分子標靶治療 (Molecular Targeted Therapies) 精華筆記
總論
- 標靶治療 (targeted therapy) 為理性藥物設計 (rational drug design) 的產物，是精準醫療 (precision medicine) 的基石；本章聚焦與皮膚科在「適應症」或「不良反應」最有交集者。
- 涵蓋標靶：酪胺酸激酶 (tyrosine kinases) BCR-ABL、c-KIT、PDGFR、EGFR；smoothened (SMO)；組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylases, HDACs)；MAP 激酶路徑 (MAP kinase pathway)，並以黑色素瘤未來方向 AKT/ERK 作結。
- 行銷適應症、禁忌症與警語持續演變，應以 FDA 仿單為準。
圖 194-1：KIT/BCR-ABL/PDGFR 的抑制劑——多酪胺酸激酶抑制劑透過 MAPK、JAK/STAT、PI3K 等路徑調控細胞生長與存活。
KIT、BCR-ABL 與 PDGFR 抑制劑
背景與機轉
- 酪胺酸激酶參與細胞生長、增殖、遷移、血管新生、分化與存活。
- 費城染色體 (Philadelphia chromosome) 即 BCR-ABL 融合致癌蛋白，是大多數慢性骨髓性白血病 (CML) 的驅動事件，為標靶治療最早的原理驗證標靶。
- 隆突性皮膚纖維肉瘤 (dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP)：COL1A1 與 PDGFR β 鏈基因融合，產生組成性活化、由旁分泌/自分泌配體驅動的促有絲分裂原；imatinib 抑制 PDGFRβ 相關激酶而具臨床效益。
- 約三分之一 CML 病人因 BCR-ABL1 抗藥性突變需替代治療，遂發展出第二、三代 TKI：nilotinib、dasatinib、bosutinib、ponatinib。
Imatinib (Gleevec)
- 小分子 TKI，作用於 BCR-ABL、c-KIT、PDGFR；結合失活、未磷酸化構型的 ATP 結合位附近，誘導凋亡並抑制增殖。
- 適應症：CML、胃腸道間質瘤 (GIST)、DFSP、侵襲性全身性肥大細胞增生症、骨髓增生不良/增生性疾病、Ph+-ALL、HES/CEL；仿單外用於帶 KIT 改變之黑色素瘤（黏膜、肢端、慢性日曬型較多，NCCN 列為轉移性黑色素瘤選項）。
- 劑量（逐字保留）：
- CML 慢性期 400 mg daily；加速期/芽細胞危象 600 mg daily
- GIST 400 mg daily；DFSP 400 mg twice daily
- 侵襲性全身性肥大細胞增生症 400 mg daily；骨髓增生不良/增生性疾病 400 mg daily
- 復發/難治 Ph+-ALL 600 mg daily；HES/CEL 400 mg daily
- 黑色素瘤（非 FDA 核准）400 mg twice daily
- 皮膚不良反應：眼周水腫、色素異常 (dyspigmentation)、麻疹樣疹、玫瑰糠疹樣疹、AGEP、乾癬惡化、DRESS、假性紫質症、蕈狀肉芽腫樣疹、急性嗜中性球皮膚病、紅皮症、Stevens-Johnson 症候群、穿透性毛囊炎、蕁麻疹。
- 全身：水腫、嚴重體液滯留、血液學毒性、鬱血性心衰竭、肝衰竭。懷孕 D 類（致畸性）。經 CYP3A4 代謝。
Nilotinib (Tasigna)
- 多 TKI（BCR-ABL、KIT、PDGFR、discoidin domain receptor），對 BCR-ABL 親和力顯著高於 imatinib，理性設計以克服 imatinib 抗藥性。
- 適應症：Ph+ CML（新診斷慢性期或抗藥/不耐受之加速期）；無皮膚科適應症。
- 劑量：新診斷 Ph+ 慢性期 300 mg twice daily；抗藥/不耐受慢性期與加速期 400 mg twice daily。不與食物併服（前 2 小時、後 1 小時避免進食）。
- 禁忌：長 QT 症候群、低血鉀、低血鎂。黑框警示：QT 延長與猝死。
- 皮膚毒性最常見（皮疹、搔癢、皮膚乾燥、脫髮）；上市後曾報告大疱性 Sweet 症候群。
Dasatinib (Sprycel)
- 抑制 BCR-ABL、c-KIT、PDGFRβ、SRC 家族、EPHA2；對 imatinib 抗藥性突變細胞株有效。
- 適應症：新診斷 Ph+ 慢性期 CML；imatinib 不耐受/抗藥之各期 Ph+-CML；Ph+-ALL。黑色素瘤效益僅適度。
- 劑量：慢性期 CML 100 mg daily；加速期/芽細胞期 CML 或 Ph+-ALL 140 mg once daily。
- 皮膚不良反應：嗜中性球皮膚病、毛囊角化症樣病灶與膿疱、白色角化丘疹、粟粒腫 (milia)。
Bosutinib (Bosulif)
- 抑制 BCR-ABL 與 SRC 家族；不抑制 c-KIT/PDGFR；對 T315I、V299L 突變無效。
- 適應症：imatinib 不耐受/抗藥之各期 Ph+-CML。禁忌：已知過敏。
- 劑量：500 mg once daily 與食物併服。氫離子幫浦抑制劑降低暴露量應避免。
Ponatinib (Iclusig)
- 廣譜激酶抑制（BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、KIT、RET 等），且抑制 imatinib 抗藥之 T315I 突變。
- 適應症：T315I 陽性或無其他 TKI 可用之各期 CML/Ph+-ALL。
- 劑量：45 mg once daily（與否食物皆可）。
- 黑框警示：血管阻塞（動靜脈血栓，至少 27% 病人）、心衰竭、肝毒性。皮膚乾燥 (xerosis)、皮疹常見。
表皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑
背景與機轉
- EGFR（ErbB1/HER1）屬 ErbB 受體家族，配體結合後二聚化、自磷酸化，活化 MAPK、STAT、PI3K、磷脂酶路徑。
- NSCLC 中第 19 號外顯子框內缺失與第 21 號外顯子 L858R 突變為預測性生物標記（腺癌、非吸菸者、亞洲人較多），增強對 EGFR TKI 敏感性。
- 抗藥主因：第 20 號外顯子 T790M（近 60% 抗藥病人），增強 ATP 親和力並阻礙藥物結合；osimertinib 對 T790M 有效。
- 兩機制：單株抗體 (cetuximab、panitumumab) 靶向細胞外配體結合域；小分子 TKI (gefitinib、erlotinib、afatinib、osimertinib) 抑制細胞內激酶。
- 均無 FDA 核准的皮膚科適應症，但皮膚毒性（丘疹膿疱性疹、搔癢、皮膚乾燥 xeroderma、甲溝炎 paronychia）與所有皮膚科醫師相關；痤瘡樣/丘疹膿疱性疹常於治療後 1 至 2 週出現，並與較佳臨床預後相關。
Cetuximab (Erbitux)
- 人/鼠嵌合 IgG1 單株抗體，EGF 競爭性抑制劑。靜脈給藥。
- 適應症：大腸直腸癌（KRAS/RAS 野生型）、頭頸癌；研究用於皮膚鱗狀細胞癌 (cSCC)。
- 劑量：初始 400 mg/m² 輸注 120 分鐘，續每週 250 mg/m²。
- 黑框警示：嚴重輸注反應（約 3%）、心肺停止/猝死。皮膚毒性：丘疹膿疱性疹、皮膚乾燥、黏膜炎、睫毛過長 (trichomegaly)、甲溝炎、甲剝離。
Panitumumab (Vectibix)
- 全人 IgG2 kappa 單株抗體。
- 適應症：KRAS 野生型 mCRC。劑量：6 mg/kg 每 14 天靜脈輸注。
- 黑框警示：皮膚毒性（90% 任何等級、15% 嚴重）；曾觀察致命大疱性疾病、壞死性筋膜炎、膿瘍與敗血症。
Gefitinib (Iressa)
- 可逆小分子 EGFR TKI，對第 19/21 外顯子突變親和力高。
- 適應症：限於已從 gefitinib 受益之 NSCLC 病人（2005 年撤回新病人核准）。劑量：250 mg once daily。
- 皮膚毒性：丘疹膿疱性疹、皮膚乾燥、搔癢、光敏感、甲改變（甲剝離、甲溝炎、甲褶化膿性肉芽腫樣病灶）、睫毛過長、多毛症。
Erlotinib (Tarceva)
- 可逆 EGFR 小分子抑制劑，與 ATP 競爭。
- 適應症：EGFR 突變型 (第 19/21 外顯子) NSCLC、胰臟癌（與 gemcitabine）。
- 劑量：NSCLC 150 mg once daily；胰臟癌 100 mg once daily（空腹）。
- 皮膚毒性同類；嚴重：間質性肺病 (1.1%)、角膜穿孔/潰瘍。
Afatinib (Gilotrif)
- 第二代、不可逆共價結合全 4 個 ErbB 成員。
- 適應症：EGFR 突變型 NSCLC。劑量：40 mg once daily（餐前 1 小時或餐後 2 小時）；腎功能受損 (eGFR 15–29) 減至 30 mg daily。
- 較 gefitinib/erlotinib 更高頻率與更快發作之甲溝炎（推測與不可逆抑制有關）；曾報告 Stevens-Johnson 症候群、睫毛眉毛多毛症 (hypertrichosis)。受 P-醣蛋白調節劑影響。
Osimertinib (Tagrisso)
- 第三代，不可逆結合突變型 EGFR（T790M、L858R、第 19 外顯子缺失）。
- 適應症：T790M 突變型轉移性 NSCLC（2015 加速核准，整體客觀反應率 59%）；2018 擴及第 19 外顯子缺失/L858R 第一線。劑量：80 mg once daily。
- 皮膚毒性同類；嚴重：間質性肺病/肺炎、QTc 延長、心肌病變。
Smoothened (SMO) 抑制劑
背景與機轉
- Hedgehog (HH) 路徑為胚胎發育所需，對基底細胞癌 (BCC) 致病機轉至關重要。
- 腫瘤抑制因子 PTCH1 抑制 SMO；PTCH1 喪失（約 90% BCC，至少 1 等位基因喪失）或 SMO 活化突變（約 10%）導致 HH 訊息組成性上調與致癌。
- 抑制 SMO 阻止 GLI 轉錄因子活化與轉位。
圖 194-12：Hedgehog 訊息傳遞——HH 配體與 PTCH 結合後解除對 SMO 的抑制，導致 GLI 轉錄因子轉位；vismodegib 與 sonidegib 結合 SMO 阻斷訊息。
Vismodegib (Erivedge)
- 同類首創 SMO 抑制劑。適應症：轉移性或無法切除 BCC（ERIVANCE：轉移性客觀反應 30.3%、局部晚期 42.8%）。
- 劑量：150 mg daily。
- 不良反應：肌肉痙攣、味覺障礙 (dysgeusia)、無力、體重減輕；脫髮 58% 至 63%；治療中可出現角化棘皮瘤與分化良好之鱗狀細胞癌；兒科可見骨骺早期融合。
- 黑框警示：胚胎胎兒毒性。治療前 7 天篩檢懷孕；避孕至最後一劑後 24 個月；男性用含殺精劑保險套至停藥後 3 個月；治療期間及完成後 24 個月不捐血。
Sonidegib (Odomzo)
- 同類第二個 SMO 抑制劑。適應症：手術/放療後復發或不適合手術/放療之局部晚期 BCC（BOLT：200 mg 客觀反應 43%）。
- 劑量：200 mg daily（餐前 1 小時或餐後 2 小時）。
- 不良反應：肌肉痙攣、脫髮、味覺障礙、肌酸激酶升高（首次升高至 2.5–10×ULN 建議中斷）；曾報告疑似橫紋肌溶解症。
- 黑框警示：胚胎胎兒毒性。避孕至最後一劑後至少 20 個月；男性用含殺精劑保險套至停藥後至少 8 個月。
組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 抑制劑
背景與機轉
- 組蛋白乙醯化為調控基因表現的關鍵表觀遺傳現象；HAT 乙醯化離胺酸殘基放鬆染色質促進表現，HDAC 去乙醯化促成轉錄沉默。
- 癌細胞中組蛋白去乙醯化與促凋亡及分化基因下調有關；HDAC 抑制劑被認為透過恢復正常乙醯化誘導分化、細胞週期停滯與凋亡。
- 4 種核准 HDAC 抑制劑中，vorinostat 與 romidepsin 核准用於皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL)。
圖 194-15：HDAC 抑制劑機制——HAT 乙醯化使染色質鬆弛促進表現，HDAC 促成轉錄沉默；HDACi 恢復正常乙醯化。
Vorinostat (Zolinza)
- 抑制 HDAC1/2/3/6。適應症：經 2 種全身性療法後持續/復發/進行性 CTCL（整體客觀反應 24% 至 30%，搔癢改善 32% 至 45%）。
- 劑量：400 mg once daily 與食物併服。
- 不良反應：疲倦、腹瀉、噁心、味覺障礙、血小板低下、脫髮 (18.6%)；嚴重者肺栓塞、鱗狀細胞癌、貧血。懷孕 D 類。與 valproic acid 併用可致胃腸道出血與嚴重血小板低下；與 warfarin 併用須監測 PT/INR。
Romidepsin (Istodax)
- HDAC 抑制劑。適應症：≥1 種先前全身性療法之 CTCL（整體反應 34%）；2011 擴及周邊 T 細胞淋巴瘤 (PTCL)。
- 劑量：14 mg/m² 靜脈輸注 4 小時，於 28 天週期第 1、8、15 天。
- 不良反應：噁心、疲倦、血小板低下、心電圖 T 波變化；最常見嚴重不良反應為感染。建議對長 QT、服 QT 延長藥及顯著心血管病史者監測。
Belinostat (Beleodaq)
- HDAC 抑制劑。適應症：復發/難治 PTCL（整體反應 25.8%）。
- 劑量：1000 mg/m² 於 21 天週期第 1 至 5 天靜脈給予。主要由 UGT1A1 代謝，避免併用強效 UGT1A1 抑制劑。懷孕 D 類（基因毒性）。
Panobinostat (Farydak)
- HDAC 抑制劑。適應症：與 bortezomib + dexamethasone 併用治療 ≥2 種先前療法之多發性骨髓瘤；無皮膚科適應症。
- 劑量：20 mg 每隔一天、每週 3 劑（第 1、3、5、8、10、12 天），於每 21 天週期前兩週，共 8 週期。
- 黑框警示：嚴重腹瀉 (25%)、嚴重/致命心臟缺血事件、嚴重心律不整與心電圖變化；曾報告致命胃腸道與肺出血。
絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 抑制劑
背景與機轉
- 75% 至 85% 黑色素瘤帶 MAPK 路徑致癌突變（BRAF、RAS、NF1）；BRAF V600E/V600K 活化突變導致激酶組成性活化、RAS 非依賴性過度活化。
- BRAF 抑制劑 (vemurafenib、dabrafenib) 與 MEK 抑制劑 (trametinib、cobimetinib)；單藥易產生抗藥性，BRAF/MEK 雙重抑制協同、療效更佳並改善整體存活，且可減輕單藥 BRAF 抑制所致 cSCC 與角化棘皮瘤。
- 20% 至 25% 病人帶目前無法藥物靶向之 RAS、NF1 突變。
圖 194-20：MAPK 路徑——活化 RAS 觸發 BRAF-MEK-ERK 級聯；vemurafenib、dabrafenib 抑制 BRAF，trametinib、cobimetinib 抑制 MEK。
Vemurafenib (Zelboraf)
- 抑制突變型 BRAF（含 V600E）及野生型 BRAF、CRAF 等。
- 適應症：BRAF V600E 無法切除/轉移性黑色素瘤（vs. dacarbazine：中位 PFS 5.3 vs. 1.6 個月、客觀反應 48% vs. 5%；單臂中位整體存活 15.9 個月）；與 cobimetinib 併用達整體反應 68%、PFS 9.9 個月；亦用於 V600 突變 Erdheim-Chester 病。
- 劑量：960 mg twice daily（間隔約 12 小時）。
- 皮膚毒性顯著（達 68% 出現皮疹）：以毛囊為中心/毒性紅斑樣/誇大毛囊角化症樣疹；乳突瘤 (papillomas)、疣狀角化、角化棘皮瘤與 cSCC（第二期試驗 cSCC/角化棘皮瘤 26%）；手足皮膚反應 60%；光敏感、唇炎、Stevens-Johnson 症候群、毒性表皮壞死溶解、DRESS。多種皮膚反應源自 MAPK 弔詭性活化，併用 cobimetinib 可減少。
- 嚴重：肝毒性、QT 延長、葡萄膜炎、間質性腎炎/急性腎小管壞死。
Dabrafenib (Tafinlar)
- 可逆 ATP 競爭性抑制突變型 BRAF（V600E/K/D），對 BRAFV600E 抑制濃度較野生型低 5 倍。
- 適應症：BRAF V600E 無法切除/轉移性黑色素瘤（vs. dacarbazine：PFS 5.1 vs. 2.7 個月）；與 trametinib 併用（客觀反應 64% 至 76%、PFS 9.3 至 11.4 個月）；亦用於黑色素瘤輔助治療、V600 突變 NSCLC 與未分化甲狀腺癌。
- 劑量：150 mg twice daily（餐前 1 小時或餐後 2 小時）。
- 皮膚毒性同 vemurafenib（疣狀角化、乳突瘤、Grover 病、cSCC、角化棘皮瘤、掌蹠紅腫症候群）；G6PD 缺乏者可溶血性貧血。
Trametinib (Mekinist)
- 可逆 MEK1/2 抑制劑。
- 適應症：單藥或與 dabrafenib 併用治療 BRAF V600E/V600K 無法切除/轉移性黑色素瘤（單藥 METRIC：PFS 4.8 vs. dacarbazine/paclitaxel 1.5 個月）；亦用於輔助治療、NSCLC、未分化甲狀腺癌。
- 劑量：2 mg once daily（餐前 1 小時或餐後 2 小時）。
- 皮膚毒性：丘疹膿疱性疹（似 EGFR 抑制劑，40% 至 93%）、甲溝炎；其他：淋巴水腫、靜脈血栓栓塞、心肌病變、視網膜病變、間質性肺病。
Cobimetinib (Cotellic)
- 可逆 MEK1/2 抑制劑。適應症：與 vemurafenib 併用治療 BRAF V600E/V600K 黑色素瘤（coBRIM：PFS 9.9 vs. 6.2 個月、客觀反應 68% vs. 45%）。
- 劑量：60 mg once daily，於 28 天週期前 21 天。
- 不良反應：腹瀉、光敏感、肌酸激酶升高（MEK 阻斷類效應，第 4 級 4%）；併用較單藥 vemurafenib 之 cSCC/角化棘皮瘤較少；心肌病變、視網膜病變、橫紋肌溶解症。
黑色素瘤未來方向：AKT 與 ERK 抑制
- AKT 抑制劑：PI3K-AKT-mTOR 路徑為黑色素瘤重要致癌路徑（受體 TK 活化、PIK3CA 突變或 PTEN 失活）。臨床前 MK2206 抑制結膜黑色素瘤，與 MEK 抑制劑協同；ipatasertib (GDC-0068) 第一期顯示可安全靶向 AKT。
- ERK 抑制劑：MAPK 路徑於 >90% 黑色素瘤過度活化；BRAF/MEK 抑制劑抗藥常因 ERK 再活化，ERK 抑制在抗藥細胞株更有效，與 MEK 抑制劑併用具協同；惟 ERK 抑制劑治療指數可能狹窄。BVD-523、LTT462 進行第一期試驗。
表 194-1：分子標靶治療一覽（學名／商品名／分子標靶／適應症）。