抗病毒藥物 (Antiviral Drugs) 精華筆記
重點一覽
- 抗病毒藥物已核准用於多種病毒感染；抗藥性是日益受關注的議題，尤其在 HIV 治療。
- 作用譜可極專一（金剛胺 amantadine）或相當廣泛（利巴韋林 ribavirin）。
- Acyclovir 與 ganciclovir 的前驅藥 (prodrug) 大幅提高口服生體可用率，使許多疱疹病毒 (herpesvirus) 感染得以門診治療。
治療疱疹病毒感染的藥物
Acyclovir
- 機轉：三磷酸形式為活性形式，強效抑制疱疹病毒誘導的 DNA 聚合酶，對宿主細胞 DNA 聚合酶影響小，安全範圍大；造成新生病毒 DNA 鏈提前終止。HSV/VZV 誘導的胸苷激酶 (thymidine kinase) 有效將其磷酸化，使活性藥物在受感染細胞濃度較高。
- 藥動學：口服生體可用率僅 15% 至 30%，外用更低；幾乎全經腎排泄（約 62% 未代謝）。肌酸酐清除率 <50 mL/min 須減量。
- 適應症：原發/復發 HSV1/2、慢性抑制、HSV 腦炎、原發 VZV、帶狀疱疹；唯一不受 HIV 狀態影響的核准適應症為 HSV 腦炎，其餘多屬 off-label。疱疹治療愈早愈有效——水痘 24 小時內、帶狀疱疹 72 小時內。
- 給藥（成人）：原發 HSV 口服 400 mg 3×/d 7-10 d 或 IV 5 mg/kg every 8 h；慢性抑制 400 mg 3×/d 最長 12 個月；HSV 腦炎 10 mg/kg every 8 h IV 14-21 d；帶狀疱疹口服 800 mg 5×/d 7-10 d。
- 副作用：腎功能損害（5%，主因快速 IV 致腎小管結晶）、CNS 毒性（嗜睡、顫抖、癲癇）、血栓性靜脈炎（與重組液高 pH 11 有關）。懷孕分級 B，妊娠期可安全使用。
Valacyclovir
- 機轉/藥動學：acyclovir 的 L-纈胺酸酯，提高口服生體可用率至 55%；經腸道與肝臟酯酶幾乎完全轉為 acyclovir。機轉與作用譜同 acyclovir。
- 適應症：初發/復發生殖器 HSV、抑制與降低傳播、帶狀疱疹、口唇疱疹、水痘。每日 1 g 使病毒釋出較安慰劑降低百分之七十八。
- 給藥：成人標準範圍 0.5 至 1 g 2 至 3 次/日。原發 HSV 1000 mg 2×/d 10 d；復發生殖器 HSV 500 mg 2×/d 3 d；慢性抑制 1000 mg every day；帶狀疱疹 1000 mg 3×/d 7 d。
- 副作用：類似 acyclovir；AIDS 或 8 g/d 移植受者曾報告 TTP/HUS（常規 ≤3 g/d 未見）。懷孕分級 B。
Famciclovir 與 Penciclovir
- 機轉：famciclovir 生物轉化為活性 penciclovir，磷酸化為 penciclovir triphosphate 抑制 HSV 聚合酶。Penciclovir triphosphate 細胞內半衰期長（HSV 感染細胞 10 至 20 小時），可一日給藥 2 至 3 次。
- 藥動學：口服 famciclovir 生體可用率 77%；penciclovir 有 1% 軟膏治療復發性口腔 HSV。
- 給藥：原發 HSV 250 mg 3×/d 7-10 d；復發生殖器 HSV 125 mg 2×/d 5 d 或 1000 mg 2×/d 1 d；慢性抑制 250 mg 2×/d 最長 1 年；帶狀疱疹 500 mg 3×/d 7 d。
- 副作用：一般耐受良好；肌酸酐清除率 <60 mL/min 應減量。曾報告白血球破裂性血管炎。懷孕分級 B。
Trifluridine
- 嘧啶核苷類似物；因全身毒性僅核准為 1% 眼用水溶液外用。
- 適應症：原發/復發 HSV 角膜結膜炎、角膜炎；AIDS 之 acyclovir 抗藥性 HSV（off-label）。
- 給藥：誘導每 2 h 點 1 滴（最多 9 drops/24 h），維持每 4 h 點 1 滴（最多 6 drops/24 h），最多 21 d。
- 副作用：局部灼熱/刺痛（5%）、眼瞼水腫（3%）；全身使用懷孕分級 C，但局部點藥全身吸收極微。
治療巨細胞病毒 (CMV) 感染的藥物
Ganciclovir 與 Valganciclovir
- 機轉/藥動學：ganciclovir 經病毒激酶磷酸化，競爭性抑制 DNA 聚合酶；IV 有效但口服生體可用率僅 5%。Valganciclovir 為其 L-纈胺酸酯，口服可用率約 60%（高脂餐增加 30%）。
- 適應症：免疫低下病人 CMV 視網膜炎、移植受者 CMV 疾病的抑制與預防。
- 給藥：ganciclovir 5 mg/kg/dose every 12 h 誘導，之後 every 24 h 維持；valganciclovir 900 mg 2×/d 誘導，之後一日 1 次維持。
- 副作用：胃腸道（腹瀉、噁心）與血液學毒性（貧血、血小板低下、嗜中性球低下、骨髓再生不良）；急性腎衰竭時劑量減半。懷孕分級 C。
Foscarnet
- 機轉：含焦磷酸鹽，於焦磷酸鹽結合位點非競爭性抑制病毒 DNA 聚合酶；不需磷酸化，故對因缺乏激酶活性而對 acyclovir/famciclovir/ganciclovir 抗藥的病毒株仍有活性。
- 適應症：CMV 視網膜炎、acyclovir 抗藥性 HSV；CMV 食道炎/結腸炎、ganciclovir 抗藥性 CMV（off-label）。
- 給藥：誘導 40 至 90 mg/kg/dose every 8 至 12 h，維持 90 至 120 mg/kg/d。CMV 視網膜炎誘導 90 mg/kg every 12 h IV 14-21 d；acyclovir 抗藥性 HSV 40 mg/kg every 8 h 或 60 mg/kg every 12 h IV。
- 副作用：腎毒性（30%，多於誘導第二週）、電解質異常（低血鈣/鎂/鉀、高/低血磷，達 48%）、發燒（65%）。懷孕分級 C；因鈉含量於心衰竭病人須謹慎。
Cidofovir
- 機轉/藥動學：膦酸鹽核苷酸類似物，不需病毒激酶磷酸化；IV 給藥，可調配外用劑型 off-label 使用。細胞內半衰期長（24 至 87 小時）。
- 適應症/禁忌：CMV 視網膜炎；acyclovir 抗藥性 HSV（off-label）。既有腎功能損害（血清肌酸酐 >1.5 或 >2+ 蛋白尿）為禁忌。
- 給藥：成人前 2 週 5 mg/kg 每週一次誘導，之後 5 mg/kg 每 2 週一次維持；須伴隨預先水分補充與 probenecid。
- 副作用：腎功能損害（59%，近端腎小管損傷類 Fanconi 樣、蛋白尿）、噁心（48%）、脫髮（16%）；不可與 tenofovir disoproxil fumarate (TDF) 併用。懷孕分級 C。
干擾素 (Interferon)
- 機轉：細胞激素，具廣泛抗病毒與免疫調節作用。常皮下給藥；聚乙二醇化干擾素 (pegylated interferon) 半衰期較長。
- 適應症（病毒性）：尖銳濕疣（病灶內）、慢性 C 型肝炎（±利巴韋林）、慢性 B 型肝炎、AIDS 相關卡波西氏肉瘤。
- 副作用：流感樣症狀常見且常致停藥；皮膚副作用包括注射部位反應、脫髮、乾癬、固定型藥物疹、類肉瘤病、紅斑性狼瘡、苔癬樣疹。可致或加重神經精神事件（憂鬱、精神病、自殺意念）。單獨使用懷孕分級 C；與利巴韋林合併為分級 X（致先天缺陷，孕婦及其男性伴侶禁忌）。
治療 HIV 感染的藥物
- HIV 以抗反轉錄病毒療法 (ART) 多藥物方案治療；現有方案無法根除 HIV（潛伏感染 CD4 T 細胞庫早期即建立）。針對病毒 7 階段生命週期阻斷。
- 6 大類（表 191-10）：進入抑制劑 (Entry Inhibitor, maraviroc)、融合抑制劑 (Fusion, enfuvirtide)、核苷/核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NRTIs)、非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTIs)、整合酶股轉移抑制劑 (INSTIs)、蛋白酶抑制劑 (PIs)；另有 PK 增強劑 ritonavir、cobicistat。
- 治療啟動：建議所有 HIV 感染者接受 ART，不論 CD4、年齡或妊娠狀態。初始方案一般含 2 種 NRTIs 加一種 INSTI、NNRTI 或加強的 PI。
- 預防：PrEP（HIV 陰性者暴露前使用含 TDF 方案）、PEP（暴露後 28 天，至少 2 種、偏好 3 種藥物，愈早愈好）。
各類藥物的皮膚相關副作用（重點）
- Maraviroc（進入抑制劑）：嚴重皮膚與過敏反應，包括 Stevens-Johnson 症候群、過敏反應與毒性表皮壞死溶解。
- Enfuvirtide（融合抑制劑）：注射部位反應（硬結、紅斑、結節、囊腫）幾乎發生於所有病人；細菌性肺炎風險增加。
- NRTIs：標誌性毒性為粒線體毒性（肝脂肪變性、周邊神經病變、胰臟炎、脂肪萎縮），均有乳酸中毒「黑框」警告。Abacavir 嚴重過敏反應與 HLA-B∗5701 對偶基因有關；zidovudine 可致皮膚/指甲藍色變化、SJS/TEN。
- NNRTIs：Nevirapine 約 20% 皮疹，可致 SJS（緩慢啟動以降低風險，CD4 較高者風險增加）；efavirenz 具致畸性。
- INSTIs：Raltegravir 曾有 SJS、TEN；dolutegravir 過敏反應（皮疹、全身症狀、肝損傷）。
- PIs：最常向皮膚科表現者為脂肪失養症（可能與抑制 ZMPSTE24 有關）；atazanavir 因非結合型高膽紅素血症致黃疸。
治療 C 型肝炎 (HCV) 的藥物
- HCV 為黃病毒科有套膜正股 RNA 病毒，分 7 種基因型（基因型 1 全球與美國最常見）；急性感染多達百分之八十五無法清除而轉慢性。
- 直接作用抗病毒藥物 (DAAs) 徹底改變治療，分類：蛋白酶 (NS3/4A) 抑制劑、NS5A 抑制劑、聚合酶 (NS5B) 核苷(酸)類抑制劑 (sofosbuvir)、非核苷類 (dasabuvir)。治療目標為持續性病毒學反應 (SVR)，現以治療後 12 週為主要終點。
- PEG-IFNα + 利巴韋林：注射部位反應；廣泛性皮膚事件以脫髮（28% 至 36%）與皮疹（21%）最常見，皮疹多為濕疹性皮膚炎。利巴韋林有溶血性貧血與致畸性「黑框」警告，妊娠及男性伴侶禁忌，治療後 6 個月內須避孕。
- 第一代 DAAs（boceprevir、telaprevir）已被更安全有效的第二代取代；telaprevir 約 6% 至 7% 因皮疹停藥，曾與 DRESS、SJS 相關。
- 第二代 DAAs：趨向無干擾素、無利巴韋林、12 週療程；皮膚不良事件多輕微（如 simeprevir 光敏感、皮疹）。
治療 B 型肝炎 (HBV) 的藥物
- 最常以 NRTI 治療（口服一日一次，肌酸酐清除率 <50 mL/min 須調整）；偏好藥物為 entecavir 或 tenofovir（副作用特性佳、抗藥性低）。
- 均有粒線體毒性「黑框」警告。Tenofovir/adefovir 與腎毒性、Fanconi 症候群及多型皮疹相關。
- PEG-IFNα-2a 可用於無肝硬化 HBeAg 陽性者（1 年血清轉換率 27%）；失代償性肝硬化等情況禁忌。HDV 共感染唯一有效治療為 PEG-IFNα。
治療其他病毒感染的藥物
- 神經胺酸酶抑制劑（oseltamivir、zanamivir、peramivir）用於嚴重或高風險流感；oseltamivir 與 peramivir 曾與 SJS、多形性紅斑相關。
- 利巴韋林用於呼吸道融合病毒感染。
圖 191-1：作用機轉。前驅藥 valacyclovir/famciclovir 經病毒胸苷激酶與細胞激酶磷酸化為活性的 acyclovir/penciclovir triphosphate，競爭性抑制病毒 DNA 聚合酶並提前終止病毒 DNA 合成。
表 191-10：可用的抗反轉錄病毒療法及其縮寫 (Available Antiretroviral Therapy and Their Abbreviations)