抗組織胺藥 (Antihistamines) 精華筆記
重點一覽
- H1 抗組織胺藥是慢性自發性蕁麻疹 (chronic idiopathic urticaria, CIU) 與物理性蕁麻疹 (physical urticarias) 的第一線治療。
- H1 對組織胺相關搔癢 (histamine-associated pruritus) 可能有效；支持用於異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 的證據有限。
- H2 抗組織胺藥在頑固性 CIU／血管性水腫可作為 H1 的輔助藥物。
- 兒童、老年人、腎或肝功能損害者可能需調整劑量。
背景與受體
- 組織胺 (histamine) 由 l-組胺酸經組胺酸脫羧酶合成，透過 4 種受體作用，並經二胺氧化酶 (diamine oxidase) 與組織胺甲基轉移酶代謝。
- 組織胺受體為七次跨膜分子，具組成性活性 (constitutive activity)；活化態與失活態呈平衡，分別可被組織胺、抗組織胺藥推移。
- H1、H2 受體廣布於神經元、平滑肌、上皮、內皮與免疫細胞；H2 也在胃黏膜壁細胞 (gastric parietal cells)，故部分 H2 藥可抑制胃酸分泌。
H1 抗組織胺藥
作用機轉
- H1 抗組織胺藥為反向促效劑 (inverse agonists)，可逆結合並穩定 H1 受體失活型。
- 經 H1 受體降低促發炎細胞激素生成、細胞黏附分子表現與嗜酸性球趨化；也可能抑制鈣離子通道而減少肥大細胞／嗜鹼性球介質釋放。
- 第一代藥還作用於蕈毒鹼、α-腎上腺素、血清素受體及心臟離子通道，導致尿滯留、低血壓、心律不整等副作用。
- 第二代藥多由第一代衍生（如 cetirizine 是 hydroxyzine 代謝物），對 H1 選擇性高、親脂性低，鎮靜與副作用少；非競爭結合、解離慢、作用較久。
- 第一代相對親脂、可穿透血腦障壁 (blood–brain barrier) 而鎮靜；第二代穿透差、CNS 作用少，肝臟代謝少、藥物交互作用少。對第一、二代皆無耐受性 (tolerance) 或快速耐藥性 (tachyphylaxis) 之證據。
藥物動力學
- 第一代：口服後 30 分鐘至 1 小時起鎮靜，一般持續 4 至 6 小時；brompheniramine、chlorpheniramine、hydroxyzine 成人血清半衰期超過 20 小時。經肝 CYP 3A4 代謝、形成葡萄糖醛酸結合物由尿排出。
- 第一代通常每隔 4 至 8 小時分次給藥；停藥後對膨疹–潮紅反應 (wheal-and-flare) 的抑制可持續達 7 天。
- 第二代：多為低鎮靜，每日一至兩次，1 至 2 小時達血漿尖峰；皮膚濃度高於第一代，單劑可抑制膨疹–潮紅 1 至 24 小時。每日使用 cetirizine 6 天可造成 7 天抑制。
- loratadine、acrivastine、mizolastine、ebastine、oxatomide 經 CYP 3A4 代謝；cetirizine、fexofenadine、levocabastine、desloratadine、levocetirizine 肝代謝極少，多由尿排出，腎功能不全須調整劑量。
- cetirizine 與 levocetirizine 約 1 小時達尖峰、半衰期 6.5 至 10 小時；fexofenadine 2 至 3 小時達尖峰、半衰期 14 小時；loratadine 半衰期 8 至 24 小時；ebastine 半衰期 15 小時。
- 效價比較：cetirizine > fexofenadine > loratadine；levocetirizine (5 mg) 與 fexofenadine (180 mg) 較 desloratadine (5 mg) 更有效。約 7% 受試者、20% 非裔美國人為 desloratadine 慢代謝者。
適應症
- H1 對高達 50% 的 CIU、血管性水腫與皮膚劃紋症 (dermatographism) 病人有效；對物理性蕁麻疹、遺傳性／後天性血管性水腫、蕁麻疹性血管炎及非組織胺相關搔癢效果較差。
- 第二代藥（cetirizine、loratadine、fexofenadine、desloratadine、levocetirizine 等）治療蕁麻疹／血管性水腫優於安慰劑，互相比較無一致優越者，但 cetirizine 與 levocetirizine 整體表現最佳。
- 異位性皮膚炎：療效未獲嚴謹試驗證實；統合分析未顯示 H1 有主要作用。
- 肥大細胞增生症 (mastocytosis)：常需較高劑量，例如某些病人需早上 fexofenadine 360 mg、晚上 cetirizine 40 mg。
給藥方案
- 以最低有效劑量為佳；療效不足可增量。頑固性 CIU 可能需正常建議劑量 4 倍的第二代藥。一回溯研究 368 名 CIU 中 276 名（75%）增量至 2 至 4 倍，半數獲益。
- 與食物併服可減輕胃腸不適；fexofenadine 不可與制酸劑 (antacids) 併服（干擾吸收）。處方 cyproheptadine 因肝毒性報告建議定期評估肝臟轉胺酶。
表 189-3：H1 抗組織胺藥的給藥方案。
風險與注意事項
- 鎮靜為最常見問題，以第一代（尤其乙醇胺類、吩噻嗪類）最明顯，與職業傷害及車禍增加相關；會延遲 REM 睡眠致睡眠品質差。
- 大多數第二代低鎮靜，但 cetirizine 在約 10% 至 15% 使用者引起鎮靜（劑量依賴）；正子斷層掃描下 cetirizine 10 mg、20 mg 分別佔據腦中 12%、25% 的 H1 受體。fexofenadine 與 loratadine/desloratadine 最不易進入腦部。
- 抗膽鹼性副作用（黏膜乾燥、尿滯留、姿勢性低血壓等）多見於第一代；禁用於窄角性青光眼 (narrow-angle glaucoma)，攝護腺肥大者須密切監測。
- 心律不整（QT 間期延長、尖端扭轉型室性心搏過速 torsades de pointes）罕見但最嚴重，經阻斷鉀離子通道介導。terfenadine 與 astemizole 因此已下架；其他第二代藥對心臟離子通道親和力約低 1000 倍。
- 口服後皮膚反應極罕見（濕疹性皮膚炎、固定性藥物疹、光敏感等）。
藥物交互作用
- 可與經肝 CYP 系統代謝之藥物交互作用（咪唑類抗黴菌藥、cimetidine、巨環內酯類）；第一代藥在體外抑制 CYP 2D6，diphenhydramine 在體內增加 metoprolol、venlafaxine 濃度。
- 第一代禁用於使用單胺氧化酶抑制劑 (monoamine oxidase inhibitors) 者；與酒精／中樞抑制劑併用可加劇中樞抑制。吩噻嗪類偶可逆轉腎上腺素升壓作用，需升壓時改用正腎上腺素或 phenylephrine。
特殊族群
- 兒童：適當劑量下安全；第一代易致興奮、失眠，急性中毒罕見（幻覺、運動失調、抽搐）。cetirizine、levocetirizine、loratadine 在 6 至 36 個月兒童研究安全性等同安慰劑。
- 老年人：第一代須謹慎，易出現抗膽鹼性作用。
- 懷孕：多屬 FDA 分級 B 或 C；較新研究（含 200,000 例第一孕期暴露之統合分析）未顯示先天畸形風險增加。
- 哺乳：多種藥分泌至母乳，宜選副作用較少的第二代藥。
H2 抗組織胺藥
- 包含 cimetidine、ranitidine、famotidine、nizatidine，皆為反向促效劑，結合全身 H2 受體，涉及抗原呈現、細胞招募、皮膚血管通透性及發炎介質釋放。
- 藥動學：胃腸快速吸收，1 至 2 小時達尖峰，主要以原型經腎排泄（僅 10% 至 35% 肝代謝）。cimetidine 半衰期 2 小時（約 70% 原型由尿排出）；ranitidine 2 至 3 小時；famotidine 3 至 8 小時（腎衰竭可超過 20 小時）；nizatidine 1 至 2 小時、作用達 10 小時。對血腦障壁穿透有限。
皮膚科適應症與起始
- 支持證據少；加 H2 於 H1 僅進一步減少膨疹–潮紅 5% 至 15%。最常與 H1 併用於頑固性 CIU 與血管性水腫；亦可減輕肥大細胞增生症相關胃腸症狀。高劑量 cimetidine 曾成功治療尋常疣 (verruca vulgaris)。
- 一般於 H1 單獨試用失敗後使用，多無需特別實驗室篩檢；ranitidine 對 CYP 抑制較小，擔心交互作用時為較佳選擇。服用 dofetilide 者禁用 cimetidine（QT 延長風險）。
表 189-7：H2 抗組織胺藥的給藥方案。
風險與注意事項
- 一般安全，肝／腎病者風險較大。CNS 作用（意識混亂、頭痛、頭暈，部分劑量相關）；罕見顆粒性白血球減少。血小板減少病史者宜驗全血球計數。可助長口腔感染、增加免疫低下者肺炎風險、掩蓋胃癌症狀；cimetidine 與 ranitidine 抑制乙醇脫氫酶致血中酒精升高。
- cimetidine：可致男性女乳症 (gynecomastia)、女性溢乳、年輕男性性慾喪失／陽痿／精子數減少；可逆性肌酸酐與轉胺酶輕度升高；罕見禿髮與蕁麻疹性血管炎。
- ranitidine：不結合雄性素受體；可改變心臟交感–迷走神經平衡，靜脈輸注後易致緩慢性心律不整。famotidine 與 nizatidine 副作用少、CYP 抑制小。
藥物交互作用
- cimetidine 抑制 CYP 增加多種藥物濃度：增加 warfarin（出血風險），與 β 阻斷劑、鈣通道阻斷劑、amiodarone、抗心律不整藥交互作用；禁用於 dofetilide。cimetidine 與 ranitidine 減少 procainamide、quinidine 尿排泄；cimetidine 亦與 phenytoin、苯二氮平類、metformin、磺醯尿素類、SSRI 交互作用。
- ranitidine 交互作用較少，但與 fentanyl、metoprolol、midazolam、nifedipine、theophylline、warfarin 有顯著交互作用；可使 diazepam 血漿濃度降約 25%。
特殊族群
- 兒童：ranitidine、famotidine 研究較充分、安全性可接受；cimetidine、nizatidine 不建議用於降胃酸以外用途；新生兒罕見壞死性腸炎風險。
- 老年人：可能需減量配合腎功能，較易出現 CNS 障礙。
- 懷孕：FDA 分級 B；四藥皆分泌至母乳。
其他具抗組織胺活性藥物
三環抗憂鬱劑
- doxepin 同時結合 H1、H2，效價為 diphenhydramine 的 800 倍；口服用於頑固性 CIU、物理性蕁麻疹與全身性疾病相關搔癢，雙盲研究較 diphenhydramine 有效；局部用於異位性皮膚炎與慢性單純苔癬 (lichen simplex chronicus) 搔癢。
- 鎮靜為最常見副作用。口服懷孕分級 C、局部 B；哺乳期皆禁用；<12 歲安全療效未確立。不可與單胺氧化酶抑制劑併用；可致眼內壓升高，青光眼禁用。
酮替芬 (Ketotifen)
- 為 H1 抗組織胺藥兼具肥大細胞與嗜鹼性球穩定特性；用於 CIU、物理性蕁麻疹與肥大細胞增生症症狀，緩解搔癢優於 clemastine 與安慰劑。有鎮靜與類阿托品副作用。美國僅以眼用溶液 (ophthalmic solution) 供應。
圖 189-1：H1 抗組織胺藥的作用模式。