抗血管新生藥物 (Antiangiogenic Agents)
總論
- 1971 年 Judah Folkman 提出所有腫瘤生長皆依賴血管新生 (angiogenesis)，血管新生抑制劑可用於治療癌症；此論點開啟新一類藥物的開發。
- 分為兩型：
- 直接型 (direct)：直接作用於未轉形的內皮細胞 (untransformed endothelial cells)，阻止其增生、移行或存活。
- 間接型 (indirect)：抑制由腫瘤製造、促進促血管新生狀態 (proangiogenic state) 的致癌蛋白產物。
- 特點：對生長緩慢的腫瘤同樣有效（傳統化療、放療對快速分裂細胞效果最佳）。目前應用以腫瘤學與眼科為主，皮膚科適應症漸增。
圖 195-1：本章部分藥物的抗血管新生作用機轉示意。
貝卡普明 (Becaplermin, Regranex)
- 機轉：重組人類血小板衍生生長因子 BB；第一個 FDA 核准的「刺激」血管新生療法。PDGF 對傷口癒合細胞具趨化性、為纖維母細胞促分裂原，是肉芽組織形成的重要因子。
- 適應症：下肢、糖尿病性、神經病變性潰瘍（須有足夠血供且深度至少達皮下組織）。仿單外：潰瘍性血管瘤、壞疽性膿皮症、鈣化防禦、潰瘍性類脂質漸進性壞死等。
- 禁忌：治療區域已知癌症或過敏史。
- 劑量：每日外用一次；每平方英寸潰瘍，15-g 軟管擠三分之二英寸 (two-thirds inch)，2-g 軟管擠一又三分之一英寸 (one-and-one-third inches)；塗後以生理食鹽水濕潤敷料覆蓋約 12 小時；每 1–2 週重算劑量。
- 監測：治療 10 週縮小不到 30%，或 20 週仍未完全癒合，應重新評估。
- 注意：非無菌製劑，不可用於一級癒合縫合傷口；使用 3 管以上曾見惡性腫瘤死亡率上升（但新世代研究顯示關聯尚未確立）；懷孕分級 C；未滿 16 歲未評估。
貝伐單抗 (Bevacizumab, Avastin)
- 機轉：重組人源化 IgG1 單株抗體，直接且專一結合 VEGF，並競爭性結合 VEGFR-1、VEGFR-2，阻止訊號級聯；正常化腫瘤血管化。
- 適應症：2004 年 2 月為第一個 FDA 核准的抗血管新生藥；轉移性結直腸癌第一線（合併 5-氟尿嘧啶為基礎化療）。另用於非小細胞肺癌、子宮頸癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、轉移性腎細胞癌等。除過敏史外無已知禁忌。
- 併發症：胃腸道穿孔伴膿瘍/瘻管、傷口裂開（選擇性手術前至少 28 天停藥）、嚴重出血（咳血、CNS 出血等）、動脈血栓栓塞、可逆性後部白質腦病症候群、高血壓（每 2–3 週監測）、蛋白尿、輸注反應。
硼替佐米 (Bortezomib, Velcade)
- 機轉：第一個 FDA 核准的蛋白酶體抑制劑 (proteasome inhibitor)；阻止 p53 與 NF-κB 抑制劑降解而促凋亡，NF-κB 會上調 VEGF 等基因；亦抑制趨化、微血管形成與 VEGF、IL-6 等轉錄。
- 適應症：復發/頑固性多發性骨髓瘤、被套細胞淋巴瘤；研究中用於皮膚 T 細胞淋巴瘤、鱗狀細胞癌、轉移性黑色素瘤。
- 禁忌：對硼替佐米、硼或甘露醇過敏。
- 併發症：低血壓、周邊神經病變、急性呼吸窘迫症候群、血液惡液質、疲勞、CYP3A4 交互作用、皮疹。
西妥昔單抗 (Cetuximab, Erbitux)
- 機轉：嵌合型人鼠單株抗體，針對 EGFR，競爭性抑制 EGF、轉形生長因子結合；下游阻斷減少增生、運動性與侵襲，並經減少 EGFR 介導之 VEGF 表現抑制血管新生。
- 適應症：轉移性結直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌（單獨或合併放/化療）；皮膚鱗狀細胞癌研究中。注意：EGFR 抑制劑在器官移植中禁用（可能刺激免疫）。
- 併發症：嚴重輸注反應、痤瘡樣嗜中性球性毛囊炎（與臨床反應相關）、搔癢、電解質紊亂、腹痛、嗜中性球低下相關感染。
皮質類固醇 (Corticosteroids)
- 在血管新生中角色混雜（中性、抗血管新生、促血管新生效果皆曾觀察到）。整體而言，類固醇作為抗發炎與抗血管新生藥物的臨床效用明顯。
厄洛替尼 (Erlotinib, Tarceva)
- 機轉：小分子磷酸化抑制劑，專一抑制 EGFR 酪胺酸激酶；細胞內作用，經 PI3K/Akt 下調 VEGF。
- 適應症：非小細胞肺癌、胰臟癌。第 4 期黑色素瘤合併貝伐單抗試驗進行中。
- 併發症：痤瘡樣皮疹、胃腸道不適、CYP450/CYP1A2/CYP3A4 交互作用。
依維莫司 (Everolimus, Afinitor)
- 機轉：mTOR 抑制劑（衍生自 sirolimus，半合成）；與 FK 結合蛋白 2 形成複合物，抑制 mTOR、HIF-1α，阻斷 VEGF 介導刺激與 bFGF 誘導血管新生。半衰期較 sirolimus 短，口服生體可用率較佳。
- 適應症：sunitinib/sorafenib 失敗後的晚期腎細胞癌、藥物釋放型支架；星形細胞瘤、乳癌、神經內分泌腫瘤、合併結節性硬化症的腎血管肌脂瘤等。皮膚科仿單外僅一篇乾癬 (psoriasis) 病例報告。
- 併發症：非感染性肺炎、易感染、口腔潰瘍與黏膜炎、血液惡液質、肌肉骨骼疼痛、CYP3A4 交互作用。
伊米奎莫特 (Imiquimod, Aldara)
- 機轉：第一個免疫反應調節劑，也是第一個皮膚科外用抗血管新生藥；誘導類鐸受體 7 活化，增加內源性 IFN（IFN-α、-β、-γ）與 IL-10/12/18，這些細胞激素具內源性血管新生抑制功能；亦下調 bFGF 與基質金屬蛋白酶 9。
- 適應症：免疫正常成人臉部/頭皮的日光性角化症；軀幹/頸部/四肢經切片確診的原發性表淺型基底細胞癌（最大直徑 2 cm）；外生殖器與肛周尖形濕疣。
- 藥動：經皮吸收極少，外用劑量不到 0.9% 由尿/糞排出。
- 劑量：
- 日光性角化症：每週 2 次塗臉或頭皮（不同時兩處），睡前；塗後約 8 小時洗去；持續完整 16 週。
- 表淺型基底細胞癌：每週 5 次塗患部及周圍 1 cm；塗後約 8 小時洗去。
- 尖形濕疣：每週 3 次；塗後約 6 至 10 小時洗去；持續至消退或至多 16 週。
- 注意：免疫抑制者安全性未確立；光敏感性；懷孕分級 C；兒科年齡限制（尖形濕疣 12 歲、AK/sBCC 18 歲）。
- 併發症：局部皮膚毒性—紅斑 (97%)、脫屑/鱗屑/乾燥 (93%)、結痂 (79%)、硬化 (78%)、水腫 (71%)、糜爛/潰瘍 (54%)、水疱 (29%)、滲液 (22%)；傷口癒合減緩等。
干擾素-α2b (Interferon-α2b, Intron A)
- 歷史：IFN-α 於 1988 年成為第一個用於人類的抗血管新生療法（治療小兒肺血管瘤病）。
- 機轉：經 JAK-STAT 路徑作用；兼具直接（損害內皮細胞增生與移行）與間接（減少腫瘤 bFGF、下調 IL-8 與 VEGF）抗血管新生作用，可解釋其治療血管瘤的成效。
- 適應症：慢性 B/C 型肝炎、AIDS 相關卡波西氏肉瘤、尖形濕疣、惡性黑色素瘤（術後輔助，須 56 天內給藥）、毛細胞白血病、濾泡性淋巴瘤。仿單外：皮膚 T 細胞淋巴瘤、基底及鱗狀細胞皮膚癌、嬰兒血管瘤（因痙攣性雙側麻痺風險而節制使用）。
- 禁忌：對 IFN-α 過敏；懷孕期合併 ribavirin；自體免疫性肝炎;血紅蛋白病史；腎功能不全（肌酸酐清除率 <50 mL/min）。
- 藥動：皮下/肌肉半衰期 3 至 12 小時，靜脈 30 分鐘；聚乙二醇化型半衰期增 10 倍。可皮下、肌肉、靜脈或病灶內給藥。
- 監測：絕對嗜中性球計數 <0.5 × 10⁹/L 或血小板 <25 × 10⁹/L 應停藥。大型血管瘤病人須甲狀腺監測（異位性甲狀腺素降解酵素致甲狀腺功能低下，與痙攣性雙側麻痺相關）。
- 併發症：類流感症狀、憂鬱症、類肉瘤病、痙攣性雙側麻痺。懷孕分級 C。
表 195-1：干擾素-α2b 給藥方案（含惡性黑色素瘤高劑量、AIDS 相關卡波西氏肉瘤、尖形濕疣、血管瘤等）。
帕尼單抗 (Panitumumab, Vectibix)
- 機轉：完全人源化單株抗體，針對 EGFR；阻斷配體與下游訊號（VEGF、bFGF、IL-8）。非嵌合型，假設療效與免疫耐受性較佳。
- 適應症：進展中的轉移性結直腸癌；目前無已知皮膚科用途。
- 併發症：嚴重皮膚毒性（痤瘡樣皮膚炎、甲溝炎、皮膚龜裂等）、光敏感性、肺纖維化、電解質紊亂、輸注反應。
培加他尼 (Pegaptanib, Macugen)
- 機轉：短肽鏈適體 (aptamer)，針對分泌型 VEGF 的異構物 VEGF165。
- 適應症：新生血管性（濕性）年齡相關性黃斑部退化；無已知皮膚科用途。
- 禁忌：眼部或眼周感染。
- 併發症：玻璃體內給藥相關眼內炎、視網膜剝離、外傷性白內障；高血壓；頭暈、頭痛、眩暈。
普萘洛爾 (Propranolol, Hemangeol)
- 機轉：乙型阻斷劑；2008 年偶然發現可治療血管瘤。阻斷血管瘤內皮細胞 β1-、β2- 腎上腺素受體，劑量與時間依賴方式降低 HIF-1α（主要經 β2-），阻斷 STAT-3 與 Bcl-2 路徑。乙型阻斷劑長期療效優於皮質類固醇，併用則更快見效。
- 適應症：嬰兒血管瘤（至少滿 5 週大嬰兒）（圖 195-2）；另用於顫抖、心絞痛、高血壓、心律不整、心肌梗塞治療與預防、偏頭痛。
- 禁忌：肌肉疾病、呼吸障礙、低血糖/糖尿病、心搏過緩/低血壓、鬱血性心衰竭、憂鬱症、肝腎疾病、甲狀腺疾病、嗜鉻細胞瘤、循環問題（如雷諾氏症候群）。
- 劑量：第 118 章提供普萘洛爾給藥方案資訊。
- 併發症：胃腸道症狀、性功能影響、失眠、疲倦、低血糖、氣喘發作。
圖 195-2：PHACE 症候群病人，顱部血管瘤以全身性普萘洛爾治療（A 治療前 45 日齡；B 同一病人 5 歲時）。
雷珠單抗 (Ranibizumab, Lucentis)
- 機轉：與貝伐單抗相關的抗體片段，競爭性結合 VEGF、抑制與 VEGFR-1/-2 交互作用；體積較小，組織吸收較佳、發炎反應較少。
- 適應症：濕性年齡相關性黃斑部退化、糖尿病性視網膜病變、黃斑部水腫、病理性近視脈絡膜新生血管；皮膚神經纖維瘤、葡萄酒色斑（合併脈衝染料雷射）試驗中。
- 禁忌：眼部/眼周感染、過敏。
- 併發症：眼內炎、視網膜剝離、眼內壓上升、動脈血栓栓塞。
西羅莫司 (Sirolimus, Rapamune)
- 機轉：分離自吸水鏈黴菌的大環內酯類抗生素；與 FK 結合蛋白-12 形成複合物抑制 mTOR；降低 HIF-1α、抑制 VEGF 介導刺激與 bFGF 誘導血管新生；在實質器官移植藥物中抗血管新生活性最強，可能有助預防免疫抑制族群的鱗狀細胞癌與淋巴瘤。
- 適應症：預防腎臟移植排斥、淋巴管平滑肌增生症。皮膚科仿單外：乾癬、卡波西氏肉瘤、結節性硬化症、血管纖維瘤病；另有腎源性全身性纖維化、硬皮症、皮肌炎病例報告。
- 併發症：全身性毒性（頭痛、血小板低下、關節痛、間質性肺炎、高膽固醇血症）；皮膚毒性（血管性水腫、白血球破碎性血管炎、乾燥症、阿弗他性潰瘍，停藥後緩解）；易感染與惡性腫瘤。
索拉非尼 (Sorafenib, Nexavar)
- 機轉：小分子磷酸化抑制劑，抑制多種酪胺酸激酶受體（PDGF-β、VEGFR-1/-2/-3、RAF 激酶），阻斷 RAF/MEK/ERK 路徑。
- 適應症：晚期腎細胞癌、無法切除肝細胞癌、分化型甲狀腺癌；轉移性黑色素瘤試驗中。
- 併發症：皮膚毒性（皮疹、手足症候群、禿髮、搔癢）、血液惡液質、高血壓、心臟缺血、胃腸道不適/穿孔、CYP2B6/2C8/3A4 交互作用、腎病症候群。
舒尼替尼 (Sunitinib, Sutent)
- 機轉：小分子磷酸化抑制劑，抑制多種酪胺酸激酶受體（PDGF-α、PDGF-β、VEGFR-1/-2/-3）。
- 適應症：胃腸道間質瘤、晚期腎細胞癌、胰臟神經內分泌腫瘤；轉移性黑色素瘤試驗中，並有治療 Klippel-Trénaunay 症候群相關皮膚潰瘍的病例報告。
- 併發症：皮膚毒性（皮疹、皮膚變色、手足症候群、禿髮）、高血壓、腎上腺功能不全、CYP3A4 交互作用。
坦羅莫司 (Temsirolimus, Torisel)
- 機轉：mTOR 抑制劑，下調 HIF-1α、阻斷 VEGF 介導刺激與 bFGF 誘導血管新生；水溶性增加可口服與靜脈給藥。
- 適應症：晚期腎細胞癌；轉移性黑色素瘤（合併 sorafenib 或 bevacizumab）試驗中。
- 併發症：皮疹、黏膜炎/胃腸道不適/腸穿孔、代謝紊亂（高血糖、高血脂）、間質性肺病、腎毒性、CYP3A4 交互作用、腹瀉與口腔炎、疲勞。
沙利竇邁 (Thalidomide, Thalomid)
- 歷史：1950 年代末上市作鎮靜/止吐，因致嚴重胚胎病變（海豹肢症、無肢畸形）而禁用；致畸性源於與 cereblon (CRBN) 基因結合抑制泛素接合酶。1998 年 FDA 核准用於麻風結節性紅斑 (erythema nodosum leprosum)，列為孤兒藥。衍生 IMiDs（lenalidomide、pomalidomide）持續開發中。
- 機轉：下調 VEGF、bFGF，及可能的 TNF-α、NF-κB、IL-6/8/12、MMP-2；阻斷 Slit2/Robo1 與 PI3K/Akt 路徑。
- 適應症：中度至重度麻風結節性紅斑（第一線，急性及維持）；合併 dexamethasone 治療新診斷多發性骨髓瘤。仿單外：卡波西氏肉瘤、血管內皮瘤、嚴重阿弗他性口炎、乾癬等。
- 禁忌：懷孕分級 X；對藥物或成分過敏。
- 藥動：水溶性低、吸收緩慢，給藥後 0.5 至 4 小時達血漿高峰；僅口服；半衰期約 5 至 7 小時，腎清除率約 1.15 mL/min。
- 劑量：因可能嗜睡，起始 100 至 300 mg/day，就寢時或晚餐後至少 1 小時、配一整杯水；改善後每 2 至 4 週遞減 50 mg；維持治療每 3 至 6 個月嘗試減量（表 195-2）。
- 開始治療/監測：須遵循 S.T.E.P.S. 限制性配送計畫；具生育能力女性治療前 24 小時內須陰性懷孕測試（β-hCG 敏感度至少 50 mU/mL），治療前 1 個月、治療期間及完成後 1 個月須可靠避孕（2 種有效方法）；男性須用乳膠保險套（含已輸精管切除者）。
- 風險/併發症：致畸性（懷孕分級 X，可能源於 bFGF 抑制影響肢體形成）；周邊神經病變（發生率 0.5% 至 25%，神經傳導下降 40% 須停藥）；嗜中性球低下（絕對計數 <750/mm³ 不應開始）；史蒂芬強生症候群/毒性表皮壞死溶解症、心搏過緩、癲癇。
表 195-2：選定皮膚科疾病的沙利竇邁給藥方案（麻風結節性紅斑、慢性移植物對抗宿主病、皮膚紅斑性狼瘡、復發性阿弗他性口炎、Behçet 症候群等）。
曲妥珠單抗 (Trastuzumab, Herceptin)
- 機轉：人源化單株抗體，針對 HER-2；阻斷後下調 angiopoietin-1、PAI-1、VEGF、TGF-α，但上調 TSP-1（血管新生抑制劑）。
- 適應症：HER-2 過度表現的乳癌、轉移性胃或胃食道交界處腺癌；目前無已知皮膚科用途。
- 併發症：心肌病變（基準與每 3 個月測左心室射出分率）、肺部毒性、化療誘導嗜中性球低下惡化、輸注反應。
其他實驗性抗血管新生藥物
- 表 195-3 彙整實驗性藥物，例如：ABT-510（合成 TSP-1 類似物）、多貝西鈣 (calcium dobesilate，拮抗 bFGF)、薑黃素 (curcumin)、Fulvene-5（抑制 Nox4、下調 ANG-2）、龍膽紫 (gentian violet，下調 ANG-2)、厚朴酚 (honokiol，抑制 VEGFR-2 自體磷酸化)、介白素-12（減少 bFGF 介導血管新生）。
表 195-3：未來可能作為抗血管新生藥物之實驗性藥物彙整。