抗病毒藥物 (Antiviral Drugs)
PART 28
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 抗病毒藥物已被核准用於治療多種病毒感染。
■ 抗病毒抗藥性是日益受關注的議題，尤其在 HIV 感染的治療上。
■ 抗病毒藥物以多種不同機轉發揮作用，其作用譜可以非常專一（如金剛胺 amantadine），也可以相當廣泛（如利巴韋林 ribavirin）。
■ 使用 acyclovir 與 ganciclovir 的前驅藥 (prodrug) 大幅提高了這些藥物的口服生體可用率，使得許多疱疹病毒 (herpesvirus) 感染得以採門診治療。
新型抗病毒藥物的發展腳步因 HIV (HIV) 流行而加速。我們對病毒性疾病的分子生物學與致病機轉的理解進展驚人。本章聚焦於皮膚科醫師最可能使用、以及那些會造成皮膚副作用的抗病毒藥物。有效抗病毒治療的時代已經來臨，這些藥物已運用於醫學的各個專科。我們必須做好準備，以評估使用各式各樣抗病毒藥物的病人，尤其是目前用於治療 HIV 的藥物。
治療疱疹病毒感染的藥物 (Drugs for the Treatment of Herpesvirus Infections)
參見第 164 與 165 章。
Acyclovir
作用機轉 (Mechanism of Action)
參見圖 191-1。Acyclovir，即 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl] guanine，是第一個廣泛應用於治療單純疱疹病毒 (herpes simplex virus, HSV) 與水痘帶狀疱疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV) 感染的口服藥物。藥物的三磷酸鹽形式 (triphosphate form) 是其活性形式，對疱疹病毒誘導的 DNA 聚合酶具有強效抑制作用，但對宿主細胞的 DNA 聚合酶影響相對較小。因此，用於治療疱疹感染時其安全範圍極大。
Acyclovir triphosphate 會造成新生病毒 DNA 鏈的提前終止。HSV 與 VZV 誘導的胸苷激酶 (thymidine kinases) 可有效地將 acyclovir 磷酸化為 acyclovir monophosphate，這是藥物代謝的第一步。此步驟無法由正常的細胞激酶有效完成，因此活性藥物在受感染細胞中的濃度較高。
藥物動力學 (Pharmacokinetics)
雖然 acyclovir 有口服、靜脈注射 (IV) 與外用劑型，但其口服生體可用率僅在 15% 至 30% 之間，外用劑型則更低。排泄幾乎完全經由腎臟，約有 62% 的藥物以未代謝形式存在。由於依賴腎臟排泄，肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 低於 50 mL/min 的病人必須減量。Acyclovir 為水溶性，廣泛分布於全身，包括水疱內容物、腦脊髓液（與血清濃度的比值為 1:2）以及陰道分泌物。其半衰期在新生兒為 4 小時，在 1 至 12 歲兒童為 2 至 3 小時，在成人為 2 至 3.5 小時，在血液透析病人約為 5 小時。
適應症 (Indications)
■ 有症狀的原發性或復發性 HSV1/2 感染
■ HSV1/2 感染的慢性抑制治療
■ HSV 腦炎
■ 原發性 VZV 感染，包括 HIV 相關的急性視網膜壞死
■ 帶狀疱疹（shingles）
■ 周產期 HSV 感染的預防與新生兒 HSV 感染的治療
■ HSV 齒齦口腔炎與口唇單純疱疹（off-label）
■ 造血幹細胞移植與 HIV 病人中 HSV、CMV 或 VZV 再活化的預防（off-label）
■ 新發作的貝爾氏麻痺 (Bell palsy)（off-label）
Acyclovir 適用於多種感染，包括原發性 HSV1/2 與 VZV 感染。一般而言，疱疹病毒感染的治療在儘早開始時最為有效——水痘應在發病 24 小時內、帶狀疱疹應在發病 72 小時內開始治療。Acyclovir 的口頰錠 (buccal tablet) 劑型已於 2013 年獲 FDA 核准，用於免疫功能正常成人之復發性口唇疱疹 (herpes labialis) 治療。對患有復發性生殖器疱疹的孕婦於妊娠後期給予 acyclovir，已被證實可降低生殖器病灶的頻率，不過有部分證據指出標準口服劑量的 acyclovir 所達到的濃度不足以預防分娩時的病毒釋出。¹ 因此，對於近期有生殖器 HSV 感染之母親所生的新生兒，仍建議給予 acyclovir 治療。此外，acyclovir 在體外已被證實可篩選出 HIV-1 V85I 反轉錄酶變異株，² 這提示其可能在降低 HIV 病毒量上具有一定作用。然而研究顯示，儘管在因生殖器 HSV 而接受治療者其 HIV RNA 降低了 0.25 log₁₀ copies/mL，acyclovir 並未顯著預防 HIV 的傳播。³ 事實上，HIV 病人的疱疹病毒感染目前仍未被充分理解，而唯一不受 HIV 狀態影響的 HSV 核准適應症是 HSV 腦炎。所有其他適應症雖在許多情況下有用，但仍屬 off-label。儘管療效甚高，acyclovir 抗藥性在疱疹感染上仍是一個問題。來自角膜 HSV-1 分離株的資料顯示，感染常為 acyclovir 敏感與抗藥性病毒的混合物，且具有不同的胸苷激酶基因序列。Acyclovir 抗藥性的 HSV-1 可建立潛伏並間歇再活化，造成對 acyclovir 治療無反應的疾病。⁴
給藥方案 (Dosing Regimens)
Acyclovir 的治療方案因適應症與給藥途徑而異。一般建議靜脈注射劑量為每 8 小時 5 mg/kg，或口服劑量為 400 mg 一日 3 次，後者在病人遵從性上較 200 mg 一日 5 次更成功。⁵ 慢性抑制治療需口服 400 mg 一日 3 次，最長達 12 個月（表 191-1A）。⁶ 肌酸酐清除率低於 50 mL/min 的病人應調整劑量，但通常不常規進行藥物濃度檢測。<12 歲的小兒給藥資料雖有限但可取得，尤其建議用於 HSV 相關的新生兒與腦炎感染（表 191-1B）。⁷
表 191-1A：Acyclovir 常用給藥方案——成人與青少年（≥12 歲）
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| 原發性 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 5 mg/kg every 8 h | IV | 5-7 d |
| 或 400 mg 3×/d | Oral | 7-10 d | |
| 復發性生殖器 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 400 mg 3×/d | Oral | 5 d |
| 或 800 mg 3×/d | Oral | 2 d | |
| 復發性口唇 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 400 mg 5×/d | Oral | 5 d |
| 或 5% cream 6×/d | Topical | 7 d | |
| 黏膜皮膚 HSV 感染，免疫功能低下宿主 | 5 mg/kg every 8 h | IV | 7 d |
| 或 400 mg 5×/d | Oral | 14-21 d | |
| 周產期 HSV 感染 | 10-20 mg/kg every 8 h | IV | 10-21 d |
| HSV 感染慢性抑制 | 400 mg 2×/d 或 800 mg every day | Oral | <12 mo |
| HSV 腦炎 | 10 mg/kg every 8 h | IV | 14-21 d |
| 水痘：青少年 >40 kg／成人 | 800 mg 4×/d | Oral | 5 d |
| 水痘：肺炎或妊娠第三孕期 | 800 mg 5×/d | Oral | 5 d |
| 或 10 mg/kg every 8 h | IV | 5 d | |
| 帶狀疱疹：正常宿主或免疫功能低下宿主之非嚴重疾病 | 800 mg 5×/d | Oral | 7-10 d |
| 帶狀疱疹：嚴重疾病或免疫功能低下宿主 | 10-12 mg/kg every 8 h | IV | 7-14 d |
表 191-1B：Acyclovir 常用給藥方案——小兒
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| 原發性 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 40-80 mg/kg 分成 3-4 doses | Oral | 5-10 d |
| 復發性生殖器 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 20-25 mg/kg 2×/d | Oral | — |
| 原發性 HSV，免疫功能低下宿主 | 20 mg/kg 3×/d | Oral | 5-10 d |
| 或 5-10 mg/kg every 8 h | IV | ||
| 黏膜皮膚 HSV 感染，免疫功能低下宿主 | 5 mg/kg every 8 h | IV | 7 d |
| 或 400 mg 5×/d | Oral | 14-21 d | |
| 新生兒 HSV 感染 | 20 mg/kg every 8 h | IV | 14-21 d |
| HSV 感染慢性抑制 | 20 mg/kg 2×/d | Oral | 5-14 d |
| HSV 腦炎 | 10-15 mg/kg every 8 h | IV | 14-21 d |
| 水痘：>1 歲且 <41 kg | 20 mg/kg 4×/d | Oral | 5 d |
| 帶狀疱疹：<1 歲 | 10 mg/kg every 8 h | Oral | 7-10 d |
| 帶狀疱疹：≥1 歲 | 10 mg/kg every 8 h 或 500 mg every 8 h | Oral | 7-10 d |
HSV，單純疱疹病毒 (herpes simplex virus)。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
Acyclovir 一般耐受性良好，少見的反應如腎功能損害（發生率 5%）。腎損害的主要風險為快速靜脈注射時造成的腎小管結晶 (renal tubular crystallization)，不過也曾有間質性腎炎 (interstitial nephritis) 的報告。中樞神經系統 (CNS) 毒性不常見，但可能表現為嗜睡、顫抖或癲癇發作。出現這些副作用的病人通常本身已有涉及中樞神經系統的潛在疾病。血栓性靜脈炎 (thrombophlebitis) 是輸注的已知併發症，似乎與重組溶液的高 pH 值（pH 11）有關。須提醒的是，acyclovir 會通過人類胎盤並會分泌至母乳中。然而，它已被判定為可安全使用（懷孕分級 B；參見表 191-2），並建議於妊娠期間用於疱疹治療。本藥在哺乳期間給藥亦屬安全，只要哺乳母親乳房上或附近沒有活動性病灶即可。⁸ 已知本藥會增加 foscarnet、mycophenolate、tenofovir 與 zidovudine 的毒性風險，並降低 talimogene laherparepvec、水痘疫苗與帶狀疱疹疫苗的療效。
Valacyclovir
作用機轉與藥物動力學 (Mechanism of Action and Pharmacokinetics)
參見圖 191-1。Valacyclovir 是 acyclovir 的 L-纈胺酸酯 (l-valine ester)，其開發目的在於提高活性藥物 acyclovir 的口服生體可用率。⁹ Valacyclovir 自胃腸道易於吸收，並幾乎完全被腸道與肝臟酯酶轉化為 acyclovir。Valacyclovir 的作用機轉與作用譜與 acyclovir 相同，但較其前身有所改善。Valacyclovir 的口服生體可用率為 55%。口服 1 g valacyclovir 後，acyclovir 的血漿尖峰濃度約為 5.7 µg/mL，於 1.75 小時達到，其曲線下面積 (AUC) 濃度與靜脈注射 5 mg/kg acyclovir 所達到者相似。其半衰期在兒童為 1.3 至 2.5 小時，在成人約為 30 分鐘。排泄主要經腎臟，有 89% 代謝為 acyclovir。與 acyclovir 相同，潛在腎功能損害者必須調整劑量。
表 191-2：全身性抗病毒藥物的懷孕分級
| 藥物 | 懷孕分級 |
|---|---|
| Acyclovir | B |
| Valacyclovir | B |
| Famciclovir | B |
| Ganciclovir 與 valganciclovir | C |
| Foscarnet | C |
| Cidofovir | C |
適應症 (Indications)
■ 初發與復發性 HSV 生殖器感染
■ 生殖器 HSV 感染的抑制與降低傳播
■ 帶狀疱疹（shingles）
■ 口唇疱疹（cold sores）
■ 水痘（chickenpox）
Valacyclovir 治療應在 HSV 或 VZV 感染出現最初症狀時即開始，於初次診斷後 72 小時內或復發發作後 24 小時內。相較於 acyclovir，本藥因其口服療效以及在門診環境中使用方便而受病人偏好。以 valacyclovir 治療已被認為可降低臨床發作頻率以及病毒釋出的發生率。早期研究顯示，相較於使用安慰劑者，valacyclovir 治療的生殖器疱疹病毒釋出降低了 30%（P <.001）。¹⁰,¹¹ 近期資料顯示更具前景的結果：每日給予 1 g valacyclovir 使病毒釋出較安慰劑降低 78%，且接受 valacyclovir 者有 79% 無臨床復發，而接受安慰劑者僅 52%（P <.01）。¹² 雖較不常見，本藥還曾被用於抑制眼部疱疹疾病的復發。¹³
在口腔單純疱疹的情境中，valacyclovir 曾單獨使用或併用口服皮質類固醇。在一項研究中，valacyclovir-clobetasol 組的中止病灶 (aborted lesions) 多於安慰劑組（50% vs 15.8%，P = .04），¹⁴ 但仍需進一步研究以評估皮質類固醇的獨立貢獻。Valacyclovir 在體外對 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 有活性。目前正在傳染性單核球增多症、肝炎、腦病變與移植後淋巴增生性疾病等情境中進行研究。可惜的是，在近期一項試驗中，valacyclovir 治療未能有效降低小兒肝臟移植病人周邊血液的 EBV 病毒量。¹⁵ 在健康志願者中，長期投予 valacyclovir 可有效減少受 EBV 感染的 B 細胞數量，但並不減少每個 B 細胞中 EBV DNA 的拷貝數。¹⁶
給藥方案 (Dosing Regimens)
成人疱疹感染的標準劑量範圍為 0.5 至 1 g 一日 2 至 3 次，如表 191-3 所列。¹⁷ 本藥也曾於患有惡性腫瘤的兒童進行評估。¹⁸ 在此情境中，valacyclovir（15 mg/kg）耐受性良好並展現出極佳的生體可用率。¹⁹ 未滿 3 個月者顯示出藥物清除率降低。在 3 個月至 11 歲的兒童中，臨時調配 (extemporaneously compounded) 的 valacyclovir 口服懸液以 20 mg/kg 劑量給予，可產生良好的 acyclovir 血中濃度且耐受性良好。作者指出，在 2 至 5 歲兒童中，劑量由 20 mg/kg 增至 25 mg/kg 使尖峰濃度 [C(max)] 與曲線下面積 (AUC) 近乎倍增。²⁰
表 191-3：Valacyclovir 給藥方案
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| 原發性 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 1000 mg 2×/d | Oral | 10 d |
| 復發性生殖器 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 500 mg 2×/d | Oral | 3 d |
| 復發性口唇 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 2000 mg 2×/d | Oral | 1 d |
| 口唇 HSV 感染，免疫功能低下宿主 | 500 mg 2×/d | Oral | 5-10 d |
| HSV 感染慢性抑制 | 1000 mg every day | Oral | 未定／不定 |
| 水痘：青少年／成人 | 1000 mg 3×/d | Oral | 5 d |
| 帶狀疱疹：正常宿主或免疫功能低下宿主之非嚴重疾病 | 1000 mg 3×/d | Oral | 7 d |
HSV，單純疱疹病毒 (herpes simplex virus)。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
多數不良反應與 acyclovir 相似，包括急性腎衰竭的可能性以及躁動、幻覺、癲癇發作與腦病變等中樞神經系統影響。²¹ 此外，本藥曾被報告可引發立即型過敏反應以及對稱性藥物相關間擦及屈側疹（symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthem）。²²,²³ 在 AIDS 病人以及接受 8 g/d 劑量的移植受者中，曾有血栓性血小板低下性紫斑／溶血性尿毒症候群（TTP/HUS）的嚴重影響報告。在服用常規劑量（最高 3 g/d）valacyclovir 的病人中尚未有 TTP/HUS 的報告。本藥被標示為懷孕分級 B 風險。Valacyclovir 已被證實會在腎小管中沉澱，腎功能損害者應謹慎使用。其最嚴重的影響出現於老年人與免疫功能低下病人，對此建議給予可能的最低劑量。鑑於其代謝為可在母乳中偵測到的 acyclovir，哺乳母親應留意其哺乳中的嬰兒可能會接收到少量（雖在臨床上無顯著意義）的 acyclovir。常見的藥物交互作用包括增加 foscarnet、mycophenolate、tenofovir、zidovudine 的毒性風險，並降低 talimogene laherparepvec、水痘疫苗與帶狀疱疹疫苗的療效。
Famciclovir 與 Penciclovir
作用機轉 (Mechanism of Action)
參見圖 191-1。Famciclovir，即 [9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanine]，會被生物轉化為活性化合物 penciclovir，即 [9-(4-hydroxy-3-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)guanine]，後者被磷酸化為 penciclovir triphosphate，最終抑制 HSV-2 聚合酶。Penciclovir 磷酸化為 penciclovir monophosphate 的初始步驟，由 HSV 或 VZV 誘導的胸苷激酶有效進行，隨後再經由細胞激酶磷酸化為二磷酸與三磷酸形式。Penciclovir triphosphate 競爭性抑制病毒 DNA 聚合酶的機轉與 acyclovir 相似，不過由於 penciclovir 在其無環側鏈上具有羥基，DNA 鏈的延長可能較多。
藥物動力學 (Pharmacokinetics)
Famciclovir 以口服劑型上市，在肝臟與腸道經去乙醯化 (deacetylation) 與氧化作用轉化為 penciclovir。口服 famciclovir 的生體可用率為 77%，口服 500 mg famciclovir 後 1 小時達到 3.3 µg/mL 的血漿尖峰濃度。轉化後 penciclovir 的血漿半衰期為 2 至 4 小時，有 60% 至 70% 的藥物以未變化形式經尿液排泄。與 acyclovir 相同，晚期腎功能不良病人應減少 penciclovir 的劑量。相較於 acyclovir triphosphate 的細胞內半衰期，penciclovir triphosphate 在 HSV 感染細胞（10 至 20 小時）與 VZV 感染細胞（7 小時）中的細胞內半衰期明顯延長，使本藥得以一日給藥 2 至 3 次。Penciclovir 有 1% 軟膏劑型可供治療復發性口腔 HSV。至少在某些賦形劑中，penciclovir 的局部穿透優於 acyclovir。²⁴ 微乳劑 (microemulsion) 與奈米顆粒 (nanoparticle) 劑型的研究結論認為，這些可能是 penciclovir 局部遞送的有前景賦形劑。²⁵⁻²⁷
適應症 (Indications)
■ 初發與復發性 HSV 生殖器感染
■ 頻繁復發之生殖器 HSV 感染的抑制
■ 初發與復發性 HSV 口唇（cold sores）感染
■ 帶狀疱疹（shingles）
■ HIV 病人的水痘感染（chickenpox）（off-label）
如同 acyclovir 與 valacyclovir，famciclovir 與 penciclovir 應在診斷後儘快開始，理想上於皮疹發作 72 小時內。Famciclovir 也被證實對多次復發者的生殖器疱疹抑制是一種有效且耐受良好的選項。²⁸ Famciclovir 在治療眼部帶狀疱疹方面也與 acyclovir 相當。²⁹
給藥方案 (Dosing Regimens)
Famciclovir 為口服製劑，penciclovir 為外用乳膏。標準成人劑量列於表 191-4。³⁰ 小兒劑量一般治療療程較長，但每劑量相近，例如 500 mg 一日 2 次。在一項復發性生殖器 HSV 的研究中，先給予 500 mg、再給予 250 mg 一日 2 次的 2 日療程，不劣於標準的 125 mg 一日 2 次的 5 日療程。³¹ 在另一項研究中，單日 famciclovir（1000 mg 一日給予 2 次）在治療復發性生殖器疱疹方面，療效與 3 日 valacyclovir（500 mg 一日給予 2 次）相似。³² 單日治療與高病人滿意度相關。³³
部分資料顯示，抑制性治療可能優於發作期治療 (episodic treatment)。³⁴ 兒童相關研究仍在進行中，目前本藥在此族群較少使用。³⁵,³⁶ 雖然 famciclovir 在一般族群中已顯示療效，但一項針對免疫功能正常的黑人病人之病人自行啟動發作期治療復發性生殖器疱疹的研究顯示，其療效與安慰劑相似。³⁷
表 191-4：Famciclovir 與 Penciclovir 給藥方案
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| 原發性 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 250 mg 3×/d | Oral | 7-10 d |
| 復發性生殖器 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 125 mg 2×/d | Oral | 5 d |
| 或 1000 mg 2×/d | Oral | 1 d | |
| 復發性口唇 HSV 感染，免疫功能正常宿主 | 1500 mg every day | Oral | 1 d |
| 或 1% penciclovir cream every 2 h | Topical | 5 d 或直到病灶癒合 | |
| 口唇 HSV 感染，免疫功能低下宿主 | 500 mg 2×/d | Oral | 7 d |
| HSV 感染慢性抑制 | 250 mg 2×/d | Oral | 最長 1 y |
| 水痘：青少年／成人 | 500 mg 3×/d | Oral | 5-7 d |
| 帶狀疱疹：正常宿主或免疫功能低下宿主之非嚴重疾病 | 500 mg 3×/d | Oral | 7 d |
HSV，單純疱疹病毒 (herpes simplex virus)。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
如同 acyclovir 與 valacyclovir，famciclovir 一般耐受性良好。³⁸ 肌酸酐清除率低於 60 mL/min 的病人應減量。本藥曾與水分補充併用，安全地用於先前對 acyclovir 有腎毒性的病人。³⁹ 本藥曾有白血球破裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 的報告。⁴⁰ 常見副作用包括：
■ 頭痛、
■ 噁心、
■ 腹瀉、以及
■ 頭暈。
嚴重毒性不常見，本藥被標示為懷孕風險因子 B。Famciclovir 已被證實會減弱 talimogene laherparepvec、水痘病毒疫苗與帶狀疱疹疫苗的療效。
Trifluridine
作用機轉與藥物動力學 (Mechanism of Action and Pharmacokinetics)
Trifluridine，即 5-trifluoromethyl-2′-deoxyuridine，是一種嘧啶核苷類似物 (pyrimidine nucleoside analog)。Trifluridine monophosphate 作為胸苷酸合成酶 (thymidylate synthetase) 的不可逆競爭性抑制劑，而 trifluridine triphosphate 抑制 HSV DNA 聚合酶。Trifluridine triphosphate 也會抑制細胞 DNA 聚合酶，但其程度較對病毒 DNA 聚合酶為輕。由於其機轉，本藥被視為強效藥物，預期治療反應在 2 至 7 天內出現。由於全身性毒性，trifluridine 僅核准以 1% 眼用水溶液 (ophthalmic aqueous solution) 形式外用。眼用溶液的清除半衰期為 12 分鐘。
適應症 (Indications)
■ 原發性與復發性 HSV 角膜結膜炎、角膜炎
■ AIDS 病人之 acyclovir 抗藥性黏膜皮膚 HSV 感染（off-label）
Trifluridine 適用於治療由 HSV 第 1、2 型引起的原發性角膜結膜炎與復發性上皮性角膜炎。也被認為對 AIDS 病人的 acyclovir 抗藥性 HSV 感染有益。本藥提供一種獨特而有效的給藥途徑，療效與同類其他藥物相似。一項彙整 99 個隨機試驗、共 5363 名受試者的統合分析資料顯示，在治療樹枝狀上皮性角膜炎 (dendritic epithelial keratitis) 上，於治療 1 週內，外用 trifluridine、vidarabine、acyclovir 或 ganciclovir 之間無顯著差異。⁴¹ 一項 2010 年涵蓋 106 個試驗的系統性回顧發現，使用 4 種外用抗病毒藥物（trifluridine、acyclovir、ganciclovir 或 brivudine）中任何一種療效相當，可在 2 週內使 90% 的眼睛癒合。⁴² 然而，其他作者指出，本藥雖然有效，但可能造成角膜潰瘍 (corneal ulcers) 再上皮化的延遲。⁴³ 因此，以本藥治療者使用外用干擾素 (topical interferon) 可能有額外益處。⁴⁴
給藥方案 (Dosing Regimens)
標準給藥方案為每 2 小時點 1 滴 1% 溶液，直到潰瘍再上皮化，之後每 4 小時點 1 滴，再持續 7 天。方案見表 191-5。建議若在 7 至 14 天未見臨床改善，應考慮另一種治療形式。
表 191-5：Trifluridine 給藥方案
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| HSV 角膜結膜炎／角膜炎 | 誘導：每 2 h 點 1 滴（最多 9 drops/24 h）維持：每 4 h 點 1 滴（最多 6 drops/24 h） | Topical | 最多 21 d |
| AIDS 之 acyclovir 抗藥性 HSV 感染 | 每 8 h 點 1 滴 | Topical | 10-14 d 或直到病灶緩解 |
HSV，單純疱疹病毒 (herpes simplex virus)。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
Trifluridine 的不良反應一般輕微，主要表現為短暫的局部灼熱或刺痛（5%）、眼瞼水腫 (palpebral edema)（3%）、上皮性與點狀角膜病變 (epithelial and punctate keratopathy)，以及基質水腫 (stromal edema)。全身性使用時被視為懷孕分級 C 風險，但局部點用眼藥後可進入全身循環的量被認為微不足道。
治療巨細胞病毒感染的藥物 (Drugs for the Treatment of Cytomegalovirus Infections)
Ganciclovir 與 Valganciclovir
作用機轉與藥物動力學 (Mechanism of Action and Pharmacokinetics)
Ganciclovir，即 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine，會被病毒激酶磷酸化為一種受質，後者競爭性抑制 deoxyguanosine triphosphate 與 DNA 聚合酶的結合，從而抑制病毒 DNA 合成。本藥靜脈注射可有效治療巨細胞病毒感染，但口服生體可用率僅 5%。Valganciclovir，即 l-valine 2-[(2-amino-1,6-dehydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl ester，是 ganciclovir 的 L-纈胺酸酯，生體可用率較高。口服後，valganciclovir 經腸道與肝臟酯酶轉化為 ganciclovir，口服可用率約 60%，與高脂餐併服時增加 30%。給予 900 mg valganciclovir 後，ganciclovir 的最高血漿濃度為 5.61 µg/mL，其血漿濃度－時間曲線與靜脈注射 5 mg/kg ganciclovir 所達到者相似。清除半衰期約 4 小時，腎功能損害者則延長。
適應症 (Indications)
■ 免疫功能低下病人的 CMV 視網膜炎
■ 移植受者 CMV 疾病的抑制與預防
■ HIV 病人的 CMV 食道炎、結腸炎或神經學疾病（off-label）
靜脈注射 ganciclovir 與口服 valganciclovir 均核准用於治療免疫功能低下病人的巨細胞病毒感染，以及預防移植病人的 CMV 疾病。⁴⁵⁻⁴⁷
給藥方案 (Dosing Regimens)
標準給藥方案包括 ganciclovir 5 mg/kg/dose 每 12 小時用於誘導，之後每 24 小時用於維持治療。Valganciclovir 的等效給藥為 900 mg 一日 2 次誘導，之後一日 1 次維持。給藥摘要見表 191-6。小兒給藥方案亦已發表，與成人給藥相似。⁴⁸
表 191-6：Ganciclovir/Valganciclovir 給藥方案
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| CMV 視網膜炎 | 誘導：900 mg 2×/d | Oral | 21 d |
| 5 mg/kg every 12 h | IV | 14-21 d | |
| 維持：900 mg every day | Oral | 直到 HAART 6 個月後 CD4 計數 >100 | |
| 5 mg/kg every day | IV |
CMV，巨細胞病毒 (cytomegalovirus)；HAART，高效能抗反轉錄病毒療法 (highly active antiretroviral therapy)。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
潛在副作用包括多種胃腸道（即腹瀉、噁心與食慾不振）以及血液學副作用（即貧血、血小板低下、嗜中性球低下、骨髓再生不良與再生不良性貧血）。可能發生急性腎衰竭，對此應立即將劑量調整為常規劑量的一半。非特異性不良反應包括頭痛、頭暈、意識混亂、緊張、鮮明的夢境、顫抖、無力、周邊水腫與注射部位疼痛。已知的藥物交互作用包括增強 imipenem、mycophenolate、probenecid、反轉錄酶抑制劑與 tenofovir 的作用。本藥被標示為懷孕分級 C，並建議於治療期間及治療後 30 至 90 天內採取避孕。不建議哺乳，因尚不清楚 ganciclovir 或 valganciclovir 是否會分泌至母乳中。
Foscarnet
作用機轉 (Mechanism of Action)
Foscarnet，即 trisodium phosphonoformate，是一種含焦磷酸鹽 (pyrophosphate-containing) 的抗病毒藥物，於焦磷酸鹽結合位點非競爭性抑制病毒 DNA 聚合酶。與核苷類似物不同，foscarnet 不需要磷酸化，因此對許多因缺乏或減少激酶活性而對 acyclovir、famciclovir 或 ganciclovir 具抗藥性的病毒株仍具活性。⁴⁹⁻⁵¹ 以 foscarnet 加上一種胸苷類似物的挽救療法 (salvage therapy)，已被證實對患有晚期 HIV 疾病、且病毒帶有多重抗藥性突變（包括胸苷相關突變）的病人有效。⁵² 可惜的是，在雙株巨細胞病毒共同感染的情境下，曾有對 ganciclovir 與 foscarnet 合併治療產生抗藥性的報告。⁵³ Valproic acid 曾被報告會損害 ganciclovir、cidofovir 與 foscarnet 的抗病毒活性。⁵⁴
藥物動力學 (Pharmacokinetics)
Foscarnet 以靜脈注射製劑供應，溶解度差，必須以稀釋溶液經輸液幫浦於 1 至 2 小時內給藥。本藥初始半衰期為 3 至 4 小時，終末成分為 88 小時或更長，累積劑量中可能有多達 20% 沉積於骨骼中。劑量中有 28% 以未改變形式經腎臟排泄。
適應症 (Indications)
■ CMV 視網膜炎
■ Acyclovir 抗藥性 HSV 感染
■ CMV 食道炎或結腸炎（off-label）
■ Ganciclovir 抗藥性 CMV 感染（off-label）
給藥方案 (Dosing Regimens)
標準給藥時程包括誘導治療 40 至 90 mg/kg/dose 每 8 至 12 小時，之後維持治療 90 至 120 mg/kg/d。具體方案見表 191-7。腎功能不良病人必須相應調整劑量。
表 191-7：Foscarnet 給藥方案
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| CMV 視網膜炎 | 誘導：90 mg/kg every 12 h | IV | 14-21 d |
| 維持：90 mg/kg every 24 h | IV | 直到 HAART 6 個月後 CD4 計數 >100 | |
| Acyclovir 抗藥性 HSV 感染 | 40 mg/kg every 8 h 或 60 mg/kg every 12 h | IV | 14-21 d；2-3 wk 或直到臨床緩解 |
| CMV 食道炎／結腸炎 | 90 mg/kg every 12 h | IV | 21-42 d 或直到臨床緩解 |
CMV，巨細胞病毒 (cytomegalovirus)；HAART，高效能抗反轉錄病毒療法 (highly active antiretroviral therapy)；HSV，單純疱疹病毒 (herpes simplex virus)。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
腎毒性（30%）是 foscarnet 的主要風險，須密切監測腎功能。腎功能損害通常發生於誘導治療的第二週，並在調整劑量或停藥後 1 週內可逆。給藥前進行生理食鹽水水分補充並緩慢輸注本藥可能降低腎毒性風險。此外，本藥曾與電解質及代謝異常相關，包括低血鈣、高／低血磷、低血鎂與低血鉀，發生率描述高達 48%。其他常見不良反應包括噁心／嘔吐伴腹瀉（<47%）、貧血（33%）、顆粒性白血球低下（17%）、發燒（65%）與頭痛（26%）。
由於 foscarnet 分別對腎功能與電解質的影響，建議仔細監測腎功能損害與癲癇發作。由於其鈉含量，foscarnet 於患有潛在心臟衰竭的病人使用須謹慎。本藥被判定為懷孕分級 C 風險，對此建議於 20 週後以超音波監測羊水量以偵測羊水過少 (oligohydramnios)。尚不清楚 foscarnet 是否會分泌至母乳中。已知的藥物交互作用包括增強 acyclovir/valacyclovir、胺基醣苷類 (aminoglycosides)、amphotericin B、cyclosporine、QTc 延長藥物、methotrexate 與 tacrolimus 的不良副作用。相反地，環利尿劑 (loop diuretics) 與 pentamidine 已被證實會增強 foscarnet 的毒性作用。
Cidofovir
作用機轉與藥物動力學 (Mechanism of Action and Pharmacokinetics)
Cidofovir，即 (S)-1-[3-hydroxy-2(phosphonylmethoxy)propyl]cytosine，是一種膦酸鹽核苷酸類似物 (phosphonate nucleotide analog)。⁵⁵ 與其他核苷類似物不同，它不需要病毒誘導激酶的初始磷酸化，可由宿主細胞酶轉化為 cidofovir diphosphate，後者為病毒 DNA 聚合酶的競爭性抑制劑。Cidofovir 正式核准用於靜脈注射給藥，不過可調配外用劑型供 off-label 使用。它具有 0.31 L/kg 的分布體積且腦脊髓液穿透性低；因此，靜脈注射 5 mg/kg 劑量可達 11.5 µg/mL 的血漿尖峰濃度。血漿半衰期約 2.6 小時，而細胞內半衰期明顯較長，為 24 至 87 小時。排泄主要經腎臟，可藉由同時添加 probenecid 加以促進。
適應症與禁忌症 (Indications and Contraindications)
■ CMV 視網膜炎
■ Acyclovir 抗藥性 HSV 感染（off-label）
Cidofovir 核准用於靜脈注射治療 CMV 視網膜炎，尤其是 AIDS 病人，不過在多起病例中已被證實對 acyclovir 抗藥性 HSV 感染有效，⁵,⁵⁶ 經靜脈注射與外用途徑皆可；此外也用於人類乳突病毒感染、卡波西氏肉瘤 (Kaposi sarcoma) 與傳染性軟疣 (molluscum contagiosum) 的外用治療。⁵⁷⁻⁶⁵ 鑑於其顯著的腎臟代謝，cidofovir 於既有腎功能損害者（如血清肌酸酐 >1.5 或 >2+ 蛋白尿）為禁忌。
給藥方案 (Dosing Regimens)
對成人而言，cidofovir 可於前 2 週以誘導劑量 5 mg/kg 每週一次給予，之後以 5 mg/kg 劑量每 2 週一次給予（表 191-8）。在小兒病人中的使用資料正在累積中。⁶⁶
表 191-8：Cidofovir 給藥方案
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| CMV 視網膜炎 | 誘導：5 mg/kg every week | IV | 2 wk |
| 維持：5 mg/kg every 2 wk | IV | 直到 HAART 6 個月後 CD4 計數 >100 |
CMV，巨細胞病毒 (cytomegalovirus)；HAART，高效能抗反轉錄病毒療法 (highly active antiretroviral therapy)。注意：Cidofovir 靜脈注射給藥必須伴隨預先水分補充與 probenecid。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
常見不良反應包括腎功能損害（發生率 59%），其包括：
■ 腎小管損傷、
■ 劑量依賴性近端腎小管損傷（類 Fanconi 樣）、
■ 蛋白尿、以及
■ 血清肌酸酐升高。
其他常見影響包括噁心（48%）、脫髮（16%）、皮疹、發燒、肌痛、無力、頭痛、腹痛、腹瀉、噁心、消化不良、脹氣、肌酸酐升高、胰臟炎與低血磷。腎毒性的發生率可藉由輸注前後積極水分補充並同時投予 probenecid 而降低。除了密切監測腎功能外，本藥不應與 tenofovir disoproxil fumarate (TDF) 同時使用，因有 tenofovir 濃度升高與毒性增加的風險。可能發生以下罕見但可能的影響：以病灶內注射 cidofovir 治療人類乳突病毒 (HPV) 相關復發性呼吸道乳突瘤病 (recurrent respiratory papillomatosis) 所伴隨的鱗狀細胞癌，⁶⁷⁻⁶⁹ 以及預防性 cidofovir 治療所伴隨的單純疱疹口腔炎。⁷⁰
Cidofovir 被標示為懷孕分級 C，提示可能有致畸風險。因此建議具生育能力的女性於治療期間及治療後 1 個月內採取有效避孕，男性則於治療期間及治療後 3 個月內採取屏障避孕。妊娠期間治療 CMV 視網膜炎的適應症與非妊娠 HIV 感染女性相同；然而，應盡可能避免於第一孕期使用 cidofovir 治療。尚不清楚 cidofovir 是否會分泌至母乳中，但由於對哺乳嬰兒可能有嚴重不良反應，一般不建議於使用 cidofovir 期間哺乳。
治療其他感染（干擾素） (Other Infections — Interferon)
作用機轉 (Mechanism of Action)
干擾素 (interferons) 是源自多種細胞的細胞激素，透過高親和力細胞表面受體相互作用。它們具有廣泛的抗病毒與免疫調節作用，包括誘導基因轉錄、抑制細胞生長、干擾致癌基因表現、改變細胞表面抗原表現、增加巨噬細胞的吞噬活性以及淋巴球的細胞毒性。
藥物動力學 (Pharmacokinetics)
干擾素通常皮下給藥，但也可經靜脈、病灶內或肌肉注射給藥。靜脈注射後血漿半衰期為 2 至 3 小時，皮下或肌肉注射後為 4 至 6 小時。使用聚乙二醇化干擾素 (pegylated interferon) 可獲得較長的半衰期。
適應症 (Indications)
干擾素療法已核准用於多種病毒感染（IFN-alpha）、多發性硬化症（IFN-beta）、慢性肉芽腫病（IFN-gamma），以及多種腫瘤性疾病（IFN-alpha），包括黑色素瘤。它也曾作為慢性骨髓性白血病、皮膚 T 細胞淋巴瘤、貝歇氏症 (Behçet disease)、硬纖維瘤 (desmoid tumor)、多發性骨髓瘤、神經內分泌腫瘤、腎細胞癌與西尼羅病毒 (West Nile virus) 的 off-label 療法。在病毒感染的情境中，干擾素-α 受到最廣泛的研究，包括 alphacon-1、alpha-2a/b 與 alpha-n3。
以干擾素治療的病毒性疾病：
■ 尖銳濕疣 (Condylomata acuminata)（病灶內）
■ 慢性 C 型肝炎感染 +/− 併用利巴韋林 (ribavirin)（IM、皮下 [SC]）
■ 慢性 B 型肝炎感染（IM、SC）
■ AIDS 相關卡波西氏肉瘤（IM、SC）
給藥方案 (Dosing Regimens)
常見的給藥方案見表 191-9。小兒給藥調整為成人劑量的三分之一至二分之一，並建議考慮於干擾素給藥前以 acetaminophen 預先給藥，以降低某些不良反應的發生率。
表 191-9：各種干擾素的給藥方案
| 病況 | 劑量 | 途徑 | 療程 |
|---|---|---|---|
| 卡波西氏肉瘤 | IFNα-2b 30 million units 3×/wk | IM、皮下 | 視反應而定 |
| 尖銳濕疣 | IFNα-2b 1 million units 3×/wk 或 IFNα-n3 250k units 2×/wk | 病灶內 | 3 wk；最多 8 wk |
| 慢性 C 型肝炎（併用利巴韋林） | PEG-IFNα-2a 180 µg once a week 或 PEG-IFNα-2b 1.5 µg/kg once a week 或 IFN-alfacon-1 15 µg/d 或 IFNα-2b 3 million units 3×/wk | 皮下 | 視反應與基因型而定；最多 48 wk |
| 慢性 B 型肝炎 | PEG-IFNα-2a 180 µg once a week 或 IFNα-2b 10 million units 3×/wk | 皮下；IM、皮下 | 48 wk；16 wk |
IFN，干擾素 (interferon)；PEG-IFN，聚乙二醇化干擾素 (peginterferon)。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
干擾素的副作用常見，且常導致停藥。在多數病人中，可能於給藥後 1 至 2 小時內出現發燒、寒顫、心搏過速、倦怠、肌痛與頭痛等流感樣症狀。最常見的皮膚副作用包括注射部位反應、脫髮、乾癬、固定型藥物疹、濕疹性藥物反應、類肉瘤病 (sarcoidosis)、⁷¹ 紅斑性狼瘡、色素變化與苔癬樣疹。⁷²,⁷³ 其他不良反應包括骨髓抑制以及胃腸道與肝毒性，對此應監測血球計數與代謝功能檢查 (metabolic panels)。干擾素-α 還被證實會引起或加重神經精神事件，對此應監測病人是否出現憂鬱、精神病、認知改變以及自殺與殺人意念。干擾素-α 不應用於治療 B 型肝炎相關肝硬化或失代償性肝病，因為肝炎發作可能導致進一步失代償。對患有潛在眼部、自體免疫、心血管、缺血性、感染性或肺部疾病的病人開立干擾素時應採取注意事項。單獨使用時，干擾素被標示為懷孕風險因子 C。
干擾素-α 與利巴韋林的合併療法與先天缺陷相關（分級 X），於孕婦以及懷孕伴侶的男性為禁忌。干擾素可能增強 aldesleukin、clozapine、deferiprone、dypnone、methadone、ribavirin、theophylline、tizanidine、zidovudine 與 telbivudine 的活性。
治療 HIV 感染的藥物 (Drugs for the Treatment of HIV Infection)
HIV 感染的藥物治療需要專門的訓練與經驗。美國衛生及公共服務部 (HHS) 與世界衛生組織 (WHO) 發布 HIV 治療的指引。兩套指引均隨著持續臨床試驗所產生的證據而定期更新，因此應例行查閱。DHHS 指引可於 http://aidsinfo.nih.gov/guidelines 取得，WHO 指引可於 http://www.who.int/hiv/pub/guidelines 取得。
前言 (Introduction)
HIV 感染以抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy, ART) 治療，其涉及使用多藥物方案以降低 HIV 相關的發病率、延長存活的時間與品質，並預防 HIV 傳播。截至 2016 年 6 月，已有超過 25 種可用的抗反轉錄病毒 (antiretroviral, ARV) 藥物，分屬 6 個主要類別（表 191-10）。多項比較性臨床試驗顯示，涉及來自不同類別之多種藥物的合併療法最為有效。然而，現有的 ARV 方案無法達成 HIV 感染的根除，主要因為潛伏感染的 CD4 T 細胞庫在急性 HIV 感染的最早期即已建立，並以長半衰期持續存在。⁷⁴
ARV 藥物的作用方式為在病毒 7 階段生命週期的各個環節阻斷病毒。HIV 生命週期的各階段以及阻斷它們的 ARV 藥物類別如下⁷⁴,⁷⁵：
- 結合（Binding，亦稱附著 Attachment）：病毒套膜醣蛋白與宿主受體（CD4）及共受體（CC-趨化激素受體 5 [CCR5] 或 CXC-趨化激素受體 4 [CXCR4]）結合。進入抑制劑 (entry inhibitors) 針對此階段。唯一鎖定此階段的 FDA 核准藥物是一種 CCR5 抑制劑。
- 融合（Fusion）：HIV 套膜與宿主細胞膜融合，使病毒衣殼得以進入宿主細胞。融合抑制劑 (fusion inhibitors) 針對此階段。
- 反轉錄（Reverse Transcription）：病毒反轉錄酶將其遺傳物質（HIV RNA）轉換為 HIV 雙股 DNA。核苷／核苷酸類似物反轉錄酶抑制劑 (NRTIs) 與非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTIs) 針對此階段。
- 整合（Integration）：病毒整合酶將病毒 DNA 整合進宿主 DNA。整合酶股轉移抑制劑 (INSTIs) 針對此階段。
- 複製（Replication）：利用宿主細胞機制產生 HIV 蛋白鏈與 RNA。
- 組裝（Assembly）：新複製的蛋白質與 RNA 移至宿主細胞表面並組裝成未成熟的病毒顆粒。
- 出芽與成熟（Budding and Maturity）：新形成的病毒顆粒從宿主細胞出芽並釋出蛋白酶，後者分解病毒蛋白鏈，最終形成成熟的病毒顆粒。蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors, PIs) 針對此階段，導致反轉錄以及生命週期中可能的其他下游階段（包括整合）受抑制。
表 191-10：可用的抗反轉錄病毒療法及其縮寫
| 類別 | 藥物 |
|---|---|
| 進入抑制劑 (Entry Inhibitor) | Maraviroc (MVC) |
| 融合抑制劑 (Fusion Inhibitor) | Enfuvirtide (T-20) |
| 核苷與核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NRTIs) | Abacavir (ABC)、Didanosine (ddI)、Emtricitabine (FTC)、Lamivudine (3TC)、Stavudine (d4T)、Tenofovir disoproxil fumarate (TDF)、Zidovudine (ZDV, AZT) |
| 非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTIs) | Delavirdine (DLV)、Efavirenz (EFV)、Etravirine (ETR)、Nevirapine (NVP)、Rilpivirine (RPV) |
| 整合酶股轉移抑制劑 (INSTIs) | Dolutegravir (DTG)、Elvitegravir (EVG)、Raltegravir (RAL) |
| 蛋白酶抑制劑 (PIs) | Atazanavir (ATV)、Atazanavir/ritonavir (ATV/r)、Atazanavir/cobicistat (ATV/c)、Darunavir (DRV)、Darunavir/cobicistat (DRV/c)、Fosamprenavir (FPV)、Indinavir (IDV)、Lopinavir/ritonavir (LPV/r)、Nelfinavir (NFV)、Saquinavir (SQV)、Tipranavir (TPV) |
| 藥物動力學增強劑／加強劑 (Pharmacokinetic Enhancers/Boosters) | Ritonavir (RTV)、Cobicistat (COBI) |
此外，有 2 種藥物為藥物動力學 (PK) 增強劑／加強劑，僅用於改善某些 ARV 的藥物動力學特性。這些列於表 191-10。⁷⁴
ART 已被證實可降低 HIV 相關的發病率與死亡率，並減少 HIV 的周產期傳播與行為相關傳播。以 ART 抑制 HIV 也可能降低被認為會導致 HIV 感染族群中較高心血管及其他終末器官損害發生率的發炎與免疫活化。最大化且持久地抑制血漿病毒血症可延遲或預防抗藥性突變的篩選、保留 CD4 T 細胞數量，並帶來實質的臨床益處，這些都是重要的治療目標。⁷⁴
治療啟動建議 (Therapy Initiation Recommendations)
無論 CD4 計數、年齡組或妊娠／哺乳狀態為何，建議所有 HIV 感染個體接受抗反轉錄病毒療法 (ART)，以降低疾病進展風險。HHS 與 WHO 於 2015 年將 ART 的建議擴大至所有 HIV 感染個體。2016 年 1 月，基於新的研究發現，HHS 給予此建議最高的強度與證據評等。⁷⁴,⁷⁶,⁷⁷
對於多數病人，ART 在初次診斷後不久即開始。然而，有數種情況會增加治療的迫切性，這些包括妊娠、HIV 相關併發症的存在、伺機性感染、慢性 B 型與 C 型肝炎感染、急性有症狀 HIV 感染，以及 CD4 ≤200 cells/µL、CD4 計數快速下降與較高的病毒量（如 >100,000 copies/mL）。⁷⁴
治療方案建議 (Therapy Regimen Recommendations)
對於未曾接受治療的病人，初始 ART 方案一般包含 2 種 NRTIs，併用一種 INSTI、一種 NNRTI，或一種藥理學上加強的 PI。此策略已使多數病人的 HIV RNA 下降並使 CD4 T 淋巴球（CD4）細胞增加。然而，基於個別病人的特性與需求，在某些情況下替代方案可能是最佳方案。⁷⁴,⁷⁶
表 191-11：基於最新 WHO 指引的建議與替代第一線方案
| 族群 | 偏好第一線方案 | 替代第一線方案 |
|---|---|---|
| 成人 | TDF + 3TC (or FTC) + EFV | AZT + 3TC + EFV (or NVP)；TDF + 3TC (or FTC) + DTG；TDF + 3TC (or FTC) + EFV；TDF + 3TC (or FTC) + NVP |
| 孕婦／哺乳婦女 | TDF + 3TC (or FTC) + EFV | AZT + 3TC + EFV (or NVP)；TDF + 3TC (or FTC) + NVP |
| 青少年 | TDF + 3TC (or FTC) + EFV | AZT + 3TC + EFV (or NVP)；TDF (or ABC) + 3TC (or FTC) + DTG；TDF (or ABC) + 3TC (or FTC) + EFV；TDF (or ABC) + 3TC (or FTC) + NVP |
| 3 歲至未滿 10 歲兒童 | ABC + 3TC + EFV | ABC + 3TC + NVP；AZT + 3TC + EFV (or NVP)；TDF + 3TC (or FTC) + EFV (or NVP) |
| 未滿 3 歲兒童 | ABC (or AZT) + 3TC + LPV/r | ABC (or AZT) + 3TC + NVP |
注意：所用縮寫的展開，請參見表 191-10。
表 191-11 顯示基於最新 WHO 指引的建議與替代第一線方案。鑑於初始治療有大量極佳選項，為特定病人選擇方案時應依據以下因素加以引導：病毒量、CD4 計數、病毒學療效、副作用特性、毒性、藥丸負擔 (pill burden)、給藥頻率、先前的藥物暴露、藥物交互作用潛力、抗藥性檢測結果、共病情況與成本。在啟動合併 ART 時，所有藥物應同時開始而非依序開始。⁷⁴
當未達成或喪失初始抑制時，需要迅速更換為至少含 2 種活性藥物的新方案。因此，在開立第一線方案時，應制定第二線與第三線策略，同時謹記同類藥物之間所見的高度交叉抗藥性。藥物的濫用將導致未來的選項極少。藥物與藥物類別數量的增加，使病毒抑制至偵測極限以下成為所有病人合適的目標。⁷⁴
在未曾接受 ART 的病人中，病毒量降至檢測下限以下通常發生於治療的前 12 至 24 週內。⁷⁴
預防 (Prevention)
暴露前預防 (Preexposure Prophylaxis, PrEP)
HIV 的口服 PrEP 是指 HIV 陰性者於潛在暴露前使用 ARV 藥物以預防感染。⁷⁸ WHO 建議所有 HIV 感染風險顯著（定義為在未使用 PrEP 情況下 HIV 感染發生率大於 3%）的族群採用含 TDF 的口服 PrEP。對於此類族群，口服 PrEP 應作為合併預防方法的一部分而提供為額外的預防選擇，這些方法包括定期 HIV 檢測與諮詢、提供保險套、性傳染病的篩檢與治療，以及遵從性諮詢。⁷⁴,⁷⁸ 此外，在提供 PrEP 前以及服用 PrEP 期間均須定期進行 HIV 檢測。開始 PrEP 前以及 PrEP 使用前 12 個月內每季、之後每年，以血清肌酸酐檢測進行腎功能檢測為佳。這些族群可能包括從事高風險性行為者、注射藥物者、監獄與封閉環境中的人員，以及性工作者。⁷⁸,⁷⁹ 表 191-12 顯示 WHO 建議的 PrEP 方案。
表 191-12：WHO 對於使用 ARV 藥物進行 HIV 預防的指引
| 預防類型 | 族群 | 方案 |
|---|---|---|
| 暴露前預防 (PrEP) | 所有風險顯著的族群 | TDF（單獨或與 FTC 併用） |
暴露後預防 (Postexposure Prophylaxis, PEP)
HIV 的 PEP 是指 HIV 陰性者於暴露於已知或疑似（高風險）HIV 感染來源後使用 ARV 藥物。PEP 應在醫護人員職業暴露於 HIV 後，以及非職業暴露（包括無防護性暴露、注射藥物使用，以及性侵後的暴露）後開立。WHO 建議至少採 2 種藥物的 PEP 方案，但偏好 3 種藥物。在初始風險評估後，應提供 HIV PEP 完整 28 天的抗反轉錄病毒藥物處方，並建議對所有啟動 HIV PEP 的個體進行強化的遵從性諮詢。來自動物研究的資料顯示，PEP 在預防傳播上的療效具時間依賴性，應盡一切努力於暴露後儘快提供 PEP。⁷⁹
表 191-13：WHO 暴露後預防指引
| 族群 | 建議 2 藥物方案 | 替代 2 藥物方案 | 偏好附加第三種藥物 | 偏好附加第三種藥物之替代 |
|---|---|---|---|---|
| 成人與青少年 | TDF + 3TC (or FTC) | N/A | LPV/r 或 ATV/r | RAL、DRV/r 或 EFV |
| 兒童 | ZDV + 3TC | ABC + 3TC；TDF + 3TC (or FTC) | LPV/r | 從 ATV/r、RAL、DRV、EFV 與 NVP 中按年齡適切選擇 |
注意：所用縮寫的展開，請參見表 191-10。
不良反應 (Adverse Effects)
使用所有抗反轉錄病毒 (ARV) 藥物均曾有不良反應的報告，這些不良反應是更換或中止治療以及藥物不遵從最常被提及的原因之一。所幸，較新的 ARV 方案較過去使用的方案毒性更低。一般而言，納入隨機試驗中未曾接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 的病人中，少於 10% 出現限制治療的不良事件。⁷⁴
數個因素可能使個體易發生 ARV 藥物的不良反應，這些包括⁷⁴：
■ 同時使用具重疊與加成毒性的藥物、
■ 增加或加重不良反應風險的共病情況、
■ 可能導致藥物毒性增加的藥物-藥物交互作用，以及
■ 使病人易發生 abacavir (ABC) 過敏反應的遺傳因素。
一般而言，ART 的整體益處大於其風險，且某些非 AIDS 相關的情況（如貧血、心血管疾病、腎功能損害）在缺乏 ART 的情況下可能更易發生。⁷⁴
藥物交互作用 (Drug Interactions)
抗反轉錄病毒 (ARV) 藥物與併用藥物之間的藥物動力學 (PK) 藥物-藥物交互作用很常見，可能導致藥物暴露增加或減少。在某些情況下，藥物暴露的變化可能增加毒性或影響治療反應。在開立或更換 ARV 方案中的一種或多種藥物時，臨床醫師必須考量藥物-藥物交互作用的可能性——包括那些影響 ARV 的，以及 ARV 對病人正在服用的其他藥物的影響。當多種具競爭代謝途徑的藥物同時開立時，交互作用的程度與意義難以預測。當有必要開立交互作用藥物時，臨床醫師應警覺地監測療效及／或濃度相關毒性。⁷⁴
以下概述各類藥物的藥理學、作用機轉與副作用，尤其是黏膜皮膚的不良反應。
進入抑制劑 (Entry Inhibitor)
唯一獲 FDA 核准的此類藥物是 maraviroc。
藥理學與作用機轉 (Pharmacology and Mechanism of Action)
Maraviroc 選擇性結合至細胞膜上的人類趨化激素受體 CCR5，阻止 HIV-1 gp120 與 CCR5 之間的交互作用——此交互作用為 CCR5 嗜性 HIV-1 進入細胞所必需。Maraviroc 是 CYP3A 與 P-醣蛋白 (P-gp) 的受質，其藥物動力學可能受這些酶／轉運蛋白的抑制劑與誘導劑所調節。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
黏膜皮膚副作用： 服用 maraviroc 的病人曾有嚴重且可能危及生命的皮膚與過敏反應報告。這包括史蒂芬斯-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome)、過敏反應與毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis) 的病例。
其他副作用：
■ 腹痛
■ 咳嗽
■ 頭暈
■ 肌肉骨骼症狀
■ 發熱
■ 上呼吸道感染
■ 肝毒性，其可能在嚴重皮疹或其他全身性過敏反應徵象之前出現
■ 姿勢性低血壓，尤其在嚴重腎功能不全的病人
融合抑制劑 (Fusion Inhibitor)
唯一獲 FDA 核准的融合抑制劑是 enfuvirtide。
藥理學與作用機轉 (Pharmacology and Mechanism of Action)
Enfuvirtide 是一種合成胜肽，模擬醣蛋白 41 (gp41) 的一部分 HR1——一種病毒套膜與宿主細胞膜融合所需的 HIV 套膜醣蛋白。⁸⁰ 本藥阻斷對融合過程至關重要的 6 螺旋束 (6-helix bundle) 結構的形成。Enfuvirtide 經皮下注射給藥。藥物動力學在劑量達 180 mg 前呈線性。Enfuvirtide 不影響由 CYP 3A4、CYP 2D6 或 N-乙醯轉移酶代謝的藥物濃度，對由 CYP 1A2、CYP 2E1 或 CYP 2C19 代謝者僅有極小影響。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
黏膜皮膚副作用：
■ 局部注射部位反應
■ 硬結 (Induration)
■ 紅斑
■ 結節
■ 囊腫
其他副作用：
■ 胃腸道不適
■ 細菌性肺炎風險增加
注射部位反應幾乎發生於所有病人。病人應留意肺炎的徵象或症狀。
核苷與核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside and Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTIs)
獲 FDA 核准的 NRTIs 為 abacavir、didanosine、emtricitabine、lamivudine、stavudine、tenofovir disoproxil fumarate 與 zidovudine。
藥理學與作用機轉 (Pharmacology and Mechanism of Action)
NRTIs 與天然存在的去氧核苷受質競爭，以結合反轉錄酶 (reverse transcriptase, RT)。擴散進入細胞質後，它們被細胞內激酶磷酸化為其活性三磷酸形式。三磷酸形式被併入 DNA，導致鏈終止。此類藥物對 HIV-1 與 HIV-2 以及其他反轉錄病毒具有活性。NRTIs 自胃腸道吸收良好，不過與或不與食物併服時生體可用率有所差異，血清與細胞內半衰期亦有差異。分布體積、代謝與排泄在不同藥物之間也有相當大的差異。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
黏膜皮膚副作用： Abacavir 可能發生嚴重且有時致命的過敏反應。攜帶 HLA-B∗5701 對偶基因的病人發生 abacavir 過敏反應的風險較高。服用 emtricitabine 的部分病人曾出現脂肪重新分布。這些變化可能包括上背部與頸部（「水牛肩」buffalo hump）、乳房與軀幹周圍的脂肪量增加。腿部、手臂與臉部的脂肪流失也可能發生。本藥也曾出現主要在手掌及／或腳掌、但也可能在舌頭、手臂、唇與指甲的色素沉著過度。皮疹常見，包括過敏反應、斑丘疹、膿疱疹與水疱大疱疹。Didanosine 可能發生皮疹、搔癢、口乾、脫髮、脂肪失養症 (lipodystrophy)、史蒂芬斯-強生症候群與血管炎。Lamivudine 可見脫髮、皮疹、搔癢與脂肪重新分布。Stavudine 可見脂肪重新分布。Tenofovir 可見皮疹（包括斑疹、丘疹、膿疱、水疱大疱或蕁麻疹型）以及搔癢與多汗。Zidovudine 可見脂肪失養症、皮膚／指甲色素變化（藍色）、史蒂芬斯-強生症候群、毒性表皮壞死溶解、蕁麻疹型與麻疹樣疹。
其他副作用： NRTI 類別的標誌性毒性為粒線體毒性 (mitochondrial toxicity)，其可能表現為肝脂肪變性 (hepatic steatosis)、周邊神經病變、胰臟炎、血脂異常、脂肪分布不良與脂肪萎縮 (lipoatrophy)。所有 NRTIs 在其產品標示中均有關於可能發生致命性乳酸中毒症候群 (lactic acidosis syndrome) 的「黑框」警告。Zidovudine 的常見副作用包括骨髓抑制與胃腸道不耐。Stavudine 與脂肪萎縮和乳酸中毒相關。Didanosine 可造成胰臟炎與周邊神經病變，而 abacavir 與危及生命的過敏反應相關。Tenofovir 與頭痛和噁心相關。它可升高 didanosine 的濃度並降低 atazanavir 的濃度。Lamivudine 一般耐受性良好，但可能產生嗜中性球低下。曾有報告以 lamivudine + didanosine + nelfinavir 的組合發生大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid)。⁸¹
非核苷反轉錄酶抑制劑 (Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTIs)
獲 FDA 核准的 NNRTIs 為 delavirdine、efavirenz、etravirine、nevirapine 與 rilpivirine。
藥理學與作用機轉 (Pharmacology and Mechanism of Action)
此類藥物在結構上與 NRTIs 不同。NNRTIs 結合於反轉錄酶催化位點附近，改變酶改變構形的能力。此增加的酶剛性阻止其正常的聚合功能，因此病毒的複製率降低。Nevirapine 的生體可用率大於 90%，血漿半衰期為 24 小時。它在肝臟代謝並誘導其自身的代謝途徑。隨著藥物代謝增加，劑量於前 2 週由一日 1 次增至此後一日 2 次。Delavirdine 的生體可用率為 85%。它需要酸性環境以利吸收，不應與制酸劑、H2 阻斷劑或質子幫浦抑制劑併服。其血漿半衰期為 6 小時，於肝臟代謝。Efavirenz 的吸收因食物而增加。然而，它一般於空腹給藥以使副作用最小化。Efavirenz 的半衰期為 40+ 小時，於肝臟代謝。⁸²
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
黏膜皮膚副作用： Nevirapine 在約 20% 的病人中與皮疹相關，並可能造成史蒂芬斯-強生症候群。⁸³,⁸⁴ 在 CD4 計數 <250 cells/µL 的 HIV 感染病人中，較高的基準計數與較高的皮疹發生率相關，須因此停藥。⁸⁵ 該皮疹似乎與皮膚中由 12-OH 代謝物硫酸化、隨後失去硫酸鹽所形成的醌甲基化物 (quinone methide) 有關。⁸⁶ 黏膜副作用包括白色斑塊、灼熱、味覺障礙與口乾。⁸⁷ 以 nevirapine 治療應緩慢啟動，以使皮膚反應的發生率最小化。若皮疹廣泛，或若黏膜受侵犯，應停藥。Nevirapine 一般不建議用於 CD4+ T 細胞計數高於 250 cells/mm³ 的女性，或 CD4+ T 細胞計數高於 400/mm³ 的男性，因為這些病人發生肝炎的風險增加。Etravirine 在 19% 的病人中與自限性皮疹相關。⁸⁸ Delavirdine 也常與藥物疹相關。
其他副作用：
■ 肝炎
■ 中樞神經系統異常
■ Efavirenz 具致畸性
整合酶股轉移抑制劑 (Integrase Strand Transfer Inhibitors, INSTIs)
獲 FDA 核准的 INSTIs 為 dolutegravir、elvitegravir 與 raltegravir。
藥理學與作用機轉 (Pharmacology and Mechanism of Action)
INSTIs 抑制 HIV 整合酶，從而阻止 HIV-1 DNA 整合進宿主基因組 DNA，阻斷 HIV-1 前病毒 (provirus) 的形成與病毒感染的擴散。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
黏膜皮膚副作用： 使用 raltegravir 曾有嚴重、可能危及生命且致命的皮膚反應報告。這包括史蒂芬斯-強生症候群、過敏反應與毒性表皮壞死溶解的病例。使用 dolutegravir 曾有以皮疹、全身症狀，有時器官功能障礙（包括肝損傷）為特徵的過敏反應報告。
其他副作用： 最常見的不良反應包括失眠、頭痛、頭暈、噁心、腹瀉與疲倦。
蛋白酶抑制劑 (Protease Inhibitors, PIs)
獲 FDA 核准的蛋白酶抑制劑為 atazanavir、atazanavir-cobicistat、darunavir、darunavir-cobicistat、fosamprenavir、indinavir、lopinavir/ritonavir 加強、nelfinavir、ritonavir（用作藥物動力學加強劑）、saquinavir 與 tipranavir。
藥理學與作用機轉 (Pharmacology and Mechanism of Action)
蛋白酶抑制劑鎖定一種負責病毒多胜肽前驅物之蛋白水解切割的酶。它們對 HIV-1 與 HIV-2 具有活性，也可能對其他病毒有活性。口服生體可用率與肝臟首渡代謝在各蛋白酶抑制劑之間有所不同，劑型已加以改變以提供更佳吸收。Saquinavir 與 lopinavir 口服可用率差，與低劑量 ritonavir 併用給藥以改善藥物濃度。Ritonavir 具有良好的口服生體可用率，但副作用限制了多數病人的劑量。它常以低劑量使用以加強其他蛋白酶抑制劑的血中濃度。所有蛋白酶抑制劑均經肝臟細胞色素 P450 (CYP) 系統代謝。這使它們易與誘導、抑制 CYP 酶或本身由 CYP 酶代謝的藥物發生交互作用。Ritonavir 主要因其 CYP 作用而被使用，以抑制其他藥物的代謝並從而提高其血中濃度。
副作用與注意事項 (Side Effects and Precautions)
黏膜皮膚副作用： 蛋白酶抑制劑最常向皮膚科醫師表現的副作用是脂肪失養症。⁸⁹,⁹⁰ 此脂肪失養症可能與抑制 ZMPSTE24 有關——ZMPSTE24 是一種移除 prelamin A 法尼基化尾端的酶。此蛋白質的累積似乎與後天性脂肪失養症有關，可能透過與一種稱為固醇調節元件結合蛋白 1 (sterol regulatory element-binding protein 1) 的轉錄因子之交互作用。⁹¹ 脂肪分布可能隨 L-乙醯肉鹼 (l-acetylcarnitine) 治療而改善，並曾使用填充劑以減少與治療相關的社會汙名。⁹²
其他黏膜皮膚副作用：
■ 麻疹樣疹、廣泛性紅斑、SJS
■ 妊娠紋 (Striae)
■ 甲溝炎、嵌甲
■ 搔癢、皮膚乾燥
■ 脫屑性唇炎 (Desquamative cheilitis)
■ 黃疸（尤其是 atazanavir，因其與非結合型高膽紅素血症相關）
其他不良反應：
■ 胃腸道不適
■ 噁心
■ 嘔吐
■ 腹瀉
■ 肝炎
■ 偶發肝衰竭
■ 血脂異常（atazanavir 除外）
■ 葡萄糖代謝改變
■ 顯著的藥物-藥物交互作用
研究中藥物 (Investigational Drugs)
指引持續基於最新可得研究而調整與改善。目前可用的藥物較先前的藥物更安全、更易使用且更具效力。鑑於目前一批研究中藥物，這些改善預期將持續。表 191-14 摘要列出目前的研究中藥物。
表 191-14：研究中藥物
| 藥物類別 | 藥物名稱 | 作用機轉 |
|---|---|---|
| 進入抑制劑 | AMD-070、Cenicriviroc、Fostemsavir、INCB-9471、Ibalizumab、Monomeric DAPTA、PRO-140、Vicriviroc | AMD-070：選擇性、可逆性小分子 CXCR4 趨化激素共受體拮抗劑。Cenicriviroc：小分子 CCR5 共受體拮抗劑。Fostemsavir：結合至病毒套膜 gp120，干擾病毒附著至宿主 CD4 受體。INCB-9471：小分子 CCR5 共受體拮抗劑。Ibalizumab：人源化單株抗體，結合至 CD4 受體的細胞外結構域 2 並造成構形變化。Monomeric DAPTA：選擇性 CCR5 共受體拮抗劑。PRO-140：人源化 IgG4 單株抗體 (mAb)，結合至 CCR5 上的親水性細胞外結構域。Vicriviroc：可逆性小分子 CCR5 共受體拮抗劑 |
| 核苷反轉錄酶抑制劑 (NRTIs) | Amdoxovir、Apricitabine、Censavudine、Elvucitabine、PSI-5004、Tenofovir Alafenamide | 抑制 HIV-1 反轉錄酶的活性。Tenofovir Alafenamide：核苷酸類似物 tenofovir 的前驅藥 |
| 非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTI) | Doravirine | HIV-1 反轉錄酶的非競爭性抑制劑 |
| 整合酶股轉移抑制劑 (INSTI) | Cabotegravir | 阻止病毒 DNA 整合進宿主基因組 |
| 蛋白酶抑制劑 (PI) | TMC-310v911 | PIs 結合 HIV-1 蛋白酶以抑制病毒 Gag 與 Gag-Pol 多蛋白的切割，從而阻止成熟、具感染力病毒顆粒的形成。⁵⁻⁷ TMC-310911 的特徵為較目前核准的 PIs（包括 darunavir）具有更廣的體外抗藥性特性 |
| 成熟抑制劑 (Maturation Inhibitor) | BMS-955176 | 結合至 HIV-1 Gag，抑制最終由蛋白酶介導的切割事件 |
| 基因治療產品 (Gene Therapy Product) | SB-728-T | 可能為 HIV 感染個體提供可再現的、對 HIV 進入永久抗性的 CD4 T 細胞庫，潛在改善免疫重建並達成 HIV 的功能性控制 |
| 組蛋白去乙醯酶抑制劑 (Histone deacetylase inhibitors) | Valproic Acid、Vorinostat | HDAC 抑制劑使靜止 CD4 T 細胞內的潛伏 HIV 再活化。當潛伏 HIV 再活化時，它再次能夠產生新病毒並複製。希望在潛伏 HIV 再活化後，病毒藏身其中的 CD4 T 細胞更可能自行死亡，或被身體免疫系統辨識並殺死。⁸,⁹ 此外，再活化期間產生的任何新病毒可透過持續使用 ART 而被阻止感染其他細胞。⁸,⁹ 近期研究顯示，可能需要與 HDAC 抑制劑併用的額外療法才能完全清除體內的潛伏 HIV |
| 免疫調節劑 (Immune modulator) | Tucaresol | 增強對 CD4 陽性 T 細胞的共刺激訊號傳遞 |
| 殺微生物劑 (Microbicides) | Astodrimer、Dapivirine、Tenofovir | 阻斷 HIV 附著至宿主 CD4 細胞並進入細胞。開發作為暴露前預防。於陰道或直腸黏膜處抑制感染過程並直接干擾 HIV 複製週期的外用殺微生物劑 |
治療 C 型肝炎的藥物 (Drugs for the Treatment of Hepatitis C)
C 型肝炎病毒 (HCV) 感染是一個重大的全球健康問題，全球估計有 1 億 3 千萬至 1 億 5 千萬名慢性感染個體。⁹³ 急性 HCV 感染的病人中，多達 85% 無法清除感染，若未經治療則成為慢性感染。對這些病人而言，在 20 年內進展為肝硬化的風險估計為 15% 至 30%。這些病人後續發展為肝細胞癌的風險較高。⁹⁴
HCV 屬於黃病毒科 (Flaviviridae)。它是一種有套膜的正股 RNA 病毒。⁹⁵ HCV RNA 基因組複製過程中缺乏校對機制，導致顯著的變異。因此，HCV 被分為 7 種基因型，具有不同的地理分布。基因型 1 是全球與美國最常見的基因型。基因型 1、2、4 與 5 在非洲為地方性流行，而基因型 3 與 6 主要見於亞洲。基因型 7 是近期才被鑑定，被認為源自非洲。⁹⁶
對 HCV 生命週期的認識為直接作用抗病毒藥物 (direct-acting antivirals, DAAs) 的開發鋪平了道路，這些藥物徹底改變了 HCV 感染的治療。簡言之，HCV 生命週期包含以下步驟⁹⁷：
- 附著（Attachment）：這涉及 HCV 顆粒結合至肝細胞，由多種細胞因子與有套膜病毒顆粒的成分所介導。
- 細胞進入（Cell entry）：網格蛋白 (clathrin) 介導的胞吞作用使 HCV 顆粒進入早期內體。
- 融合（Fusion）：pH 依賴性膜融合由早期內體的酸性環境所誘導。這將 HCV 基因組釋入細胞質中。
- 轉譯與複製（Translation and Replication）：細胞質中的病毒基因組可供細胞核糖體轉譯為單一多蛋白，後者隨後被細胞與病毒蛋白酶（NS2、NS3/4A）切割為 10 種成熟病毒蛋白，包括結構蛋白（core、E1、E2、p7）與非結構蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 與 NS5B）。複製複合體隨後在細胞 ER 膜上與病毒基因組 RNA 及非結構病毒蛋白共同組裝（此過程被認為由 NS4B 與 NS5A 協調）。病毒 RNA 複製被認為發生於這些複合體，其中 NS5B（病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶）以病毒基因組 RNA 為模板合成負股中間鏈。負股中間鏈隨後被用作模板以合成新生的基因組 RNA 鏈，這些 RNA 鏈可被轉譯為病毒蛋白、用作進一步 RNA 複製的模板，或組裝至病毒顆粒中。
- 組裝（Assembly）：此步驟尚未完全瞭解，但被認為依賴細胞脂質代謝以及病毒蛋白。
- 釋放（Release）：HCV 病毒顆粒以脂病毒顆粒 (lipoviral particles) 形式釋出，並伴隨對病毒感染力至關重要的 apoE 及／或 apoB。
DAAs 鎖定特定病毒蛋白，目的在於中斷 HCV 生命週期的關鍵階段。截至撰寫時，核准的 DAAs 可依其作用機轉分類如下：
- 蛋白酶 (NS3/4A) 抑制劑：boceprevir（已停用）、telaprevir（已停用）、paritaprevir、simeprevir、elbasvir、grazoprevir
- NS5A 抑制劑：daclatasvir、ledipasvir、ombitasvir
- 聚合酶 (NS5B) 抑制劑，核苷(酸)類似物：sofosbuvir
- 聚合酶 (NS5B) 抑制劑，非核苷類似物：dasabuvir
HCV 治療的目標是持續性病毒學反應 (sustained virologic response, SVR)，其定義為在完成治療後的特定終點檢測不到 HCV RNA 濃度。此終點歷來設定於完成治療後 24 週，但已證實治療後 12 週的 SVR 與 24 週者密切相關。⁹⁸ 因此，治療後 12 週的 SVR 已在較近期的臨床試驗與臨床實務中被採用為主要療效終點。⁹⁹
所選擇的確切治療取決於數個可影響反應的因素，這些包括基因型、與 HIV-1 共同感染、共病、肝硬化與先前治療。這是一個活躍研究的領域，隨著臨床試驗的新結果問世，概述不同病人族群偏好方案的指引正在更新。⁹³,¹⁰⁰ 以下網站是有用的資源：http://www.hepatitisc.uw.edu/page/treatment/drugs。
PEG-IFNα 與利巴韋林合併療法 (PEG-IFNα and Ribavirin Combination Therapy)
HCV 病毒能透過各種機轉抑制宿主的先天與後天免疫及促發炎反應。外源性 PEG-IFNα 用於嘗試對抗此抑制。利巴韋林 (ribavirin) 對 HCV 的作用機轉尚不明確，但有證據顯示它可能具有免疫調節作用，介導對 PEG-IFNα 的敏感性增加。¹⁰¹
PEG-IFNα 經皮下給藥，在多數接受治療的病人中與局部注射部位反應相關。這些包括注射部位的紅斑、壓痛、搔癢與皮疹。¹⁰² 後者最常表現為邊界不清的搔癢性紅斑性斑片或斑塊。這些反應通常無需治療即自發緩解。較不常見（<4%）的情況是注射部位可能發生皮膚壞死，可用局部傷口照護處理，通常在 1 至 2 個月內緩解。未來的給藥可使用替代注射部位。也曾有其他各式局部皮膚反應的報告，包括水疱反應、肉芽腫性與化膿性皮膚炎、狼瘡樣反應、藥物性皮膚栓塞 (embolia cutis medicamentosa) 與局部脫髮。¹⁰³
廣泛性皮膚不良事件也與 PEG-IFNα 的使用相關，加入利巴韋林進一步增加其發生率。這些不良事件可能影響遵從性，並可能導致抗病毒治療提前中止。PEG-IFNα 與利巴韋林合併使用最常見的廣泛性皮膚不良事件包括脫髮（28% 至 36%）與皮疹（21%）。¹⁰⁴ PEG-IFNα 與利巴韋林合併療法最常見的皮疹被描述為濕疹性皮膚炎（紅斑性丘疹與微小水疱，常伴有抓痕），主要位於四肢與軀幹的摩擦部位。它可能與廣泛性搔癢與皮膚乾燥相關。有症狀的病人可在不中止抗病毒治療的情況下以外用類固醇與潤膚劑治療。皮疹緩解後類固醇可逐漸減量停藥。
全身性抗組織胺與 hydroxyzine 也可用於搔癢。¹⁰²,¹⁰³
也曾有其他形式皮膚炎的報告，包括錢幣狀皮膚炎 (nummular dermatitis) 與 Meyerson 現象（一種以既有黑色素細胞痣為中心的濕疹性疹）。在 HCV 感染病人中，固定型藥物疹與苔癬樣疹（最常見為扁平苔癬 lichen planus）也曾被描述與 PEG-IFNα 及利巴韋林治療相關。PEG-IFNα 與利巴韋林也與多種自體免疫疾病的加重或顯露相關，其中許多具有重要的、需加以辨識的皮膚表現。這些疾病包括乾癬、圓禿 (alopecia areata)、白斑、類肉瘤病、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、結節性多動脈炎 (polyarteritis nodosa)。其中部分病況以全身性皮質類固醇成功治療，但它們常需中止抗病毒治療。乾癬治療的外用選項包括類固醇、calcipotriol 與 PUVA。¹⁰³
PEG-IFNα 的其他副作用包括流感樣症狀、疲倦、骨髓抑制／血球低下與情緒障礙。干擾素於肝衰竭病人為禁忌，於代償性肝硬化病人應謹慎使用。PEG-IFNα 的其他禁忌症包括血球低下、嚴重心臟疾病、未控制的癲癇發作、未控制的精神疾病與妊娠。利巴韋林也有溶血性貧血與致畸性的「黑框」警告。前者可能嚴重，且最常發生於開始治療後 1 至 2 週內。因此，應於基準以及開始治療後 2 與 4 週檢測血紅素／血比容濃度。鑑於其致畸性，利巴韋林於妊娠以及孕婦的男性伴侶為禁忌。在利巴韋林治療期間以及完成治療後至少 6 個月內也應避免懷孕（採用 2 種避孕形式）（WHO）。
第一代 DAAs (First-Generation DAAs)
第一代蛋白酶抑制劑包括 boceprevir 與 telaprevir。它們最初與 PEG-IFNα 及利巴韋林併用以治療基因型 1，因為它們與較高的 SVR 率相關。然而，相較於單獨使用 PEG-IFNα 加利巴韋林，這些藥物更昂貴，且與較高的臨床顯著不良事件發生率相關，導致遵從性差與較高的治療提前中止率。這隨後可導致較高的抗藥性與治療失敗率。⁹⁹ 因此，這些方案不再被最新指引建議，因為它們已被更安全且更有效的第二代 DAAs 所取代。¹⁰⁰
Boceprevir 最值得注意的不良事件為貧血、嗜中性球低下與味覺障礙 (dysgeusia)。然而，後者並非中止治療的常見原因。相較於單獨使用 PEG-IFNα 與利巴韋林，使用 boceprevir 未與嚴重皮疹發生率的顯著增加相關。另一方面，與 telaprevir 相關最值得注意的不良事件為皮疹、搔癢、肛門直腸不適、腹瀉與貧血。約 6% 至 7% 接受 telaprevir 的病人因皮疹而中止治療。皮疹可在 telaprevir 治療期間任何時候發生，但 50% 的病例發生於開始治療的前 4 週內。約 90% 被分類為第 1 或 2 級且未進展。與 telaprevir 最常相關的皮疹被描述為濕疹性皮膚炎，通常隨中止治療而緩解。然而，telaprevir 曾與更嚴重的皮膚不良反應相關，包括伴嗜酸性球增多與全身症狀的藥物疹（DRESS）與史蒂芬斯-強生症候群 (SJS)。因此，接受 telaprevir 的病人應被指示報告任何皮膚或黏膜病灶，且任何有此類病灶的病人均應詢問是否有全身症狀。對於有全身症狀、黏膜侵犯或顯著比例體表面積受侵犯的病人，應考慮中止治療。雖然療效尚未完全確立，輕至中度皮疹可用外用類固醇及／或口服抗組織胺處理。應避免全身性皮質類固醇。¹⁰⁵,¹⁰⁶
第二代 DAAs (Second-Generation DAAs)
第二代 DAAs 的不同組合已核准用於 HCV 治療。⁹³ 有一種趨勢是使用無干擾素的、以及在可能時無利巴韋林的方案，以求最短的有效治療療程。隨著近期與進行中試驗的結果被報告，適應與偏好的治療方案正被積極更新（有用資源：http://www.hepatitisc.uw.edu/page/treatment/drugs）。本節嘗試提供皮膚不良事件（不包括如蜂窩性組織炎等感染性併發症）以及近期臨床試驗中使用 FDA 核准、無利巴韋林、療程 12 週之 DAA 為基礎方案所報告之最常見不良事件的說明。應注意，先前與利巴韋林相關的皮膚副作用（包括皮疹與搔癢）在接受含利巴韋林之 DAA 為基礎方案（多為患有肝硬化、曾接受治療的病人）的病人中發生率較高。
■ Simeprevir (Olysio)： 僅適用於與 sofosbuvir 或 PEG-IFNα 加利巴韋林併用。與 simeprevir 相關的最常見不良事件為皮疹、光敏感、搔癢、噁心與短暫性高膽紅素血症。然而，治療中止率與單獨使用 PEG-IFNα 加利巴韋林者相當。皮疹可在治療期間任何時候發生，但最常於開始治療後 4 週內開始。也可能發生伴皮疹的光敏感反應，病人應被指示盡量減少日曬。¹⁰⁷,¹⁰⁸
■ Sofosbuvir (Sovaldi)： 與 PEG-IFNα 加利巴韋林併用時，最常見的不良事件包括疲倦、噁心、貧血與嗜中性球低下。相較於單獨使用 PEG-IFNα 加利巴韋林，治療中止率無顯著增加。單獨與利巴韋林併用時，報告最常見的不良反應為疲倦、頭痛、噁心與搔癢。然而，此方案的中止率相對偏低（≤1%）。¹⁰⁷
■ Ledipasvir 與 sofosbuvir (Harvoni)： 最常見的不良事件為疲倦、頭痛、噁心與腹瀉。在 ION-1 研究中，多達 7% 的病人有皮疹。¹⁰⁹ 在 ION-2 與 3 研究中，1% 至 2% 的病人報告輕度皮疹與搔癢。¹¹⁰,¹¹¹ 然而，無任何皮膚不良事件需要中止治療。在 ION-4 研究中未報告皮疹，該研究中 Harvoni 用於治療 HCV/HIV-1 共同感染的病人。¹¹²
■ Daclatasvir (Daklinza) 與 sofosbuvir： 最常見的不良事件為疲倦、頭痛、噁心與腹瀉。此組合在服用 amiodarone 的病人中也可能造成心搏過緩（尤其若同時服用乙型阻斷劑）。在 12 週治療組中，2% 的病人報告皮疹，5% 報告搔癢。¹¹³
■ Elbasvir 與 grazoprevir： 病人觀察到的最常見不良反應為疲倦、頭痛與噁心。在接受 elbasvir 與 grazoprevir 而無利巴韋林的組別中，33 名病人中有 2 名（6%）報告皮疹（無需中止治療）。¹¹⁴,¹¹⁵
■ Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir 與 dasabuvir (Viekira Pak)： 最常見的不良事件為疲倦與噁心。5% 至 6% 的病人報告搔癢，多達 4% 至 5% 的病人報告皮疹。後者在任何接受治療的病人中均未需中止治療。¹¹⁶,¹¹⁷
■ Sofosbuvir 與 velpatasvir (Epclusa)： 最常見的不良反應為頭痛、疲倦與噁心。3% 至 4% 的病人報告搔癢。然而，在截至撰寫時已發表的臨床試驗中，以 sofosbuvir 與 velpatasvir 治療 12 週後並無嚴重皮疹的報告。¹¹⁸,¹¹⁹
治療 B 型肝炎的藥物 (Drugs for the Treatment of Hepatitis B)
B 型肝炎病毒 (HBV) 感染最常以核苷／核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NRTI) 治療。一般而言，這些藥物多為口服一日一次給藥，對腎功能受損（肌酸酐清除率 <50 mL/min）的病人調整劑量。NRTIs 透過抑制 HBV 的聚合酶活性發揮作用。然而，它們對人類粒線體 DNA 聚合酶 gamma 的低度活性可導致粒線體毒性，對此所有 NRTIs 的產品標示中均包含「黑框」警告。這可能表現為肌病變、周邊神經病變、肝脂肪變性、胰臟炎、血脂異常、脂肪萎縮與乳酸中毒。¹²⁰
目前，HBV 治療的偏好藥物為 entecavir 或 tenofovir，因其具有良好的副作用特性與較低的抗藥性率。其他核准用於 HBV 治療的 NRTIs 包括 lamivudine、adefovir 與 telbivudine。Tenofovir 與 adefovir 曾與腎毒性和 Fanconi 症候群以及型態多變的皮疹（包括斑丘疹、蕁麻疹型、水疱大疱、膿疱與苔癬樣疹）相關。Telbivudine 曾被報告造成肌病變與周邊神經病變。Lamivudine 曾有胰臟炎的報告。Entecavir 一般耐受性良好。¹²¹,¹²²
PEG-IFNα-2a 也可用於無肝硬化、HBeAg 陽性的病人，具良好療效（1 年血清轉換率 27%），但因如前所述的副作用而耐受性差。值得注意的是，PEG-IFNα-2a 於患有失代償性肝硬化、血球低下、嚴重心臟疾病、未控制的癲癇發作與未控制的精神疾病的病人為禁忌。於代償性肝硬化病人應謹慎使用。對於合併 HDV 感染者，唯一有效的治療為 PEG-IFNα。對於合併 HIV 感染者，HBV 與 HIV 的治療需加以協調，以使用對兩種病毒均有活性的藥物（tenofovir、entecavir、lamivudine 與 telbivudine）。¹²¹
啟動治療的適應症包括以下：
- 急性肝衰竭 (ALF) 或失代償性肝硬化（僅限 NRTIs）
- 顯著肝損傷或纖維化的存在，如 ALT 濃度升高或經切片證實的發炎及／或纖維化，加上活動性 HBV 病毒血症（若 HBeAg 陰性則 HBV DNA >2000 IU/mL，若 HBeAg 陽性則 >20,000 IU/mL）所反映者。
- 免疫抑制治療。
對於以 PEG-IFNα 治療的病人，建議治療療程為 48 週。對於以 NRTIs 治療的病人，確切治療療程不一，取決於多重因素，包括 HBeAg 狀態、HBV DNA 抑制持續時間，以及肝硬化／失代償的存在（AASLD 慢性 B 型肝炎治療指引）。若觀察到 HBeAg 或 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的血清轉換，則可中止治療。然而，後者僅罕見地被觀察到。¹²¹,¹²³
治療其他病毒感染的藥物 (Drugs to Treat Other Viral Infections)
神經胺酸酶抑制劑 (neuraminidase inhibitors) 可用於治療出現嚴重流感感染、或具嚴重感染或併發症高風險（如孕婦與老年病人）的病人。神經胺酸酶抑制劑包括 oseltamivir、zanamivir 與 peramivir。Oseltamivir 與 peramivir 曾與嚴重皮膚不良事件相關，包括史蒂芬斯-強生症候群與多形性紅斑 (erythema multiforme) 的病例。Peramivir 曾被報告有其他皮膚副作用，包括蕁麻疹與斑丘疹。利巴韋林用於治療呼吸道融合病毒 (respiratory syncytial virus) 感染。其皮膚副作用已於 HCV 一節討論。
致謝 (Acknowledgments)
作者感謝 Hay、Reichman 與 Elston 醫師在先前版本中對本章的貢獻。作者也感謝 M. Liu 對本章的貢獻。
圖 191-1：作用機轉 (Mechanisms of action)。前驅藥 valacyclovir 在細胞質中轉為 acyclovir，經病毒胸苷激酶 (viral thymidine kinase) 磷酸化為 acyclovir monophosphate，再經細胞激酶磷酸化為活性形式 acyclovir triphosphate。前驅藥 famciclovir 轉為 penciclovir，於細胞核經病毒胸苷激酶磷酸化為 penciclovir monophosphate，再經細胞激酶磷酸化為活性形式 penciclovir triphosphate。兩者競爭性抑制病毒 DNA 聚合酶 (viral DNA polymerase)，acyclovir 與 penciclovir 被插入新生 DNA 鏈，造成病毒 DNA 合成的提前終止。
表 191-1A：Acyclovir 常用給藥方案——成人與青少年（≥12 歲）(Commonly Used Dosing Regimens for Acyclovir—Adults and Adolescents ≥12 Years)
表 191-1B：Acyclovir 常用給藥方案——小兒 (Commonly Used Dosing Regimens for Acyclovir—Pediatrics)
表 191-2：全身性抗病毒藥物的懷孕分級 (Pregnancy Categories of Systemic Antiviral Agents)
表 191-3：Valacyclovir 給藥方案 (Dosing Regimens for Valacyclovir)
表 191-4：Famciclovir 與 Penciclovir 給藥方案 (Dosing Regimens for Famciclovir and Penciclovir)
表 191-5：Trifluridine 給藥方案 (Dosing Regimens for Trifluridine)
表 191-6：Ganciclovir/Valganciclovir 給藥方案 (Dosing Regimens for Ganciclovir/Valganciclovir)
表 191-7：Foscarnet 給藥方案 (Dosing Regimens for Foscarnet)
表 191-8：Cidofovir 給藥方案 (Dosing Regimens for Cidofovir)
表 191-9：各種干擾素的給藥方案 (Dosing Regimens for the Interferons)
表 191-10：可用的抗反轉錄病毒療法及其縮寫 (Available Antiretroviral Therapy and Their Abbreviations)
表 191-11：基於最新 WHO 指引的建議與替代第一線方案。鑑於初始治療有大量極佳選項，為特定病人選擇方案時應依據病毒量、CD4 計數、病毒學療效、副作用特性、毒性、藥丸負擔、給藥頻率、先前藥物暴露、藥物交互作用潛力、抗藥性檢測結果、共病情況與成本等因素加以引導。在啟動合併 ART 時，所有藥物應同時開始。
表 191-12：WHO 對於使用 ARV 藥物進行 HIV 預防的指引 (WHO Guidelines for Use of ARV Drugs for HIV Prevention)
表 191-13：WHO 暴露後預防指引 (WHO Guidelines for Postexposure Prophylaxis)
表 191-14：研究中藥物 (Investigational Drugs)