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抗血管新生藥物 (Antiangiogenic Agents)

PART 28

外用與全身性治療 (Topical and Systemic Treatments)

重點一覽 (AT-A-GLANCE)

■ 「直接型 (direct)」抗血管新生藥物直接作用於未轉形的內皮細胞 (untransformed endothelial cells)，以阻止其增生、移行與存活。

■ 「間接型 (indirect)」抗血管新生藥物則抑制由腫瘤製造、促進促血管新生狀態 (proangiogenic state) 的致癌基因蛋白 (oncogene proteins)。

■ 抗血管新生藥物是一類深具前景的藥物，因為它們對生長緩慢的腫瘤也有效。

1971 年，Judah Folkman 發表了一篇里程碑式的論文，假設所有腫瘤的生長都依賴血管新生 (angiogenesis)，並提出血管新生的抑制劑可用於治療癌症。¹ 後續數十年證明了他的論點正確，並見證了一系列新藥物的開發；這些藥物無論是單獨使用或作為輔助治療，不僅在腫瘤學領域，也在多種皮膚科疾病中展現出潛力。²

抗血管新生藥物可分為「直接型 (direct)」或「間接型 (indirect)」：直接型直接作用於未轉形的內皮細胞，以阻止其增生、移行或存活——這個過程在正常情況下是受到促血管新生分子 (proangiogenic molecules) 刺激而發生的；間接型則透過抑制由腫瘤製造、促進促血管新生狀態的致癌蛋白產物 (oncogenic protein products) 而間接發揮作用。血管新生抑制劑作為一類藥物，提供了治療癌症的獨特途徑，因為它們對生長緩慢的腫瘤同樣有效，而傳統療法（如化療與放射治療）則對快速分裂的細胞效果最佳。未來，或許能在臨床上尚無法偵測的癌症中，阻斷其轉換為血管新生表現型 (angiogenic phenotype) 的過程，並部分藉由血管新生生物標記 (angiogenesis biomarkers) 來指導治療，從而防止疾病進展。³⁴ 雖然這些藥物迄今主要集中於腫瘤學與眼科疾病，但具前景的新皮膚科適應症必將陸續出現。²

貝卡普明 (Becaplermin, Regranex)

隨著糖尿病發生率上升以及人口逐漸老化，慢性傷口 (chronic wounds) 已愈來愈普遍。這類傷口的治療格外具有挑戰性，因為正常的傷口癒合過程已被破壞。²

作用機轉

貝卡普明 (becaplermin，重組人類血小板衍生生長因子 BB) 是第一個獲 FDA 核准、可刺激血管新生的治療藥物。內源性血小板衍生生長因子 (platelet-derived growth factor, PDGF) 對傷口癒合所需的數種細胞具有趨化性 (chemotactic)，同時也是纖維母細胞 (fibroblasts) 的促分裂原 (mitogen)；纖維母細胞是細胞外基質成分（如葡萄糖胺聚醣 [glycosaminoglycans] 與纖維連接蛋白 [fibronectin]）的來源。因此，PDGF 是肉芽組織 (granulation tissue) 形成過程中的一項重要因子。⁵

適應症

貝卡普明凝膠 (becaplermin gel) 目前的適應症為治療下肢、糖尿病性、神經病變性潰瘍 (lower extremity, diabetic, neuropathic ulcers)；這類潰瘍必須有足夠的血液供應，且深度至少達到皮下組織層 (subcutaneous tissue)。⁵⁻⁷ 仿單外 (off-label) 用途包括將貝卡普明用於潰瘍性血管瘤 (ulcerated hemangiomata)、手術傷口、植皮、壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum)、鈣化防禦 (calciphylaxis)、潰瘍性類脂質漸進性壞死 (ulcerated necrobiosis lipoidica) 與皮瓣 (flaps)。⁸⁻¹¹ 然而，此種療法在治療糖尿病足潰瘍 (diabetic foot ulcers) 上的成本效益 (cost-effectiveness) 亦受到討論。¹²

禁忌症

貝卡普明凝膠禁用於治療區域內已知有癌症或有過敏史的病人。² 其在壓力性潰瘍 (pressure ulcers) 與靜脈鬱滯性潰瘍 (venous stasis ulcers) 上的療效尚未確立。其療效也尚未在「未穿透真皮層進入皮下組織」的糖尿病性神經病變潰瘍，或缺血性糖尿病潰瘍 (ischemic diabetic ulcers) 中得到評估。⁵

作用標的：部分抗血管新生藥物的作用點 (Points of action: targets of some antiangiogenic drugs)

正常皮膚 (Normal skin) → 發育不良／癌前病變 (Dysplasia, precancer) → 惡性病變 (Malignancy)

• Imiquimod 誘導內源性 IFN
• IFN-α/β、Tsp-1、TIMP
• VEGF、bFGF
• Avastin 阻斷 VEGF–VEGFR-2 之間的交互作用
• Thalidomide、Velcade、Curcumin、Honokiol 抑制 NF-κB
• HIF、Akt、NF-κB、MAPK
• VEGF、bFGF、血管生成素-2 (angiopoietin-2)、CRH
• 基質金屬蛋白酶 (MMPs) 消化基底膜，釋出生長因子
• 四環黴素類抗生素 (Tetracycline antibiotics) 抑制 MMPs
• COX-2
• Rapamycin：1) 抑制 VEGF mRNA 的轉譯；2) 抑制內皮細胞中的蛋白質合成

給藥方案

貝卡普明凝膠應每日外用一次，劑量視病灶大小而定；一般而言，每平方英寸 (square inch) 的潰瘍，若使用 15-g 軟管需擠出三分之二英寸 (two-thirds inch) 的凝膠，若使用 2-g 軟管則需擠出一又三分之一英寸 (one-and-one-third inches) 的凝膠。塗抹後，應以生理食鹽水濕潤的敷料覆蓋該區域，並維持約 12 小時。應每 1 至 2 週重新計算劑量一次，以確保隨著傷口大小改變仍能維持正確劑量。貝卡普明凝膠應與標準的潰瘍照護一併使用。⁵

治療監測

若治療 10 週後病灶縮小幅度不到 30%，或治療 20 週後傷口仍未完全癒合，則應重新評估治療計畫。⁵

風險與注意事項⁵,¹³,¹⁴

■ 由於貝卡普明凝膠為非無菌製劑 (nonsterile)，故不應用於以一級癒合 (primary intention) 方式縫合的傷口。

■ 在使用 3 管或更多貝卡普明凝膠的病人中，曾觀察到因惡性腫瘤導致的死亡率上升。因此，對已知有惡性腫瘤病史的病人應謹慎使用。然而，一項較新的世代研究 (cohort study) 顯示，此種與惡性腫瘤的關聯性尚未完全確立。

■ 懷孕分級 (Pregnancy category)：C。

■ 貝卡普明在未滿 16 歲兒童中的安全性與療效尚未得到評估。

併發症（部分舉例）⁵

■ 皮疹 (Rash)

■ 過敏反應（最常見對 paraben 或 m-cresol 成分過敏）

■ 潰瘍相關併發症（在貝卡普明組與安慰劑組的發生率相近）

貝伐單抗 (Bevacizumab, Avastin)

作用機轉

貝伐單抗 (bevacizumab) 是一種重組、人源化 (humanized) 的免疫球蛋白 G1 單株抗體 (immunoglobulin G1 monoclonal antibody)，針對血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)。VEGF 是一種生長因子，透過支持內皮細胞的複製與存活以及血管通透性 (vascular permeability) 來促進血管新生。這種強效的促血管新生分子在大多數的人類腫瘤中表現上調 (upregulated)，並會改變腫瘤的血管系統。²

貝伐單抗與 VEGF 的結合是直接而專一的。該抗體也會競爭性地結合 VEGF 受體 1 (VEGFR-1) 與 VEGFR-2，阻止 VEGF 與其受體結合並啟動訊號級聯反應。它也會減少並正常化腫瘤的血管化程度。¹⁵ 此外，在第二個療程週期時，介白素 (interleukin, IL)-8 或可溶性 VEGFR-2 濃度的變化，似乎可預測治療反應。¹⁶ 特別就轉移性結直腸癌 (metastatic colorectal cancer) 而言，近期一份報告指出，在接受化療加貝伐單抗治療的病人中，NOTCH1 過度表現 (hyperexpression) 是一項不利的預後因子。¹⁷

適應症

2004 年 2 月，貝伐單抗成為第一個獲美國食品藥物管理局 (FDA) 核准的抗血管新生藥物，與靜脈注射 5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil) 為基礎的化療合併使用時，可作為轉移性結直腸癌的第一線治療。貝伐單抗的適應症還包括非小細胞肺癌 (non–small-cell lung cancer)、子宮頸癌（包括轉移性）、膠質母細胞瘤 (glioblastoma)、卵巢癌（上皮性）、輸卵管癌、原發性腹膜癌（鉑類抗藥性／敏感性復發）、轉移性腎細胞癌 (metastatic renal cell carcinoma)、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌與腎癌。¹⁸⁻²⁵ 貝伐單抗無論是與其他抗血管新生藥物或與化療合併（即使是單獨化療）使用，目前正在轉移性黑色素瘤、血管內皮瘤 (hemangioendothelioma)、血管肉瘤 (angiosarcoma)、轉移性結直腸癌、年齡相關性黃斑部退化 (age-related macular degeneration)、視網膜母細胞瘤 (retinoblastoma)、角膜新生血管 (corneal neovascularization) 與卵巢腫瘤中接受研究。¹⁷,¹⁸,²⁶⁻³²

除過敏史外，目前並無已知的貝伐單抗治療禁忌症。¹⁸

貝伐單抗誘導的血管新生抑制可促使紫杉醇 (paclitaxel) 在腫瘤內分布更為均勻，從而改善抗腫瘤反應。³³ 整體而言，與對照療法相比，貝伐單抗可延長癌症病人的無惡化存活期 (progression-free survival) 與整體存活期 (overall survival)，並提高 1 年存活率。³⁴

併發症（部分舉例）¹⁸,³⁵,³⁶

■ 胃腸道穿孔 (GI perforation) 並伴隨腹腔內膿瘍 (intraabdominal abscess) 或瘻管 (fistula) 形成。

■ 傷口裂開 (Wound dehiscence)（切口應在開始治療前完全癒合；選擇性手術前至少 28 天應停用本藥）。

■ 嚴重出血事件，包括咳血 (hemoptysis)、胃腸道出血、中樞神經系統出血、流鼻血 (epistaxis)、陰道出血與肺出血。不建議用於有活動性出血或近期有咳血病史的病人。

■ 動脈血栓栓塞事件，包括腦梗塞 (cerebral infarction)、暫時性腦缺血 (transient ischemic attacks)、心肌梗塞與心絞痛。

■ 可逆性後部白質腦病症候群 (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)，這是一種以頭痛、癲癇發作、嗜睡、意識混亂、失明及其他視覺或神經學障礙為特徵的神經系統疾病，藉由磁振造影 (MRI) 診斷與確認。

■ 高血壓（建議在治療期間每 2 至 3 週監測一次）。

■ 蛋白尿 (Proteinuria)。

■ 輸注反應 (Infusion reactions)。

硼替佐米 (Bortezomib, Velcade)

作用機轉

硼替佐米 (bortezomib) 是第一個獲 FDA 核准的蛋白酶體抑制劑 (proteasome inhibitor)。這類新型藥物的作用方式是損害蛋白酶體降解多種泛素化蛋白 (ubiquitinated proteins) 的能力。蛋白酶體抑制劑可藉由阻止腫瘤抑制蛋白（如 p53 與核因子 κB [NF-κB] 的抑制劑）的降解，而促進促凋亡狀態 (proapoptotic state)。NF-κB 會上調包括 VEGF 在內、參與腫瘤進展的基因之轉錄。³⁷ 硼替佐米也會直接作用以抑制趨化作用 (chemotaxis)、微血管形成，以及 VEGF、IL-6、類胰島素生長因子-1 (insulin-like growth factor-1)、ang-1 與 ang-2 的轉錄。³⁸,³⁹ 由於已顯示其與 NF-κB 活性相關，在硼替佐米存在下，化療抗藥性 (chemoresistance) 也可能減輕。此外，硼替佐米可抑制由間質幹細胞 (mesenchymal stem cells) 介導的血管新生。⁴⁰

適應症

硼替佐米目前的適應症為治療復發性或頑固性多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 與被套細胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma)。³⁸ 研究中的應用包括皮膚 T 細胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma)、鱗狀細胞癌與轉移性黑色素瘤。⁴¹ 有報告指出，硼替佐米、melphalan、dexamethasone 與間歇性 thalidomide 的合併療法，是治療復發／頑固性骨髓瘤的有效方案，並與異常骨代謝及血管新生的改善有關。⁴² 當硼替佐米與貝伐單抗合併用於治療 temozolomide 抗藥性的惡性膠質瘤時，可獲得良好的結果。⁴³

禁忌症³⁹

■ 對硼替佐米、硼 (boron) 或甘露醇 (mannitol) 過敏。

併發症（部分舉例）³⁹

■ 低血壓 (Hypotension)

■ 周邊神經病變 (Peripheral neuropathy)

■ 急性呼吸窘迫症候群 (Acute respiratory distress syndrome)

■ 血液惡液質 (Blood dyscrasias)（嗜中性球低下 [neutropenia]、血小板低下 [thrombocytopenia]）

■ 疲勞、不適 (malaise) 與虛弱

■ 細胞色素 P450 (CYP) 3A4 藥物代謝交互作用

■ 皮膚疹

西妥昔單抗 (Cetuximab, Erbitux)

作用機轉

西妥昔單抗 (cetuximab) 是一種嵌合型 (chimeric)、人鼠 (human–murine) 單株抗體，針對表皮生長因子受體 (epithelial growth factor receptor, EGFR)，因此能競爭性地抑制表皮生長因子 (EGF)、轉形生長因子 (transforming growth factor) 及其他相關配體的結合。下游訊號傳遞的阻斷會產生眾多抗腫瘤特性，包括透過下調訊號分子（如鹼性纖維母細胞生長因子 [basic fibroblast growth factor, bFGF，角質細胞的產物] 與 IL-8）而減少增生、細胞運動性 (cellular motility) 與侵襲潛能。⁴⁴,⁴⁵ 血管新生也透過減少 EGFR 介導的 VEGF 表現而受到抑制。當與 irinotecan 合併使用時，西妥昔單抗透過下調磷脂醯肌醇-3-激酶 (phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)/Akt 與促分裂原活化蛋白激酶／細胞外訊號調節激酶 (MAPK/ERK) 路徑，而具有協同性的抗血管新生與抗侵襲活性⁴⁶；此種合併用藥似乎可誘導 VEGF 循環濃度突然且持久的下降，以及干擾素 (interferon, IFN)-γ 的增加。⁴⁴ 此外，西妥昔單抗可能抑制由游離輻射 (ionizing radiation) 誘導的腫瘤生長與血管新生。⁴⁷

適應症

西妥昔單抗目前的適應症為治療轉移性結直腸癌與頭頸部鱗狀細胞癌，可單獨使用或與放射治療或化療合併使用。⁴⁸ 此外，其在皮膚鱗狀細胞癌中的用途目前正在研究中。鑑於 EGFR 在黑色素瘤中已證實的角色，西妥昔單抗最終也可能在黑色素瘤治療中扮演一定角色。然而須注意，EGFR 抑制劑在器官移植中是禁忌的，因為它們可能刺激免疫力。文獻中已有報告以結膜下 (subconjunctival) 方式使用西妥昔單抗與貝伐單抗來抑制角膜血管新生。²⁹

併發症（部分舉例）⁴⁸

■ 嚴重輸注反應

■ 痤瘡樣嗜中性球性毛囊炎 (Acneiform neutrophilic folliculitis)——其出現與臨床反應相關

■ 搔癢 (Pruritus)

■ 電解質紊亂

■ 腹痛與腹部不適

■ 與嗜中性球低下相關的感染

皮質類固醇 (Corticosteroids)

皮質類固醇在血管新生中的角色呈現有些混雜的情況，在不同情形下曾觀察到中性、抗血管新生與促血管新生的效果。在葡萄膜黑色素瘤 (uveal melanoma) 的情境中，El Filali 及其同事證明，以 triamcinolone acetate 處理的體外 (in vitro) 模型中，VEGF、PDGF 或血栓海綿蛋白 1 (thrombospondin 1, TSP-1) 的濃度並無顯著差異。⁴⁹

前列腺癌 (prostate cancer) 的體內 (in vivo) 與體外模型顯示，當 docetaxel 與 dexamethasone 同時使用時，以 VEGF、IL-8 與趨化因子配體-1 (chemokine ligand-1) 的濃度衡量，其抗血管新生作用會得到增強。⁵⁰ 相對地，在植入小鼠皮下脂肪的生物感測器模型中，依序給予 dexamethasone 後再給予 VEGF，則顯示血管化程度增加。⁵¹ 無論其最終的機轉與角色為何，類固醇作為抗發炎與抗血管新生藥物的臨床效用是顯而易見的。

厄洛替尼 (Erlotinib, Tarceva)

作用機轉

厄洛替尼 (erlotinib) 是一種小分子磷酸化抑制劑 (small-molecule phosphorylation inhibitor)，可專一性地抑制 EGFR 酪胺酸激酶 (tyrosine kinase)。厄洛替尼在細胞內作用，透過 PI3K/Akt 訊號路徑下調 VEGF 的表現。² 當與 cisplatin 合併使用時，厄洛替尼可在 EGFR 突變的肺癌中，透過 c-MYC 與缺氧誘導因子 (hypoxia inducible factor, HIF)-1α 抑制生長與血管新生。⁵²

適應症

厄洛替尼目前的適應症為治療非小細胞肺癌與胰臟癌。⁵³

目前有一項進行中的臨床試驗正在研究在第 4 期黑色素瘤中合併使用厄洛替尼與貝伐單抗。除過敏史外，並無已知的禁忌症。² 初步臨床試驗顯示，厄洛替尼與 pazopanib（一種口服血管新生抑制劑）的合併使用，可完美地協同作用以取得更佳的抗血管新生效果。⁵⁴

併發症（部分舉例）⁵³

■ 痤瘡樣皮疹 (Acneiform rash)

■ 胃腸道不適

■ CYP450、CYP1A2 與 CYP3A4 藥物代謝交互作用

依維莫司 (Everolimus, Afinitor)

作用機轉

依維莫司 (everolimus) 是另一種雷帕黴素哺乳動物標靶 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制劑，被歸類為半合成 (semisynthetic)，因為它衍生自 sirolimus；它的半衰期比 sirolimus 短，但口服生體可用率較佳，毒性副作用也較不頻繁。⁵⁵ 此藥物也會與 FK 結合蛋白 2 (FK-binding protein 2) 形成複合物，以抑制 mTOR、抑制 HIF-1α，並阻斷 VEGF 介導的血管內皮細胞刺激、bFGF 誘導的血管新生，以及 T 細胞的活化與增生。⁵⁶,⁵⁷ 然而，數年前，依維莫司曾與淋巴管新生 (lymphangiogenesis) 產生關聯，因為在以它處理的雞胚絨毛尿囊膜 (chick chorioallantoic membranes) 中，造成了 prospero homeobox protein 1、podoplanin、VEGFR-C 與 VEGFR-3 的過度表現。⁵⁸

適應症

依維莫司的適應症為治療在 sunitinib 或 sorafenib 治療失敗後的晚期腎細胞癌，並可作為藥物釋放型支架 (drug-eluting stents) 中的藥劑。⁵⁹

依維莫司獲核准用於星形細胞瘤 (astrocytoma)，以及乳癌、神經內分泌腫瘤、合併結節性硬化症複合症 (tuberous sclerosis complex) 的腎血管肌脂瘤 (renal angiomyolipoma) 與腎癌。⁵⁸,⁵⁹ 另有部分商品品牌也獲核准用於肝臟與腎臟移植。⁵⁹ 在皮膚科的仿單外應用，僅限於一篇用於乾癬 (psoriasis) 的病例報告。⁶⁰ 近期顯示，免疫調節寡核苷酸 (immune modulatory oligonucleotide)——一種類鐸受體 9 (toll-like receptor 9) 促效劑——可在腎細胞癌中與依維莫司協同作用，干擾腫瘤生長與血管新生。⁶¹

併發症（部分舉例）⁵⁹

■ 非感染性肺炎 (Noninfectious pneumonitis)

■ 易受感染

■ 口腔潰瘍與黏膜炎 (mucositis)

■ 血液惡液質

■ 肌肉骨骼疼痛

■ CYP3A4 藥物代謝交互作用

伊米奎莫特 (Imiquimod, Aldara)

作用機轉

伊米奎莫特 (imiquimod，咪唑喹啉 [imidazoquinoline]) 既是第一個免疫反應調節劑 (immune response modifier)，也是第一個用於皮膚科的外用抗血管新生藥物。伊米奎莫特透過誘導免疫細胞中類鐸受體 7 (toll-like receptor 7) 的活化而作用。類鐸受體 7 的活化會藉由增加內源性 IFN 與介白素的產生（包括 IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-10、IL-12 與 IL-18）而增強先天免疫反應；這些細胞激素也具有內源性血管新生抑制劑的功能。⁶²,⁶³ 這些細胞激素以及其他內源性血管新生抑制劑（如 IFN 誘導蛋白 10 [IFN-inducible protein 10]、金屬蛋白酶組織抑制劑 [tissue inhibitor of metalloproteinases] 與 TSP-1）的上調，正是伊米奎莫特抗血管新生活性的基礎。⁶⁴ 此外，伊米奎莫特也會下調促血管新生因子，如 bFGF 與基質金屬蛋白酶 9 (matrix metalloproteinase 9)。在體內研究中，伊米奎莫特已顯示能抑制人類鮑恩樣丘疹病 (bowenoid papulosis)、血管內皮瘤、皮膚黑色素瘤與小鼠肺肉瘤細胞中的血管新生。⁶⁴⁻⁶⁶ 已有報告以伊米奎莫特與龍膽紫 (gentian violet) 的外用合併療法治療皮膚黑色素瘤轉移⁶⁷；近期，我們也觀察到此種合併療法對足底疣 (plantar warts) 亦可能有幫助（未發表資料）。

適應症

伊米奎莫特目前獲核准用於治療免疫功能正常成人位於臉部或頭皮、臨床上典型、非角化過度 (nonhyperkeratotic)、非肥厚型 (nonhypertrophic) 的日光性角化症 (actinic keratosis)，以及位於軀幹、頸部或四肢、經切片確診、原發性、表淺型基底細胞癌 (superficial basal cell carcinoma)（腫瘤最大直徑 2 cm）。它也獲核准用於治療外生殖器與肛周尖形濕疣 (condyloma acuminata)。⁶⁸ 多項研究顯示其對鱗狀細胞癌、惡性小痣 (lentigo maligna)、血管瘤、卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma)、化膿性肉芽腫 (pyogenic granuloma)、盤狀紅斑性狼瘡 (discoid lupus erythematosus)，以及與脈衝染料雷射 (pulsed-dye laser) 合併使用治療葡萄酒色斑 (port-wine stain) 具有療效。⁶⁹⁻⁷⁴ 除過敏史外，並無已知的禁忌症。²

藥物動力學

伊米奎莫特經皮吸收極少，外用劑量中僅有不到 0.9% 經由尿液或糞便排出。⁶⁸

給藥方案⁶⁸

■ 日光性角化症：病人應每週 2 次將乳膏塗抹於臉部或頭皮，但不可同時塗抹兩處，最好在睡前使用。塗抹前應以溫和的肥皂與清水清洗該區域並待其乾燥。塗抹後約 8 小時，應再次以溫和的肥皂與清水清洗該區域以去除藥劑。治療應持續完整的 16 週，且不應因漏用劑量或中斷期而延長。

■ 表淺型基底細胞癌：經切片確診後，病人應每週 5 次將乳膏塗抹於患部及病灶周圍 1 cm 範圍，最好在睡前使用。塗抹前應以溫和的肥皂與清水清洗該區域並待其乾燥。塗抹後約 8 小時，應再次以溫和的肥皂與清水清洗該區域以去除藥劑。

■ 外生殖器與肛周尖形濕疣：病人應每週 3 次將乳膏塗抹於患部，最好在睡前使用。塗抹前應以溫和的肥皂與清水清洗該區域並待其乾燥。塗抹後約 6 至 10 小時，應再次以溫和的肥皂與清水清洗該區域以去除藥劑。治療應持續至病灶完全消退，或至多 16 週的療程。

風險與注意事項⁶⁸

■ 免疫抑制 (Immunosuppression)：伊米奎莫特在免疫抑制病人中的安全性與療效尚未確立。

■ 光敏感性 (Photosensitivity)：應指導病人在治療期間避免或盡量減少暴露於陽光或太陽燈下。

■ 懷孕分級：C。

■ 兒科：伊米奎莫特在未滿 12 歲兒童的外生殖器與肛周尖形濕疣治療，或在未滿 18 歲兒童的日光性角化症或表淺型基底細胞癌治療中，安全性與療效尚未確立。

併發症（部分舉例）⁶⁸

■ 局部皮膚毒性：局部皮膚毒性的發生頻率包括：紅斑 (erythema)（97%）、脫屑／鱗屑／乾燥（93%）、結痂 (scabbing crusting)（79%）、硬化 (induration)（78%）、水腫 (edema)（71%）、糜爛／潰瘍（54%）、水疱 (vesicles)（29%），以及滲液或滲出物（22%）。應指導病人，若在治療區域出現任何限制或妨礙日常活動，或使乳膏持續塗抹變得困難的徵象或症狀時，應與其醫療照護者聯繫；可能需要休息數天。此外，為降低不良反應的可能性，本藥劑除多孔紗布或棉質內衣外，不應在密封 (occlusion) 條件下塗抹。醫療照護者在評估對伊米奎莫特的反應時，應評估是否可能發生細菌續發性感染 (bacterial superinfection)。

■ 傷口癒合減緩：近期的傷口應在開始治療前完全癒合。

■ 胃腸道不適。

■ 上呼吸道感染、咳嗽、鼻竇炎。

■ 肌肉骨骼疼痛。

■ 頭痛。

干擾素-α2b (Interferon-α2b, Intron A)

IFN-α 於 1988 年寫下歷史，成為第一個用於人類的抗血管新生療法，成功治療一名小兒病人的肺血管瘤病 (pulmonary hemangiomatosis)。IFN-α2b 是一種合成的細胞激素，由轉殖重組 DNA 的大腸桿菌 (Escherichia coli) 製造，其作用與其天然的內源性對應物 IFN-α（一種由免疫系統內源產生的 I 型 IFN）相似。²

作用機轉

IFN 透過 Janus 激酶–訊號轉導與轉錄活化因子 (Janus kinase–signal transducers and activators of transcription, JAK-STAT) 路徑作用。IFN-α 既是一種直接作用於內皮細胞的藥物——由於細胞週期由 S 期延遲進入 G2 期，導致 Cdc2 激酶活性受到抑制，從而損害內皮細胞的增生與移行⁷⁵,⁷⁶——也是一種間接作用於內皮細胞的抗血管新生藥物；其首先被觀察到能損害微血管內皮細胞的移行。它作為間接抗血管新生藥物的特性包括能減少腫瘤細胞產生 bFGF，這或可解釋其在治療血管瘤上的成功。⁴ 其進一步的作用，如下調 IL-8 與 VEGF 的基因表現⁷⁵，共同作用以干擾血管與腫瘤細胞的增生，導致腫瘤在無壞死的情況下消退。⁷⁵ IFN-α 具有眾所周知的抗病毒與抗腫瘤活性，這可能部分藉由上調主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex) 第 I 類抗原表現、活化自然殺手細胞 (natural killer cells)、控制細胞週期檢查點 (cell-cycle checkpoints) 的進展，以及活化細胞凋亡來介導。² 體外試驗也證明 IFN-α 能藉由降低鈣磷酸鹽再吸收 (calcium-phosphate resorption) 活性與蛋白溶解性轉錄因子 c-Fos 的表現、藉由抑制骨內皮細胞增生與 FGF-2 的表現，以及藉由抑制 FGF-2 的分泌，而抑制蝕骨細胞 (osteoclast) 分化與腎細胞癌誘導的血管新生。⁷⁷

適應症

IFN-α2b 目前的適應症為治療慢性 B 型肝炎（可能對肝細胞癌具化學預防作用）、慢性 C 型肝炎、與愛滋病相關的卡波西氏肉瘤，以及尖形濕疣。它也適用於惡性黑色素瘤（作為手術治療的輔助，用於有高度全身性復發風險的病人；必須在術後 56 天內給藥）、毛細胞白血病 (hairy cell leukemia) 與濾泡性淋巴瘤 (follicular lymphoma)。⁷⁸ 在皮膚科的仿單外用途包括皮膚 T 細胞淋巴瘤（蕈狀肉芽腫 [mycosis fungoides]）與基底及鱗狀細胞皮膚癌。它也曾與皮質類固醇一併用於治療嬰兒血管瘤 (infantile hemangiomas)，或在皮質類固醇治療無效時使用；然而，鑑於對痙攣性雙側麻痺 (spastic diplegia) 風險（尤其在未滿 1 歲的兒童）日益增加的擔憂，其在此情境下的用途已有所節制。⁷⁹

早期報告顯示，IFN-α 與 5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil) 的合併療法可藉由調節 VEGF 與血管生成素 (angiopoietins)，抑制人類肝細胞癌細胞中的腫瘤血管新生。⁷⁶

禁忌症⁷⁸

■ 對 IFN-α 或任何藥物成分過敏

■ 在懷孕期間，或女性伴侶懷孕的男性中，使用 IFN-α 與 ribavirin 的合併療法

■ 自體免疫性肝炎 (Autoimmune hepatitis)

■ 個人有血紅蛋白病 (hemoglobinopathy) 病史（如鐮刀型細胞疾病 [sickle cell disease]、重型海洋性貧血 [thalassemia major]）

■ 腎功能不全（肌酸酐清除率 <50 mL/min）

藥物動力學

IFN-α2b 以粉末形式提供，復溶後應立即使用，但可在 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）下儲存至多 24 小時。它可藉由皮下、肌肉、靜脈或病灶內 (intralesional) 途徑給藥。皮下或肌肉注射時，其半衰期為 3 至 12 小時，靜脈注射時則為 30 分鐘。本藥可能由腎臟代謝。聚乙二醇化 IFN-α2b (Polyethylene glycol IFN-α2b) 的半衰期增加 10 倍、毒性降低，且順從性提高。⁷⁸,⁸⁰ 表 195-1 概述了給藥方案。

併發症（部分舉例）⁷⁸,⁷⁹

■ 類流感症狀（頭痛、疲勞、發燒、寒顫、心搏過速、肌痛與厭食）

■ 憂鬱症（新發憂鬱症或既有憂鬱症惡化；病人在治療期間應接受嚴重憂鬱的監測，必要時應停止治療）

■ 類肉瘤病 (Sarcoidosis)（在 IFN-α–ribavirin 合併療法中觀察到）

■ 痙攣性雙側麻痺 (Spastic diplegia)（一種腦性麻痺，是一種以下肢肌肉張力過高 [hypertonia] 與痙攣 [spasticity] 為特徵的神經肌肉疾病；Little 氏病）

開始治療

在開始治療前及治療期間，應定期檢測血紅蛋白、含分類的全血球計數、電解質、肝功能檢查、甲狀腺刺激素 (thyroid-stimulating hormone)、胸部 X 光攝影與眼科檢查。曾有心臟疾病或晚期癌症的病人需要基準心電圖 (electrocardiogram)，並於其後定期重新評估。曾有憂鬱症或嚴重精神疾病病史的病人不應開始治療，因有惡化精神症狀與自殺的風險。無法以藥物矯正的甲狀腺疾病病人不應接受治療。服用 IFN 的血管瘤病人發生痙攣性雙側麻痺，似乎與年齡及嚴重甲狀腺功能低下（由血管瘤產生的異位性甲狀腺素降解酵素 [ectopic thyroxine-degrading enzymes] 所致）有關。因此，所有大型血管瘤病人都必須進行甲狀腺監測。⁷⁸,⁷⁹

治療監測

若絕對嗜中性球計數 (absolute neutrophil count) 降至低於 0.5 × 10⁹/L，或血小板計數降至低於 25 × 10⁹/L，則應停止治療。其他需要停藥的症狀包括新發或惡化的眼部症狀、發生無法以藥物矯正的甲狀腺功能異常，以及在治療期間發生嚴重憂鬱症或其他精神疾病。⁷⁸

風險與注意事項⁷⁸

■ 懷孕分級：C。

■ 兒科：除慢性 B 型與 C 型肝炎外，本藥在兒童中對任何適應症的安全性與療效均尚未確立。

帕尼單抗 (Panitumumab, Vectibix)

作用機轉

帕尼單抗 (panitumumab) 是一種完全人源化 (entirely human) 的單株抗體，針對 EGFR。與西妥昔單抗類似，它會阻斷與 EGFR 相關的配體交互作用（EGF、轉形生長因子）以及下游訊號分子（如 VEGF、bFGF 與 IL-8）；然而，由於帕尼單抗並非嵌合型，其假設的優點是整體療效與免疫耐受性較佳。⁸²

適應症

帕尼單抗目前的適應症為進展中的轉移性結直腸癌，與化療合併使用或在化療後作為單一藥劑使用。⁸³ 目前並無已知的皮膚科用途或對潛在用途的研究，但鑑於其與西妥昔單抗的相似性，對帕尼單抗在皮膚鱗狀細胞癌與黑色素瘤中之效用進行研究是值得的。除過敏史外，並無已知的禁忌症。²

併發症（部分舉例）⁸³

■ 嚴重皮膚毒性（痤瘡樣皮膚炎、搔癢、紅斑、皮疹、皮膚脫屑、甲溝炎 [paronychia]、皮膚乾燥、皮膚龜裂）

■ 光敏感性

■ 肺纖維化 (Pulmonary fibrosis)

■ 電解質紊亂

■ 輸注反應

培加他尼 (Pegaptanib, Macugen)

作用機轉

培加他尼 (pegaptanib) 是一段短肽鏈，即適體 (aptamer)，針對分泌型 VEGF 的特定異構物 (isomer)，即 VEGF165；後者被認為在內皮細胞增生中扮演特殊角色。⁸⁴

適應症

與 ranibizumab 相同，培加他尼目前的適應症為治療新生血管性（或濕性）年齡相關性黃斑部退化⁸⁵⁻⁸⁷；然而，目前並無已知的皮膚科用途或對潛在用途的研究。² 新的報告已呈現其在其他眼部血管病變 (oculovasculopathies) 中的益處，例如缺血性糖尿病黃斑部水腫 (ischemic diabetic macular edema)⁸⁸,⁸⁹、脈絡膜新生血管 (choroidal neovascularization)⁹⁰、視網膜缺血性疾病⁹¹，以及近視性脈絡膜新生血管 (myopic choroidal neovascularization)。⁹²

禁忌症⁸⁵

■ 眼部或眼周感染

併發症（部分舉例）⁸⁵

■ 與玻璃體內 (intravitreal) 給藥相關的眼內炎 (endophthalmitis)、視網膜剝離 (retinal detachment) 與外傷性白內障 (traumatic cataract) 形成

■ 高血壓

■ 頭暈、頭痛與眩暈 (vertigo)

普萘洛爾 (Propranolol, Hemangeol)

作用機轉

普萘洛爾 (propranolol) 在治療血管瘤上的有效性，於 2008 年偶然被發現⁹³，且被認為用於此用途相對安全。⁹⁴ 普萘洛爾是一種乙型阻斷劑 (beta-blocker)，給予至少滿 5 週大的嬰兒時，可用於治療嬰兒血管瘤 (infantile hemangioma)（圖 195-2）。⁹⁵,⁹⁶ 普萘洛爾不僅成功用於皮膚血管瘤，也用於肝臟嬰兒血管瘤⁹⁷；已有部分不完全反應的描述，例如在局部聲門下血管瘤 (focal subglottic hemangioma) 中。⁹⁸ 整體而言，乙型阻斷劑（無論是全身性或外用）與皮質類固醇相比，具有較佳的長期療效⁹⁹⁻¹⁰¹，但當乙型阻斷劑與皮質類固醇一併使用時，會有更快的正面結果。¹⁰²

普萘洛爾在治療血管瘤上的作用方式，是藉由阻斷血管瘤內皮細胞中的 β1- 與 β2- 腎上腺素受體；它也會降低其濃度，且不會反式活化 (transactivating) VEGF-2 訊號，也不會促進 G0/G1 期細胞週期停滯——事實上，G0/G1 期細胞週期停滯與 cyclin D1、CDK-4、CDK-6、phospho-Rb 表現的減少，以及細胞增生的停止有關。³⁵ 此外，普萘洛爾主要藉由作用於 β2- 腎上腺素受體，以劑量依賴與時間依賴的方式降低 HIF-1α 的表現，並阻斷 STAT-3 與促凋亡的 Bcl-2 路徑。¹⁰³ 事實上，較新的研究指出，當普萘洛爾用於大於 6 個月大的嬰兒時，可獲得較佳的結果；普萘洛爾也能以治療後長期的方式降低血漿 VEGF 濃度。¹⁰⁴

適應症⁹⁵

■ 顫抖 (Tremors)

■ 心絞痛

■ 高血壓

■ 心律不整

■ 心肌梗塞的治療與預防

■ 減輕偏頭痛的嚴重度與頻率

■ 嬰兒血管瘤

禁忌症⁹⁵

■ 肌肉疾病

■ 支氣管炎、肺氣腫或其他呼吸障礙

■ 低血糖或糖尿病

■ 心搏過緩、低血壓

■ 鬱血性心衰竭

■ 憂鬱症

■ 肝臟或腎臟疾病

■ 甲狀腺疾病

■ 嗜鉻細胞瘤 (Pheochromocytoma)

■ 循環問題（如雷諾氏症候群 [Raynaud syndrome]）

給藥方案

第 118 章提供普萘洛爾的給藥方案資訊。

併發症（部分舉例）⁹⁵

■ 噁心、嘔吐、腹瀉、便秘或胃痙攣

■ 性慾降低、陽痿或性高潮困難

■ 睡眠問題（失眠）

■ 疲倦感

■ 低血糖

■ 氣喘發作

雷珠單抗 (Ranibizumab, Lucentis)

作用機轉

雷珠單抗 (ranibizumab) 是一種與貝伐單抗相關的抗體片段 (antibody fragment)，同樣可競爭性地結合 VEGF 並抑制其與 VEGFR-1 及 VEGFR-2 的交互作用；它的作用是阻斷內皮細胞的增生與存活。雷珠單抗的體積比貝伐單抗（一種全長抗體）小，因此被認為具有較佳的組織吸收與較少的發炎反應。¹⁰⁵

適應症

雷珠單抗目前的適應症為治療患有新生血管性（或濕性）年齡相關性黃斑部退化的病人，以及糖尿病性視網膜病變 (diabetic retinopathy)、黃斑部水腫，以及繼發於病理性近視 (pathologic myopia) 的脈絡膜新生血管²⁸,¹⁰⁶⁻¹⁰⁸；正在進行中的臨床試驗正研究其與脈衝染料雷射合併用於皮膚神經纖維瘤 (cutaneous neurofibroma) 與葡萄酒色斑。²

禁忌症¹⁰⁶

■ 眼部或眼周感染

■ 過敏

併發症（部分舉例）¹⁰⁶

■ 與玻璃體內給藥相關的眼內炎與視網膜剝離

■ 眼內壓上升

■ 動脈血栓栓塞事件

西羅莫司 (Sirolimus, Rapamune)

作用機轉

西羅莫司 (sirolimus) 分離自吸水鏈黴菌 (Streptomyces hygroscopicus)，是一種大環內酯類抗生素 (macrocyclic lactone antibiotic)，具有免疫抑制、抗真菌與抗腫瘤特性。在與 FK 結合蛋白-12 (FK-binding protein-12) 形成複合物後，西羅莫司藉由抑制 mTOR 與其受質的交互作用而作用；mTOR 是一種絲胺酸–蘇胺酸蛋白激酶 (serine–threonine protein kinase)，由數種生長因子活化，其下游標的影響正常與腫瘤細胞中的細胞週期控制與血管新生。¹⁰⁹

西羅莫司會降低缺氧 HIF-1α 的濃度，並顯著抑制 VEGF 介導的血管內皮細胞刺激、bFGF 誘導的血管新生，以及 T 細胞的活化與增生。¹¹⁰ 藉由抑制 mTOR 複合體 2，西羅莫司也會抑制 Akt 的活化。¹¹¹ 在實質器官移植情境中使用的藥物（包括 cyclosporine 與 tacrolimus）中，rapamycin 具有最強的抗血管新生活性。基於此點，它可能有助於預防免疫抑制的移植族群發生鱗狀細胞癌與淋巴瘤。²

適應症

Rapamycin 目前獲核准用於預防腎臟移植排斥反應，以及淋巴管平滑肌增生症 (lymphangioleiomyomatosis)。¹¹² 在皮膚科的仿單外用途包括治療乾癬、卡波西氏肉瘤、結節性硬化症 (tuberous sclerosis) 與血管纖維瘤病 (angiofibromatosis)。¹¹³⁻¹¹⁷ 另有病例報告指出其在腎源性全身性纖維化 (nephrogenic systemic fibrosis)、硬皮症 (scleroderma) 與皮肌炎 (dermatomyositis) 中的療效。¹¹⁸⁻¹²⁰

進行中的臨床試驗正研究西羅莫司在預防腎臟移植後病人非黑色素瘤皮膚癌的效用、外用西羅莫司在基底細胞痣症候群 (basal cell nevus syndrome，Gorlin-Goltz 症候群) 中的效用，以及與脈衝染料雷射合併用於葡萄酒色斑的效用。除對其本身或其他 rapamycin 衍生物過敏的病史外，並無已知的禁忌症。² 新一代以 sirolimus 為基礎的化合物——含磷 sirolimus (phosphorus-containing sirolimus, FIM-A)——可抑制骨肉瘤 (osteosarcomas) 的血管新生與增生，因為它們會將細胞停滯於細胞週期的 G1 期，並伴隨 VEGF 與 HIF-1α 的減少；它們也會抑制 mTORC1 訊號，這由 p70S6K1 與 4E-BP1 磷酸化的減少所證明。¹²¹

併發症（部分舉例）¹¹²,¹²²

■ 全身性毒性：可能發生的併發症包括頭痛、血小板低下、關節痛 (arthralgia)、間質性肺炎 (interstitial pneumonitis) 與高膽固醇血症 (hypercholesterolemia)。

■ 皮膚毒性：治療的皮膚副作用包括血管性水腫 (angioedema)、白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)、乾燥症 (xerosis) 與阿弗他性潰瘍 (aphthous ulceration)，這些副作用在停止治療後均會緩解。

■ 對感染與惡性腫瘤的易感性增加。

索拉非尼 (Sorafenib, Nexavar)

作用機轉

索拉非尼 (sorafenib) 是一種小分子磷酸化抑制劑，可抑制數種酪胺酸激酶受體，包括 PDGF-β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 與 RAF 激酶¹²³,¹²⁴，從而促成 RAF/MEK/ERK 路徑的阻斷。¹²⁵,¹²⁶ 與 sunitinib 相同，索拉非尼抑制酪胺酸激酶受體下游訊號的多個位點，導致腫瘤生長受抑制與消退。² 此外，在臨床前模型中已有報告指出，索拉非尼藉由可能涉及抑制 ERK1/ERK2、MCL-1 與 ezrin 路徑的機轉，阻斷骨肉瘤的腫瘤生長、血管新生與轉移潛能。¹²⁷

適應症

索拉非尼目前的適應症為治療晚期腎細胞癌、無法切除的肝細胞癌，以及分化型甲狀腺癌 (differentiated thyroid cancer)。¹²⁸

進行中的臨床試驗正研究索拉非尼在治療轉移性黑色素瘤中的用途，包括單獨使用以及與化療（carboplatin 與 paclitaxel）合併使用。除過敏史外，並無已知的禁忌症。¹²⁸

在使用索拉非尼進行癌症治療的病人中觀察到，當 Ang-2、顆粒球群落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor)、造血生長因子與瘦素 (leptin) 濃度較高時，無惡化存活期顯著較短。¹²⁹ 有趣的是，在一例晚期腎細胞癌中，具有肉瘤樣變 (sarcomatoid-changed) 與橫紋肌樣 (rhabdoid) 特徵的皮膚轉移中，許多血管新生相關基因的表現量，相對高於原發性索拉非尼抗藥性腫瘤者。¹³⁰

近年來，已有大量具有良好臨床與體外特性的不同索拉非尼衍生物被提出。DCT015 是一種新型的索拉非尼衍生物，可在胃癌模型中抑制腫瘤生長與血管新生，方式是抑制增生、誘導細胞凋亡的形態變化、增加凋亡百分比，以及增加胃癌細胞中的次 G1 (sub-G1) 細胞族群，因為它同時抑制 MEK/ERK 與 PI3K/Akt 訊號路徑、VEGF 誘導的移行，以及人類臍靜脈內皮細胞 (human umbilical vein endothelial cells) 中的管腔形成 (tube formation)。此外，DCT015 會下調 VEGF 誘導的 VEGFR-2 磷酸化，並伴隨下游關鍵蛋白磷酸化的減少。¹³¹ 此種對 VEGFR-2/EGFR 介導之血管新生的抑制，在另一種新型索拉非尼衍生物 NSK-01105 用於人類前列腺腫瘤生長時也可觀察到。¹³² 另一種索拉非尼衍生物 SL1122-37，在人類肝細胞癌生長與預防血管新生方面，效果優於索拉非尼。¹³³

併發症（部分舉例）¹²⁸

■ 皮膚毒性（皮疹、手足症候群 [hand–foot syndrome]、禿髮 [alopecia]、搔癢）

■ 多種血液惡液質

■ 高血壓、心臟缺血 (cardiac ischemia)

■ 胃腸道不適、穿孔

■ CYP2B6、CYP2C8 與 CYP3A4 藥物代謝交互作用

■ 腎病症候群 (Nephrotic syndrome)¹³⁴

舒尼替尼 (Sunitinib, Sutent)

作用機轉

舒尼替尼 (sunitinib) 是一種小分子磷酸化抑制劑，可抑制數種酪胺酸激酶受體，包括 PDGF-α、PDGF-β、VEGFR-1、VEGFR-2 與 VEGFR-3；由於各種下游機轉，導致腫瘤生長受抑制與腫瘤消退。⁵⁵,¹³⁵,¹³⁶

適應症

舒尼替尼目前的適應症為治療胃腸道間質瘤 (GI stromal tumors)、晚期腎細胞癌與胰臟神經內分泌腫瘤 (pancreatic neuroendocrine tumors)。¹³⁷ 事實上，帶有 VEGFR-1 單核苷酸多型性 (single-nucleotide polymorphism) rs9582036 之 AA/AC 等位基因，以及腫瘤基質中磷酸化 VEGFR-2 表現的病人，在接受舒尼替尼治療的轉移性腎細胞癌中可能具有良好預後。¹³⁸,¹³⁹ 關於舒尼替尼在轉移性黑色素瘤中的療效，臨床試驗正在進行中，但已有病例報告指出舒尼替尼在治療轉移性黑色素瘤，以及治療與血管骨肥大症候群 (angioosteohypertrophy syndrome，或 Klippel-Trénaunay 症候群、血管擴張性肥大 [hemangiectatic hypertrophy]) 相關之皮膚潰瘍上的療效。¹⁴⁰ 除過敏史外，並無已知的禁忌症。²

併發症（部分舉例）¹³⁷,¹⁴¹

■ 皮膚毒性（皮疹、皮膚變色 [skin discoloration]、手足症候群、禿髮）

■ 高血壓

■ 腎上腺功能不全 (Adrenal insufficiency)

■ CYP3A4 藥物代謝交互作用（與 CYP3A4 誘導劑及／或抑制劑併用時應監測）

坦羅莫司 (Temsirolimus, Torisel)

作用機轉

與西羅莫司相同，坦羅莫司 (temsirolimus) 是一種 mTOR 抑制劑，可下調 HIF-1α 的產生，並阻斷 VEGF 介導的血管內皮細胞刺激、bFGF 誘導的血管新生，以及 T 細胞的活化與增生。坦羅莫司增加的水溶性使其可同時進行口服與靜脈注射給藥。⁵⁵

適應症

坦羅莫司目前的適應症為治療晚期腎細胞癌¹⁴²，並正在臨床試驗中評估其與 sorafenib 或 bevacizumab 合併治療轉移性黑色素瘤的效果。² 初步資料顯示，metformin（另一種 mTOR 抑制劑）可能增強坦羅莫司的活性。¹³⁶ 臨床前研究顯示，在頭頸部鱗狀細胞癌中，合併坦羅莫司與西妥昔單抗可獲得良好的協同效果¹⁴³，其中基準偵測 caspase-3 活性可能有助於早期辨識治療成功。¹⁴⁴ 當坦羅莫司與貝伐單抗及西妥昔單抗合併用於實體腫瘤治療時，也可能獲得有前景的結果。¹⁴⁵ 除對其本身或其他 rapamycin 衍生物過敏的病史外，並無已知的禁忌症。²

併發症（部分舉例）¹⁴²

■ 皮疹

■ 黏膜炎、胃腸道不適與腸穿孔 (bowel perforation)

■ 代謝紊亂（高血糖、高血脂）

■ 間質性肺病 (Interstitial lung disease)

■ 腎毒性 (Renal toxicity)

■ CYP3A4 藥物代謝交互作用

■ 腹瀉與口腔炎 (stomatitis)¹⁴⁶

■ 疲勞¹⁴⁷

沙利竇邁 (Thalidomide, Thalomid)

沙利竇邁 (thalidomide) 於 1950 年代末首先在歐洲及數個其他地區上市，並迅速成為一種廣受歡迎的鎮靜劑，用於治療懷孕期間的噁心。當時它並未在美國獲准，因為其在懷孕期間的安全性備受質疑，且有周邊神經病變作為副作用的新興證據；然而，本藥曾獲准在美國用於臨床試驗，並在最終被禁用前，曾以此目的提供給美國一千多名醫師。不久後即發現，沙利竇邁在懷孕期間服用會導致嚴重的胚胎病變 (embryopathy)，造成海豹肢症 (phocomelia)、無肢畸形 (amelia) 或其他嚴重的先天缺陷。沙利竇邁的悲慘經歷促使藥物法規與核准制度發生劇烈變革。²

近期在斑馬魚 (zebrafish) 與雞中顯示，沙利竇邁的致畸性是由於其與 cereblon (CRBN) 基因結合，從而抑制泛素接合酶 (ubiquitin ligase) 活性所致。¹⁴⁸

1965 年，Sheskin 為他的一名病人開立沙利竇邁治療精神病，並意外發現沙利竇邁能有效治療她的麻風結節性紅斑 (erythema nodosum leprosum)。FDA 於 1998 年核准沙利竇邁用於治療麻風結節性紅斑，目前將其歸類為孤兒藥 (orphan drug)。²

隨著對沙利竇邁治療各種頑固性疾病能力的興趣日增，一類深具前景、名為 IMiDs（沙利竇邁及其衍生物 lenalidomide 與 pomalidomide）或免疫調節性沙利竇邁類似物 (immunomodulatory thalidomide analogs) 的藥物，正在開發與研究中。這類新藥物的其中一員——lenalidomide (CC-5013, Revlimid)——已獲核准用於治療多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群 (myelodysplastic syndromes) 與慢性淋巴球性白血病 (chronic lymphocytic leukemia)。然而，lenalidomide 用於治療轉移性黑色素瘤的第三期臨床研究並未顯示顯著的效果。¹⁴⁹

作用機轉

沙利竇邁在體外與體內展現多種廣泛的效果。其作用機轉仍不明確，但沙利竇邁展現抗腫瘤、免疫調節與抗血管新生特性，會下調 VEGF、bFGF，以及可能包括腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α)、IFN-α、類胰島素生長因子-1、NF-κB、IL-6、IL-12、IL-8 與基質金屬蛋白酶-2 的表現。¹⁵⁰⁻¹⁵² 近期描述指出，Slit2/Robo1 內皮訊號在血管新生中扮演角色，此訊號可被沙利竇邁阻斷，因為它會阻斷 PI3K/Akt 路徑。¹⁵³ 沙利竇邁的抗血管新生特性可能是其抗腫瘤活性的基礎，但其眾多其他效果則可能是其致畸性的原因。¹⁵⁴ 除了催眠鎮靜特性外，沙利竇邁對免疫系統的最終效果會導致輔助 T 細胞與抑制 T 細胞比值 (helper T-cell–to–suppressor T-cell ratio) 的降低，以及白血球趨化作用與單核球吞噬作用 (monocyte phagocytosis) 的減少。¹⁵⁵ 此外，人類角質細胞在暴露於沙利竇邁時，會表現出移行與增生的增加。¹⁵⁶

適應症

沙利竇邁目前獲核准，並被視為治療中度至重度麻風結節性紅斑皮膚表現之急性期治療的第一線療法，同時也作為維持治療，以預防與抑制麻風結節性紅斑復發的皮膚表現。與 dexamethasone 合併使用時，沙利竇邁也獲核准用於治療新診斷的多發性骨髓瘤。¹⁵⁷ 仿單外用途包括卡波西氏肉瘤、血管內皮瘤、嚴重的阿弗他性口炎 (aphthous stomatitis)（尤其在愛滋病病人中）、乾癬，以及多種其他皮膚科疾病。¹⁵¹

禁忌症¹⁵⁷

■ 懷孕分級：X

■ 對本藥或其成分過敏

藥物動力學

沙利竇邁的水溶性低，自胃腸道吸收緩慢，給藥後 0.5 至 4 小時達到血漿濃度高峰；它僅有口服劑型。若與高脂肪食物一併服用，吸收可能延遲至多 2 小時。¹⁵⁷

沙利竇邁的半衰期約為 5 至 7 小時，腎臟清除率估計為 1.15 mL/min。沙利竇邁的主要排除途徑仍不明，但它在血清中會進行非酵素性水解 (nonenzymatic hydrolysis) 而生成多種代謝物。由於肝臟代謝似乎扮演微不足道的角色，沙利竇邁不太可能影響由 CYP 代謝的藥物（如口服避孕藥）的濃度。在體外，乙醯膽鹼 (acetylcholine)、前列腺素、組織胺與血清素 (serotonin) 會被沙利竇邁拮抗；酒精、巴比妥類 (barbiturates)、chlorpromazine 與 reserpine 在沙利竇邁存在下，催眠鎮靜活性會增強。¹⁵⁷

給藥方案

由於沙利竇邁可能誘導嗜睡，給藥指引包括起始劑量為 100 至 300 mg/day，於就寢時或至少在晚餐後 1 小時，以一整杯水服用。治療應持續至觀察到改善為止，屆時醫師可開始將劑量每 2 至 4 週遞減 50 mg。在維持治療的情況下，應每 3 至 6 個月嘗試減量一次（表 195-2）。¹⁵⁷

開始治療

沙利竇邁治療應保留給患有使人衰弱、嚴重且已證實對其他療法無效之疾病的病人。沙利竇邁的製造商已開發一項名為「沙利竇邁教育與處方安全系統 (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety, S.T.E.P.S.)」的限制性配送計畫，要求處方者與調劑藥師均須註冊。必須告知病人有關此計畫的資訊，病人須遵守其要求，並以書面方式表明理解這些警告。具生育能力的女性病人（該計畫定義為未接受子宮切除術，或停經未滿連續 24 個月的性成熟女性）必須在治療開始前 24 小時內進行陰性懷孕測試（β-人類絨毛膜促性腺激素 [β-human chorionic gonadotropin] 敏感度至少達 50 mU/mL）。病人在開始治療前至少 1 個月必須使用可靠的避孕方法（除非採用禁慾法，否則須使用 2 種有效方法），並必須在治療期間及治療完成後 1 個月內持續此做法。男性病人須使用乳膠保險套，包括已接受輸精管切除術 (vasectomy) 的病人。¹⁵⁷

治療監測

S.T.E.P.S. 要求在治療期間進行病人監測。對於具生育能力的男性與女性，已制定嚴格的懷孕測試指引，以防止可能的胎兒損害。若在治療過程中病人懷孕，應立即停藥，並將暴露情形通報 FDA 與製造商（Celgene；美國紐澤西州 Summit）。病人隨後應就診於具有生殖毒性 (reproductive toxicity) 經驗的婦產科醫師。¹⁵⁷

風險與注意事項¹⁵⁷

■ 過敏

■ 心搏過緩 (Bradycardia)

■ 史蒂芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 與毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis)

■ 癲癇發作

■ 懷孕分級：X

併發症（部分舉例）

■ 致畸性 (Teratogenicity)：沙利竇邁的胚胎病變已有充分記載。沙利竇邁屬懷孕分級 X，被選擇接受治療的病人必須遵循該計畫所指示的嚴格避孕措施。沙利竇邁誘導的肢體形成缺陷，可能是 bFGF 抑制的後果，因為 bFGF 會誘導胚胎期肢體形成。¹⁵⁸

■ 周邊神經病變：沙利竇邁具神經毒性，可能導致感覺性、對稱性遠端多發性神經病變 (sensory, symmetrical distal polyneuropathy)，其後可能演變至包含運動症狀。神經毒性可能是永久性的。接受沙利竇邁病人的周邊神經病變發生率為 0.5% 至 25%。已存在周邊神經病變的病人不應開始治療。在治療開始前應取得基準神經傳導檢查 (nerve conduction studies)，並在前 3 個月每月監測，其後在治療期間減為每 6 個月一次。神經傳導下降 40% 時必須停止治療。¹⁵⁷

■ 嗜中性球低下：由於有嗜中性球低下的風險，應取得基準測量值（包括含分類的白血球計數），並在治療過程中定期監測。絕對嗜中性球計數低於 750/mm³ 的病人不應開始治療。¹⁵⁷

■ 其他副作用：其他副作用包括嗜睡、姿勢性低血壓 (orthostatic hypotension)、皮疹、發燒，以及 HIV 病毒量增加。¹⁵⁷,¹⁵⁹

曲妥珠單抗 (Trastuzumab, Herceptin)

作用機轉

曲妥珠單抗 (trastuzumab) 是一種人源化單株抗體，針對人類雌激素受體 2 (human estrogen receptor 2, HER-2)。HER-2 的阻斷會導致血管生成素-1 (angiopoeitin-1)、纖溶酶原活化劑抑制因子-1 (plasminogen-activator inhibitor-1)、VEGF 與轉形生長因子-α 的下調，但 TSP-1（一種血管新生抑制劑）的上調。¹⁶⁰

適應症

曲妥珠單抗目前的適應症為治療 HER-2 過度表現、淋巴結陽性的乳癌，或淋巴結陰性且雌激素受體／黃體素受體陰性，或具有 1 項高風險特徵的乳癌²，有時與另一種化療藥物（如 paclitaxel、doxorubicin、cyclophosphamide 或 docetaxel）合併使用，亦用於治療轉移性胃腺癌或胃食道交界處腺癌（gastroesophageal junction adenocarcinoma，與 cisplatin 及 capecitabine 或 5-fluorouracil 合併使用）。¹⁶¹

目前並無已知的皮膚科用途或對潛在用途的研究。除過敏史外，並無已知的禁忌症。²

併發症（部分舉例）¹⁶¹

■ 心肌病變 (Cardiomyopathy)（需要基準測量左心室射出分率 [left ventricular ejection fraction]，並在治療期間每 3 個月監測）

■ 肺部毒性（間質性肺炎、急性呼吸窘迫症候群）

■ 化療誘導之嗜中性球低下的惡化

■ 輸注反應

其他實驗性抗血管新生藥物

藥物 (DRUG)	抗血管新生效果 (ANTIANGIOGENIC EFFECTS)
ABT-510	合成 TSP-1 類似物；抑制 VEGF-A、VEGF-C 與 bFGF 的作用¹⁶²⁻¹⁶⁶
多貝西鈣 (Calcium dobesilate)	結合並拮抗 bFGF¹⁶⁷,¹⁶⁸
薑黃素 (Curcumin, diferuloylmethane)	減少促血管新生因子、減少內皮細胞增生、減少新生血管形成 (neovascularization)¹⁶⁹⁻¹⁷³
Fulvene-5	抑制 Nox4 與 NADP-oxidase，並下調 ANG-2 的表現¹⁷⁴
龍膽紫 (Gentian violet)	三苯甲烷染料 (Triphenylmethane dye)；下調 ANG-2 的表現¹⁷⁵
厚朴酚 (Honokiol)	抑制 VEGFR-2 自體磷酸化、阻斷對 VEGF 反應之 Rac（內皮細胞移行與增生所必需）的活化、干擾 Bcl-2、caspase-3 與 TNF-α 的表現¹⁷⁶⁻¹⁷⁸
介白素-12 (Interleukin-12)	減少 bFGF 介導的血管新生、刺激自然殺手細胞對內皮細胞展現細胞毒性、透過 interferon-γ 誘導 IFN 誘導蛋白 10（一種抗血管新生趨化因子）、並下調基質金屬蛋白酶的合成¹⁷⁹

ANG：血管生成素 (angiopoietin)；bFGF：鹼性纖維母細胞生長因子 (basic fibroblast growth factor)；NADP：菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)；TNF：腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor)；TSP：血栓海綿蛋白 (thrombospondin)；VEGFR：血管內皮生長因子受體 (vascular endothelial growth factor receptor)。

致謝 (Acknowledgments)

我們感謝 Ricard L. Berrios, MD 與 Jonathan Hofmekler, BSc，他們對第 7 版中相對應的章節有所貢獻。

圖 195-1：本圖更清楚地說明了本章所述部分藥物的作用機轉，有助於闡明它們作為抗血管新生藥物的運作方式。

圖 195-2：一名後顱窩腦部畸形、顏面血管瘤、動脈異常、心臟異常與眼部異常 (PHACE) 症候群病人，其顱部血管瘤以全身性普萘洛爾治療。A，病人治療前，45 日齡；(B) 同一病人於 5 歲時。(影像經 Dr. Caroline Romanelli Tiburcio Alves Zelenika 許可使用，巴西坎皮納斯天主教宗座大學 [Pontifical Catholic University of Campinas, Campinas/SP, Brazil]。)

表 195-1：干擾素-α2b 給藥方案 (Interferon-α2b Dosing)⁷⁸,⁸¹

表 195-2：選定皮膚科疾病的沙利竇邁給藥方案 (Thalidomide Dosing for Selected Dermatologic Diseases)¹⁵⁷,¹⁵⁹

表 195-3：本表彙整了部分仍處於實驗性使用、未來可能有助於作為抗血管新生藥物之實驗性藥物的最重要面向。