt（百萬伏特）。B，電子治療的類似關係。與光子相反，沉積於淺層與深層組織的劑量百分比皆隨電子能量增加。注意尺度上的差異；相較於光子，電子能量幾乎完全在較淺的深度被吸收。MeV，million electron volts（百萬電子伏特）。
圖 200-1：依深度的劑量分布。A，沉積於組織深處（以 cm 計）的最大放射劑量百分比 (DD)，作為光子（X 射線）能量的函數。隨著光子能量增加，淺層深度的劑量百分比減少，而較深組織的劑量百分比增加。MV，megavolt（百萬伏特）。B，電子治療的類似關係。與光子相反，沉積於淺層與深層組織的劑量百分比皆隨電子能量增加。注意尺度上的差異；相較於光子，電子能量幾乎完全在較淺的深度被吸收。MeV，million electron volts（百萬電子伏特）。
圖 200-2：使用 bolus 以增加皮膚劑量。一名 61 歲男性接受了覆蓋於顴骨 (zygoma) 上、侵犯腮腺淋巴結與顏面神經之深層侵襲性鱗狀細胞癌的切除。腫瘤床連同剩餘的腮腺與顏面神經徑路，使用百萬伏特光子治療。在腫瘤床上放置了組織密度 bolus（白色箭頭），以將該區域的皮膚劑量增加至 100%。
圖 200-3：bolus 作為組織補償器。一個深層侵襲性基底細胞癌自左鼻翼 (nasal ala) 切除。A，病人以熱塑性面罩固定以進行治療。建構了一個矩形、組織密度的盒子以覆蓋於鼻部上方，並補償此區域不規則的組織輪廓。B，病人以右側與左側側向百萬伏特光子射束治療，左側權重大於右側。100% 等劑量線（紅線）覆蓋腫瘤床（紅色陰影區域），於皮膚表面有全劑量且劑量均勻性良好。
圖 200-4：一個會放置於病人臉上的客製鉛屏蔽，具有一個開口以允許對左下眼瞼的皮膚惡性腫瘤進行正電壓治療。
表 200-1：可歸因於放射線的常見不良事件 (Commonly-Observed Adverse Events Attributable to Radiation)
表 200-2：放射回憶反應 (Radiation Recall Reactions)
表 200-3：原發性或輔助性放射治療的皮膚適應症 (Cutaneous Indications for Primary or Adjuvant Radiotherapy)ᵃ
ᵃ放射治療並不被推薦作為所有所列適應症的第一線療法，特別是良性疾病。
| 良性 (Benign) | 惡性 (Malignant) |
|---|---|
| 濕疹 (Eczema) | 鱗狀細胞癌 (Squamous carcinoma) |
| 乾癬 (Psoriasis) | 基底細胞癌 (Basal cell carcinoma) |
| 扁平苔癬 (Lichen planus) | 黑色素瘤 (Melanoma) |
| 良性淋巴樣增生 (Benign lymphoid hyperplasia) | 默克細胞癌 (Merkel cell carcinoma) |
| 角化棘皮瘤 (Keratoacanthoma) | 小汗腺與頂泌腺癌 (Eccrine and apocrine carcinoma) |
| 蟹足腫／肥厚性瘢痕 (Keloids/hypertrophic scars) | 皮膚 T 細胞與 B 細胞淋巴瘤 (Cutaneous T-cell and B-cell lymphomas) |
| 卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma) | |
| 血管肉瘤 (Angiosarcoma) | |
| 癌前 (Premalignant) | |
| 光化性角化症 (Actinic keratoses) | |
| 惡性小痣 (Lentigo melanoma) | |
| 鮑恩氏病 (Bowen disease) | |
| Queyrat 紅斑增生症 (Erythroplasia of Queyrat) | |
| 皮膚淋巴細胞瘤 (Lymphocytoma cutis) |