抗組織胺藥 (Antihistamines)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ H1 抗組織胺藥（H1 antihistamines）是慢性自發性蕁麻疹 (chronic idiopathic urticaria) 與物理性蕁麻疹 (physical urticarias) 的第一線治療。
■ H1 製劑可能有助於治療與組織胺相關之搔癢 (histamine-associated pruritus) 的疾病。
■ 支持以 H1 治療異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 的證據有限。
■ 某些特殊病人族群——包括兒童、老年人，以及有腎或肝功能損害的病人——在使用抗組織胺藥時可能需要調整劑量。
■ H2 抗組織胺藥（H2 antihistamines）在慢性自發性蕁麻疹／血管性水腫 (chronic idiopathic urticaria/angioedema) 的頑固病例中，可能是 H1 抗組織胺治療有用的輔助藥物。
組織胺 (histamine) 是一種低分子量的胺，由 l-組胺酸 (l-histidine) 經組胺酸脫羧酶 (histidine decarboxylase) 合成而來，這個酶廣泛表現於全身許多細胞。組織胺透過 4 種不同的受體發揮作用，這些受體參與胚胎發育、細胞生長與增殖、造血與免疫、發炎，以及傷口癒合。此胺也是中樞神經系統 (CNS) 中重要的神經傳導物質，由位於後下視丘結節乳頭核 (tuberomammillary nucleus of the posterior hypothalamus) 的神經元所產生。源自此區域的神經調控睡眠–清醒週期、內分泌恆定、認知與記憶。組織胺也具有抗痙攣 (anticonvulsant) 作用。組織胺經由兩條主要途徑代謝：二胺氧化酶 (diamine oxidase) 與組織胺甲基轉移酶 (histamine methyl transferase)。¹,²
組織胺受體是七次跨膜分子 (heptahelical transmembrane molecules)，透過 G 蛋白將細胞外訊號傳遞至細胞內第二傳訊者。這些受體具有組成性活性 (constitutive activity)，因此在沒有配體刺激的情況下也能觸發下游事件。組織胺受體的活化態與失活態以平衡狀態並存，並可分別被組織胺與抗組織胺藥推向較高比例的活化態或失活態。³,⁴ H1 與 H2 組織胺受體皆廣泛表現於神經元、平滑肌、上皮、內皮，以及多種免疫細胞上。H2 受體也存在於胃黏膜壁細胞 (gastric mucosal parietal cells) 上；因此，特定 H2 抗組織胺藥佔據此受體會抑制胃酸分泌。H3 與 H4 受體在體內的表現較侷限，H3 受體主要出現在組織胺能神經元 (histaminergic neurons) 與免疫細胞上，而 H4 受體則高度表現於骨髓及周邊造血細胞上。²,⁵
H1 抗組織胺藥 (H1 ANTIHISTAMINES)
第一批 H1 抗組織胺藥於 1940 年代問世，這是在 Bovet 於 1930 年代開創性工作之後。H1 抗組織胺藥——diphenhydramine、chlorpheniramine 與 promethazine——皆於此時期開始供臨床使用，這些及其他製劑一直是抗組織胺治療的主要來源，直到 1980 年代開發出鎮靜作用較少的第二代抗組織胺藥為止。第一代抗組織胺藥依化學結構分為 6 類：(a) 乙二胺類 (ethylenediamines)、(b) 乙醇胺類 (ethanolamines)、(c) 烷基胺類 (alkylamines)、(d) 吩噻嗪類 (phenothiazines)、(e) 哌嗪類 (piperazines)，以及 (f) 哌啶類 (piperidines)。多個芳香環或雜環及烷基取代基的存在增強了這些化合物的親脂性 (lipophilicity)，使其能穿透血腦障壁 (blood–brain barrier)，從而導致鎮靜。第二代抗組織胺藥較不易在中樞神經系統蓄積，因此鎮靜作用較少。與第一代抗組織胺藥相比，這些第二代製劑還具有半衰期較長的額外優勢，因此用藥頻率可較低。如今，全球有超過 45 種 H1 抗組織胺藥以處方與非處方藥的形式存在，用於治療過敏反應、蕁麻疹、搔癢、噁心、眩暈、助眠與焦慮。⁴,⁶
作用機轉 (MECHANISM OF ACTION)
H1 抗組織胺藥是反向促效劑 (inverse agonists)，可逆地結合並穩定 H1 受體的失活型，從而傾向於失活態（表 189-1）。H1 抗組織胺藥透過 H1 受體，降低促發炎細胞激素 (proinflammatory cytokines) 的生成、細胞黏附分子 (cell-adhesion molecules) 的表現，以及嗜酸性球與其他免疫細胞的趨化作用 (chemotaxis)（圖 189-1）。¹,⁴ H1 抗組織胺藥也可能透過抑制鈣離子通道，減少肥大細胞與嗜鹼性球的介質釋放。除了結合組織胺受體之外，第一代 H1 抗組織胺藥也作用於蕈毒鹼 (muscarinic)、α-腎上腺素 (α-adrenergic) 與血清素受體，以及心臟離子通道。第一代 H1 抗組織胺藥相關的某些較顯著副作用，例如尿滯留、低血壓與心律不整，便是透過這些非組織胺受體所介導。許多低鎮靜性的第二代 H1 抗組織胺藥是由第一代製劑化學衍生而來。¹,² 例如，cetirizine 是 hydroxyzine 的代謝物，而 loratadine 與 azatadine 相關。第二代 H1 抗組織胺藥以非競爭方式結合 H1 受體，因此不易被組織胺所取代。它們解離緩慢，作用持續時間較第一代 H1 抗組織胺藥更長。由於第二代抗組織胺藥對 H1 受體的選擇性及其降低的親脂性，這些製劑遠較不易引起鎮靜，且副作用比第一代抗組織胺藥少。¹,³,⁶
重點
■ H1 與 H2 抗組織胺藥都是反向促效劑，可逆地結合並穩定組織胺受體的失活型，從而傾向於失活態。
■ 第一代 H1 製劑相對親脂，這增強了其穿透血腦障壁的能力並導致鎮靜。
■ 第一代 H1 抗組織胺藥可能與其他經肝臟細胞色素 P450 (cytochrome P450) 系統代謝的藥物產生交互作用，導致藥物–藥物交互作用。
■ 第二代 H1 抗組織胺藥對血腦障壁的穿透性差，因此鎮靜作用較少。
■ 第二代 H1 抗組織胺藥選擇性結合周邊 H1 受體，且中樞神經系統作用較少。
■ 第二代 H1 抗組織胺藥所需的肝臟代謝較少，因此較不易與其他藥物產生交互作用。
■ 無證據顯示對第一代或第二代抗組織胺藥會產生耐受性 (tolerance) 或快速耐藥性 (tachyphylaxis)。
某些低鎮靜性的 H1 抗組織胺藥會影響皮膚與其他組織中的細胞移行 (cell trafficking)，推測是透過調節發炎介質的釋放及黏附分子的表現。在皮膚腔室模型 (skin chamber model) 中，給予 cetirizine 可減少過敏原激發 (allergen challenge) 後的嗜酸性球流入；然而在過敏原暴露後的鼻黏膜中並未觀察到類似效果。體外研究顯示，cetirizine 抑制嗜酸性球、單核球與 T 淋巴球對 N-甲醯甲硫胺醯白胺醯苯丙胺酸 (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine) 及血小板活化因子 (platelet-activating factor) 的趨化作用。⁷ H1 抗組織胺藥也可能調節細胞黏附分子的表現，例如存在於角質形成細胞、蘭格漢氏細胞 (Langerhans cells) 與內皮細胞上的抗原誘導性細胞間黏附分子 1 (intercellular adhesion molecule 1)。這些抗組織胺藥也可能影響白血球發炎介質的釋放。⁸
在體外，desloratadine 與 emedastine 可抑制血小板活化因子誘導的嗜酸性球趨化、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α) 誘導的嗜酸性球黏附，以及自發性與佛波醇豆蔻酸酯 (phorbol myristate) 誘導的超氧化物生成。⁹,¹⁰
藥物動力學 (PHARMACOKINETICS)
第一代 H1 抗組織胺藥 (FIRST-GENERATION H1 ANTIHISTAMINES)
口服給藥後，第一代 H1 抗組織胺藥的鎮靜作用可在 30 分鐘至 1 小時內觀察到，一般持續 4 至 6 小時。然而，在某些個體使用某些製劑時，鎮靜作用可能持續 24 小時或更久。例如，單次口服給藥後，brompheniramine、chlorpheniramine 與 hydroxyzine 在成人血清中的半衰期超過 20 hours。第一代 H1 抗組織胺藥經肝臟細胞色素 P450 (CYP) 酶 3A4 代謝，形成葡萄糖醛酸結合物 (glucuronides) 後由尿液排出。¹,⁴
H1 抗組織胺藥在皮膚中的效價與相對濃度，可藉由其對皮內注射組織胺所誘導的皮膚膨疹–潮紅反應 (wheal-and-flare response) 之抑制程度來比較。第一代 H1 抗組織胺藥通常以分次劑量、每隔 4 至 8 小時給藥（見「給藥方案」一節），不過對於血清半衰期較長的製劑，每日一次給藥可能即已足夠。在安慰劑對照、雙盲研究中，於 3 個月期間並無證據顯示對這些抗組織胺藥會產生耐受性或快速耐藥性。有趣的是，儘管第一代抗組織胺藥的半衰期相對較短，對過敏原誘導的膨疹–潮紅反應之抑制，在停藥後可能持續長達 7 天。¹,⁴
供皮膚科使用的局部用 H1 抗組織胺藥劑型雖然存在，但這些製劑往往效果較差，且具有引起延遲性過敏接觸反應 (delayed allergic contact reactions) 的潛在風險。
第二代 H1 抗組織胺藥 (SECOND-GENERATION H1 ANTIHISTAMINES)
大多數第二代 H1 抗組織胺藥屬低鎮靜性。它們每日給藥一次或兩次，一般在 1 至 2 小時內達到血漿濃度尖峰。這些藥物在皮膚中達到的濃度高於第一代抗組織胺藥，且單次劑量便可抑制膨疹–潮紅反應 1 至 24 小時。規律使用可延長此效果；例如，每日使用 cetirizine 6 天，可造成 7 天的膨疹–潮紅抑制。¹¹⁻¹⁵
第二代抗組織胺藥——loratadine、acrivastine、mizolastine、ebastine 與 oxatomide——經肝臟酶 CYP 3A4 在肝臟代謝。Cetirizine、fexofenadine、levocabastine、desloratadine 與 levocetirizine 的肝臟代謝極少，這降低了與其他藥物產生交互作用的可能性。一般而言，這些抗組織胺藥大多由尿液排出，因此腎功能不全的病人需要調整劑量。¹,⁴
在健康成人中，cetirizine 與 levocetirizine 在給藥後約 1 小時達到濃度尖峰，消除半衰期為 6.5 至 10 hours。Fexofenadine 一般在 2 至 3 小時達到濃度尖峰，消除半衰期為 14 hours。⁵ 雖然建議對肌酸酐清除率 (creatinine clearance) 降低的病人調整劑量，但對於肝病病人通常無此必要，因為 fexofenadine 的肝臟代謝極少。¹,⁴ Loratadine 的半衰期視肝功能而定，平均介於 8 至 24 hours。Ebastine 經代謝形成其羧酸代謝物及 carebastine，半衰期為 15 hours。¹,⁴ 在一項單劑量研究中，正常受試者接受 cetirizine (10 mg)、fexofenadine (60 mg) 或 loratadine (10 mg) 治療，然後在 24 小時內重複接受皮內組織胺注射。在此研究中，cetirizine 被證實比 fexofenadine 更有效，而後者在抑制這些組織胺反應方面又比 loratadine 更有效。¹⁶ 類似研究也顯示，levocetirizine (5 mg) 與 fexofenadine (180 mg) 在抑制組織胺於皮膚中的作用方面，比 desloratadine (5 mg) 更為有效。¹⁷ 藥物遺傳學 (pharmacogenetics) 也可能影響抗組織胺藥的藥物代謝與清除。在一系列藥物動力學研究中，約 7% 的所有受試者及 20% 的非裔美國人是 desloratadine 的慢代謝者 (slow metabolizers)。其他 H1 抗組織胺藥可能存在類似的差異。⁴,¹⁸
適應症 (INDICATIONS)
表 189-2 概述了 H1 抗組織胺藥的治療適應症。H1 抗組織胺藥似乎對高達 50% 的慢性自發性蕁麻疹 (chronic idiopathic urticaria, CIU)、血管性水腫與皮膚劃紋症 (dermatographism) 病人有效。它們在治療物理性蕁麻疹、遺傳性與後天性血管性水腫、蕁麻疹性血管炎 (urticarial vasculitis)，以及與組織胺無關的搔癢方面效果較差。比較不同類第一代 H1 抗組織胺藥的研究很少；然而一般而言，這些製劑在治療 CIU 方面似乎具有相同的療效。若某一類 H1 抗組織胺藥的製劑被證實無效，則應考慮改用另一抗組織胺類別的製劑。⁴,¹⁹
另一方面，比較第二代抗組織胺藥療效的研究則為數眾多。雙盲、安慰劑對照或平行研究已證實，低鎮靜性 H1 抗組織胺藥（cetirizine、loratadine、fexofenadine、desloratadine、levocetirizine、acrivastine、mizolastine、azelastine、ebastine 與 oxatomide）在治療蕁麻疹與血管性水腫方面優於安慰劑。²⁰⁻²⁶ 互相比較不同第二代抗組織胺藥的試驗並未顯示任何單一製劑具一致的優越性，不過 cetirizine 與 levocetirizine 在比較性試驗中整體表現最佳。¹,²⁶⁻²⁹
儘管第一代與第二代 H1 抗組織胺藥都被用來治療異位性皮膚炎病人的搔癢，但其療效尚未經嚴謹的臨床試驗證實。在為期 18 個月的「異位兒童早期治療研究 (Early Treatment of the Atopic Child study)」中，cetirizine 對嚴重異位性皮膚炎的兒童帶來類固醇節省 (steroid-sparing) 的益處，但在中度疾病的兒童中並未觀察到一致的益處。³⁰,³¹ 一項涵蓋 1966 年至 1999 年間進行的 16 項研究之統合分析 (meta-analysis)，未能證實第一代或第二代 H1 抗組織胺藥在治療異位性皮膚炎方面具有主要作用。³¹
肥大細胞增生症 (mastocytosis) 代表組織肥大細胞的失控增殖，組織胺被認為是此疾病許多相關症狀的成因；H1 抗組織胺藥常被用來治療有症狀的肥大細胞增生症病人。³²⁻³⁴ 一般而言，對肥大細胞增生症病人控制症狀所需的 H1 抗組織胺藥劑量，可能高於治療過敏性疾病所通常使用的劑量。例如，某些有症狀的肥大細胞增生症病人可能需要早上服用 fexofenadine 360 mg，晚上服用 cetirizine 40 mg。
H1 抗組織胺藥的適應症（表 189-2）
■ 急性蕁麻疹 (Acute urticaria)
■ 慢性自發性蕁麻疹 (Chronic idiopathic urticaria)
■ 物理性蕁麻疹與皮膚劃紋症 (Physical urticarias and dermatographism)
■ 與組織胺釋放相關的搔癢 (Pruritus associated with histamine release)
■ 肥大細胞增生症的症狀 (Symptoms of mastocytosis)
給藥方案 (DOSING REGIMENS)
H1 抗組織胺藥被視為治療 CIU 與物理性蕁麻疹的第一線治療，並可能有助於治療其他以組織胺驅動之搔癢為主要特徵的疾病。為將與劑量相關的副作用（例如鎮靜）降到最低，以最低有效劑量為佳。表 189-3 概述了 H1 抗組織胺藥的給藥方案。經數天治療後，若症狀控制不足，可增加劑量。偶爾，逐步增加劑量可使對鎮靜的耐受性發展，從而允許使用較高劑量來治療某些疾病，例如頑固性 CIU。在某些 CIU 病人的治療中，可能需要使用高達第二代 H1 抗組織胺藥正常建議劑量 4 倍的劑量。¹⁹,³⁵ 在一項針對 368 名以第一代或第二代 H1 抗組織胺藥治療的 CIU 病人之回溯性研究中，276 名（75%）將其劑量增加至正常建議劑量的 2 至 4 倍。其中半數病人因增加用藥而獲得臨床益處。與接受第一代 H1 製劑治療的病人相比，接受第二代 H1 抗組織胺藥治療的病人也較少出現鎮靜及其他副作用。³⁵
與食物一同服用藥物可能緩解有時伴隨抗組織胺藥使用而來的胃腸道不適。然而，應建議病人避免將 fexofenadine 與制酸劑 (antacids) 一起服用，因為這會干擾藥物吸收。患有共病（例如肝病或腎病）的個體，由於這些藥物的代謝或排泄受損，可能需要較低劑量。某些特殊病人族群，包括兒童、老年人及懷孕或哺乳婦女，也可能需要調整抗組織胺藥劑量（表 189-4）。治療終點通常以組織胺相關徵象與症狀的改善來判定（例如搔癢的嚴重度；膨疹的數量、大小與頻率）。至於藥物毒性，大多數情況下除了對不良反應的一般監測外，不需要特別監測。由於有肝毒性的報告，某些資料來源建議在處方 cyproheptadine 時，定期評估肝臟轉胺酶 (liver transaminase)。¹,⁴,⁶
H1 抗組織胺藥給藥方案（表 189-3）
第一代 H1 抗組織胺藥 (First-generation H1 Antihistamines)
| 藥物 (Drug) | 劑型 (Formulation) | 劑量 (Dosage) | 需要調整劑量的情況 |
|---|---|---|---|
| Chlorpheniramine | 2-, 4-, 8-, 12-mg 錠劑；2 mg/5 mL 糖漿 | 成人：4 mg 每日三次、每日四次；8-12 mg 每日兩次。6-11 歲：2 mg q4-6h | 肝功能損害 |
| Cyproheptadine | 4-mg 錠劑；2 mg/5 mL 糖漿 | 成人：4 mg 每日三次、每日四次。7-14 歲：4 mg 每日兩次、每日三次 | 肝功能損害 |
| Diphenhydramine | 25-, 50-mg 錠劑；12.5 mg/5 mL 糖漿；50 mg/15 mL 糖漿；6.25 mg/5 mL 糖漿；12.5 mg/5 mL 糖漿 | 成人：25-50 mg q4-6h。6-12 歲：12.5-25 mg q4-6h。<6 歲：6.25-12.5 mg q4-6h | 肝功能損害 |
| Hydroxyzine | 10-, 25-, 50-, 100-mg 錠劑；10 mg/5 mL 糖漿 | ≥6 歲：25-50 mg q6-8h 或睡前。<6 歲：25-50 mg 每日 | 肝功能損害 |
| Tripelennamine | 25-, 50-, 100-mg 錠劑 | 成人：25-50 mg q4-6h | 肝功能損害 |
第二代 H1 抗組織胺藥 (Second-generation H1 Antihistamines)
| 藥物 (Drug) | 劑型 (Formulation) | 劑量 (Dosage) | 需要調整劑量的情況 |
|---|---|---|---|
| Acrivastineᵃ | 8-mg 錠劑 | 成人：8 mg 每日三次 | 腎功能損害 |
| Azelastine | 2-mg 錠劑ᵇ；0.1% 鼻噴劑 | 成人：2-4 mg 每日兩次。6-12 歲：1-2 mg 每日兩次；每鼻孔 2 噴，每日兩次 | 腎及肝功能損害 |
| Cetirizine | 5-, 10-mg 錠劑；5 mg/mL 糖漿 | ≥6 歲：5-10 mg 每日。2-6 歲：5 mg 每日。6 個月至 2 歲：2.5 mg 每日 | 腎及肝功能損害 |
| Desloratadine | 2.5-, 5-mg 錠劑；5 mg/mL 糖漿 | ≥12 歲：5 mg 每日。6-12 歲：2.5 mg 每日。1-6 歲：1.25 mg 每日。6-12 個月：1 mg 每日 | 腎及肝功能損害 |
| Ebastineᵇ | 10-mg 錠劑 | ≥6 歲：10-20 mg 每日。6-12 歲：5 mg 每日。2-5 歲：2.5 mg 每日 | 腎功能損害 |
| Fexofenadine | 30-, 60-, 120-, 180-mg 錠劑 | ≥12 歲：60 mg 每日、每日兩次；120-180 mg 每日。6-12 歲：30 mg 每日、每日兩次 | 腎功能損害 |
| Levocetirizine | 5-mg 錠劑 | ≥6 歲：5 mg 每日 | 腎及肝功能損害 |
| Loratadine | 10-mg 錠劑；5 mg/mL 懸浮液 | ≥6 歲：10 mg 每日。2-9 歲：5 mg 每日 | 腎及肝功能損害 |
| Mizolastineᵇ | 10-mg 錠劑 | 成人：10 mg 每日 | 肝功能損害 |
ᵃ 在美國僅以與 pseudoephedrine hydrochloride 120 mg 之固定劑量複方形式供應。
ᵇ 目前在美國未上市。
風險與注意事項 (RISKS AND PRECAUTIONS)
鎮靜是最常被報告的問題，主要見於第一代 H1 抗組織胺藥（表 189-5）。¹,⁴ 鎮靜效果在第一代 H1 抗組織胺藥中更為顯著，尤其是乙醇胺類與吩噻嗪類，而在烷基胺類抗組織胺藥中則較不明顯。使用第一代 H1 抗組織胺藥與職業傷害及車禍的增加有關。³⁶ 具鎮靜作用的 H1 抗組織胺藥有時被用於其夜間的嗜睡效果；然而，這些製劑實際上會延遲快速動眼期 (rapid eye movement, REM) 睡眠的開始，導致睡眠品質不佳，並使隔天的記憶、注意力及感覺運動表現受損。³⁷
具鎮靜作用之抗組織胺藥的其他中樞神經系統作用包括頭暈、耳鳴、協調障礙、無法集中注意力、視力模糊與複視。中樞神經系統刺激作用——尤其見於烷基胺類——包括神經緊張、易怒、失眠與顫抖。¹,⁴ 大多數第二代 H1 抗組織胺藥，除 cetirizine 與 levocetirizine 外，皆屬低鎮靜性，因此比第一代製劑耐受性更好。³⁷⁻⁴¹ 雖然 cetirizine 的催眠作用遠低於其母化合物 hydroxyzine，但它在約 10% 至 15% 的使用者中會引起鎮靜，且似乎呈劑量依賴性。³⁸,³⁹ 經正子斷層掃描 (positron emission tomography scan) 評估，在 10 mg 與 20 mg 的劑量下，cetirizine 分別佔據人腦中 12% 與 25% 的 H1 受體。⁴⁰ 另一方面，fexofenadine 與 loratadine/desloratadine 最不易進入腦部，因此即使有中樞神經系統作用也極少。⁴,⁴¹
抗膽鹼性副作用 (anticholinergic side effects) 在第一代 H1 抗組織胺藥中常見得多，因為它們對膽鹼性受體具有親和力。⁴,⁴²,⁴³ 這些抗膽鹼性副作用包括黏膜乾燥、尿滯留與排尿困難、姿勢性低血壓、頭暈、勃起功能障礙與便秘。這些作用常與乙醇胺類、吩噻嗪類與哌嗪類有關。H1 抗組織胺藥的抗膽鹼性作用使其禁用於窄角性青光眼 (narrow-angle glaucoma) 病人，且在攝護腺肥大 (prostatic hypertrophy) 病人需密切監測。⁴,⁴² 大多數第二代 H1 抗組織胺藥對 H1 受體具選擇性，因此沒有這些抗膽鹼性副作用。¹,⁴,⁴¹
胃腸道不適，包括厭食、噁心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉與便秘，是不常見的副作用。與食物一同服用這些製劑常可減輕／消除這些症狀。¹,⁶
心律不整，特別是 QT 間期延長與尖端扭轉型室性心搏過速 (torsades de pointes)，是最嚴重但所幸罕見的心臟副作用。¹,⁶ 這些劑量依賴性的作用是透過阻斷與 H1 組織胺受體無關的鉀離子通道所介導。靜脈注射治療後可能出現短暫性低血壓，尤其是在藥物快速給予時。⁴³ 兩種早期的第二代 H1 抗組織胺藥——terfenadine 與 astemizole——因 QT 間期延長與尖端扭轉型室性心搏過速的風險，已從全球市場下架。其他第二代製劑對心臟離子通道的親和力比 terfenadine 與 astemizole 約低 1000 倍。室性心律不整的證據已經過廣泛研究，發現在目前美國可取得的較新第二代 H1 抗組織胺藥中並不存在。⁴,⁵,⁴²
口服 H1 抗組織胺藥後發生皮膚反應極為罕見。已報告的反應包括濕疹性皮膚炎、過敏性接觸皮膚炎、蕁麻疹、瘀點、固定性藥物疹 (fixed drug eruptions) 與光敏感性。其中某些反應可能繼發於藥物中的賦形劑 (excipients)。⁴⁴
第一代 H1 抗組織胺藥治療之風險效益評估因素（表 189-4）
■ 風險 (Risks)
■ 心律不整病史，尤其是室性心律不整
■ 懷孕第一孕期
■ 攝護腺肥大
■ 禁忌症 (Contraindications)
■ 窄角性青光眼
■ 併用單胺氧化酶抑制劑 (monoamine oxidase inhibitors)
H1 抗組織胺藥的不良反應（表 189-5）
■ 鎮靜ᵃ
■ 其他中樞神經系統障礙ᵃ
■ 頭暈
■ 耳鳴
■ 視力模糊
■ 易怒或神經緊張
■ 失眠
■ 顫抖
■ 胃腸道不適（罕見）ᵃ
■ 噁心與嘔吐
■ 腹瀉或便秘
■ 厭食
■ 抗膽鹼性作用ᵃ
■ 黏膜乾燥
■ 尿滯留
■ 姿勢性低血壓
■ 心律不整（特別是 QT 間期延長、室性心律不整、尖端扭轉型室性心搏過速）（罕見）ᵃ
■ 過敏性反應（罕見）
ᵃ 較常見於第一代 H1 抗組織胺藥。
藥物交互作用 (DRUG INTERACTIONS)
H1 抗組織胺藥可能與其他經肝臟 CYP 系統代謝的藥物產生交互作用，例如咪唑類抗黴菌藥 (imidazole antifungals)、cimetidine 與巨環內酯類抗生素 (macrolide antibiotics)。⁴,⁶ 第一代 H1 抗組織胺藥——diphenhydramine、chlorpheniramine、clemastine、promethazine、hydroxyzine 與 tripelennamine——在體外會抑制肝臟酶 CYP 2D6。⁴⁵,⁴⁶ 在體內，diphenhydramine 已被觀察到會增加其他經 CYP 2D6 系統代謝藥物的濃度，包括 metoprolol 與 venlafaxine。第一代 H1 抗組織胺藥禁用於接受單胺氧化酶抑制劑的病人，因為這些藥物可能干擾單胺氧化酶抑制劑的代謝。⁶,⁴⁶,⁴⁷
當具鎮靜作用的 H1 抗組織胺藥與酒精或其他中樞神經抑制劑（例如苯二氮平類 benzodiazepines）併用時，中樞抑制作用可能加劇。第二代 H1 抗組織胺藥一般不會觀察到這些交互作用。在罕見情況下，吩噻嗪類抗組織胺藥可能阻斷並逆轉腎上腺素 (epinephrine) 的升壓作用。若接受吩噻嗪類的個體需要升壓藥，則應使用正腎上腺素 (norepinephrine) 或 phenylephrine。¹,⁶,⁴²
特殊病人族群 (SPECIAL PATIENT POPULATIONS)
兒童 (CHILDREN)
許多具鎮靜作用與低鎮靜性的 H1 抗組織胺藥，在給予適當劑量下可安全用於兒童。兒童可能更易出現某些副作用，例如興奮與失眠，尤其是使用第一代 H1 抗組織胺藥時。使用第一代製劑可能發生急性中毒，但這很罕見。主要表現為幻覺、運動失調、協調不能、手足徐動症 (athetosis) 與抽搐。第二代 H1 抗組織胺藥 cetirizine、levocetirizine 與 loratadine 已在 6 至 36 個月大的兒童中經廣泛研究，其長期安全性與安慰劑相當。⁴,⁴⁸,⁴⁹
老年人 (ELDERLY)
以第一代 H1 抗組織胺藥治療可能患有腎功能不全、心臟疾病、慢性肝病及/或中樞神經或平衡共病的老年病人時應謹慎。年長個體可能更易出現抗膽鹼性作用，特別是尿滯留與排尿困難、便秘與姿勢性低血壓。⁴,⁶,⁴²
懷孕婦女 (PREGNANT WOMEN)
H1 抗組織胺藥用於懷孕婦女的指引有限。大多數 H1 抗組織胺藥被美國食品藥物管理局 (FDA) 歸類為懷孕分級 B 或 C。基於早期將 H1 抗組織胺藥與胎兒畸形（尤其是顎裂 cleft palate defects）相連結的報告，這些製劑慣常在懷孕第一孕期被避免使用。然而，較新的研究，包括一項針對 200,000 例第一孕期暴露於第一代抗組織胺藥的統合分析，並未顯示先天性畸形風險的增加。⁵⁰ 在一項前瞻性試驗中，給予懷孕婦女 astemizole 並未與子宮內生長遲滯 (intrauterine growth retardation) 或周產期併發症相關，且先天性異常的發生率與對照組及一般族群相同。⁵¹⁻⁵³
哺乳婦女 (BREASTFEEDING WOMEN)
尚未針對 H1 抗組織胺藥於哺乳期間的安全性進行正式研究。理論上，這些藥物可能透過抗膽鹼性作用減少乳汁供應。Clemastine、diphenhydramine、promethazine、triprolidine、cetirizine、loratadine、fexofenadine、desloratadine 與 levocetirizine 皆已知會分泌至母乳中；然而，其對哺乳嬰兒的影響尚未經研究。當哺乳母親需要抗組織胺治療時，以副作用與毒性較少的第二代製劑為佳。⁴,⁶,⁵²
H2 抗組織胺藥 (H2 ANTIHISTAMINES)
作用機轉 (MECHANISM OF ACTION)
H2 抗組織胺藥也是反向促效劑，包括 cimetidine、ranitidine、famotidine 與 nizatidine。這些製劑結合於遍布全身的 H2 受體，包括上皮細胞、內皮細胞與軟骨細胞，以及淋巴球、嗜中性球、嗜酸性球、單核球、肥大細胞與真皮樹突細胞 (dermal dendritic cells)。除了與胃酸分泌的關聯之外，H2 受體（以及 H2 抗組織胺藥）似乎在抗原呈現、細胞招募、皮膚血管通透性，以及發炎介質的局部釋放方面也扮演某種角色。⁵⁴ 然而，這些複雜的免疫事件仍未明確定義。
藥物動力學 (PHARMACOKINETICS)
H2 抗組織胺藥從胃腸道快速吸收，於給藥後 1 至 2 小時達到濃度尖峰。它們主要以原型經腎臟排泄消除，僅有 10% 至 35% 經肝臟代謝。Cimetidine 在血漿中的半衰期為 2 小時，約 70% 以原型由尿液排出。⁵⁴,⁵⁵ Ranitidine 在健康成人中的血漿半衰期為 2 至 3 小時，在老年個體及患有肝病或腎病者則較長。⁵⁵,⁵⁶ Famotidine 的血漿半衰期為 3 至 8 小時，但在腎衰竭病人可能超過 20 hours。⁵⁷ Nizatidine 的血漿半衰期為 1 至 2 小時，其作用持續時間長達 10 hours。⁵¹ Nizatidine 的口服生體可用率不受食物影響，此抗組織胺藥主要在 16 小時內經腎臟消除。一般而言，H2 抗組織胺藥對血腦障壁的穿透性有限。⁵⁵⁻⁵⁸
H2 抗組織胺藥的皮膚科適應症（表 189-6）
■ 急性過敏反應 (Acute allergic reactions)
■ 慢性蕁麻疹（作為第二線藥物）(Chronic urticaria, as a second-line agent)
■ 與肥大細胞增生症相關的全身性症狀（尤其是胃腸道相關者）(Systemic symptoms associated with mastocytosis, especially GI related)
皮膚科適應症 (INDICATIONS IN DERMATOLOGY)
支持使用 H2 抗組織胺藥治療皮膚科疾病的對照研究資料很少（表 189-6）。數項研究顯示，H2 抗組織胺藥在阻斷皮膚中組織胺誘導的膨疹–潮紅反應方面作用有限。與單獨使用 H1 抗組織胺藥相比，加上 H2 抗組織胺藥僅進一步減少此反應 5% 至 15%。⁵⁹ H2 抗組織胺藥最常用於與 H1 製劑併用，以治療頑固性 CIU 與血管性水腫病例。在一項雙盲交叉研究中，當 cimetidine 與 hydroxyzine 併用時，相較於單獨使用 hydroxyzine，觀察到搔癢及膨疹數量、大小與嚴重度有更大的減輕。⁵⁹ 當 cimetidine 與 chlorpheniramine 併用時也有類似的觀察。⁶⁰ H1 與 H2 抗組織胺併用治療，也可能有助於減輕與肥大細胞增生症相關的胃腸道症狀。³⁴ 高劑量的 cimetidine 也曾被報告成功治療某些個體的尋常疣 (verruca vulgaris)。⁶¹
治療之起始 (INITIATION OF THERAPY)
在治療皮膚科疾病時，H2 抗組織胺藥一般於單獨試用 H1 抗組織胺藥失敗後使用。在大多數情況下，開始使用 H2 抗組織胺藥治療無需任何特別的實驗室篩檢。對肝臟 CYP 系統的抑制及藥物交互作用的可能性通常是最大的顧慮，在開始治療前應仔細審視病人的用藥清單。Ranitidine 對 CYP 系統的抑制作用比 cimetidine 小，在特別擔心藥物交互作用的情況下，可能是較佳的 H2 抗組織胺藥選擇。⁵⁶ 此外，肌酸酐清除率降低的病人可能需要調整劑量。⁶² 在服用心臟藥物 dofetilide 的病人，cimetidine 為禁忌，因為有 QT 間期延長與危及生命之心律不整的風險。⁶³ H2 抗組織胺藥的治療終點由組織胺相關徵象與症狀的改善來判定（例如搔癢；潮紅、膨疹大小／頻率／強度）。表 189-7 列出 H2 抗組織胺藥的給藥方案。
H2 抗組織胺藥給藥方案（表 189-7）
| 藥物 (Drug) | 劑型 (Formulation) | 劑量 (Dosage) | 需要調整劑量的情況 |
|---|---|---|---|
| Cimetidine | 100-, 200-, 300-, 400-, 800-mg 錠劑；300 mg/5 mL 糖漿；200 mg/20 mL 糖漿 | 成人：400-800 mg 每日兩次 | 腎或肝功能損害 |
| Ranitidine | 75-, 150-, 300-mg 錠劑；15 mg/5 mL 糖漿；150-mg 顆粒劑 | 成人：75-150 mg 每日兩次。兒童：5-10 mg/kg/day 分 2 次服用 | 腎功能損害 |
| Famotidine | 10-, 20-, 40-mg 錠劑；40 mg/5 mL 糖漿 | 成人：20-40 mg 每日兩次。1-16 歲：1 mg/kg/day 分 2 次服用，最高至 40 mg 每日兩次 | 腎功能損害 |
| Nizatidine | 150-, 300-mg 膠囊；15 mg/5 mL 糖漿 | ≥12 歲：150 mg 每日、每日兩次 | 腎功能損害 |
風險與注意事項 (RISKS AND PRECAUTIONS)
一般而言，H2 抗組織胺藥安全，鮮少引起顯著副作用。然而，在患有肝病或腎病的病人中，發生不良反應的風險較大。H2 抗組織胺藥可能有中樞神經系統作用，包括意識混亂、頭痛與頭暈（表 189-8）。這些作用似乎部分與劑量相關。其他較不常見的副作用包括嗜睡、倦怠、肌肉疼痛、腹瀉與便秘。有罕見的顆粒性白血球減少 (granulocytopenia) 報告。⁵⁶⁻⁵⁸ 對於有血小板減少 (thrombocytopenia) 病史的病人，在開始 H2 抗組織胺治療後可能需要進行全血球計數，因為已有少數個體報告血小板減少為一種特異體質性 (idiosyncratic) 作用。⁶⁴ H2 抗組織胺藥透過抑制胃酸分泌，可能助長口腔感染，並增加免疫低下個體罹患肺炎的風險。⁶⁵ 作為一個藥物類別，這些藥物可能掩蓋胃癌的症狀。此外，cimetidine 與 ranitidine 會抑制乙醇脫氫酶 (alcohol dehydrogenase) 的活性，可能導致血中酒精濃度升高。⁵⁶
Cimetidine 不常見的副作用包括：男性出現有或無泌乳素 (prolactin) 升高的男性女乳症 (gynecomastia)；女性出現伴隨泌乳素升高的溢乳 (galactorrhea)；以及年輕男性出現性慾喪失、陽痿與精子數減少。⁵⁶ 已有血清肌酸酐濃度與肝臟轉胺酶濃度輕度升高的報告，且在停藥後可逆。⁵⁶,⁶⁶ 也曾報告罕見的皮膚科不良反應，包括禿髮 (alopecia) 與蕁麻疹性血管炎 (urticarial vasculitis)。⁶⁶⁻⁶⁸
Ranitidine 不結合雄性素受體，且不同於 cimetidine，不會增強細胞媒介免疫反應。⁵⁶ Ranitidine 可能透過改變副交感與交感神經的調控功能而影響心血管系統。此心臟交感–迷走神經平衡 (sympathovagal balance) 的改變，可能導致靜脈輸注後易發生心律不整，尤其是緩慢性心律不整 (bradyarrhythmias)。⁶⁸
Famotidine 與 nizatidine 的副作用很少。它們對 CYP 系統的抑制作用較小，因此報告的藥物交互作用較少。⁵⁷,⁵⁸
H2 抗組織胺藥的不良反應（表 189-8）
■ 中樞神經系統障礙
■ 意識混亂
■ 頭暈
■ 嗜睡
■ 頭痛
■ 胃腸道作用
■ 腹痛
■ 腹瀉或便秘
■ 轉胺酶升高與肝炎（罕見）
■ 噁心或嘔吐
■ 男性女乳症 (Gynecomastia)
■ 血液學（罕見）
■ 貧血
■ 血小板減少
■ 對 H2 的過敏（不常見）
■ 藥物交互作用
■ 心臟作用（與 dofetilide 併用時；因此 dofetilide 的使用為禁忌）
藥物交互作用 (DRUG INTERACTIONS)
透過抑制 CYP 系統，cimetidine 會增加許多藥物的血清濃度，包括一些常處方的藥物。⁶⁸,⁶⁹
Cimetidine 會增加 warfarin 的濃度，可能導致出血風險增加。此製劑也與心臟藥物產生交互作用，包括 β 阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、amiodarone 與抗心律不整藥物。如前所述，cimetidine 禁用於服用 dofetilide 的病人。Cimetidine 與 ranitidine 也都能減少 procainamide 與 quinidine 的尿液排泄。其他與 cimetidine 產生交互作用的常見藥物包括 phenytoin、苯二氮平類、metformin、磺醯尿素類 (sulfonylureas) 與選擇性血清素再回收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitors)。⁵⁶,⁶⁸,⁶⁹
雖然 ranitidine 與其他藥物產生交互作用的頻率較 cimetidine 低，但已觀察到與 fentanyl、metoprolol、midazolam、nifedipine、theophylline 與 warfarin 的顯著交互作用。Ranitidine 可能減少 diazepam 的吸收，並使其血漿濃度降低 25%。⁵⁶
特殊病人族群 (SPECIAL PATIENT POPULATIONS)
兒童 (CHILDREN)
在 H2 抗組織胺藥中，ranitidine 與 famotidine 的藥物動力學在兒童中已有相對充分的研究，這些藥物在給予適當劑量下具有可接受的安全性。Cimetidine 與 nizatidine 不建議用於兒童降低胃酸度以外的用途。一項兒童特有的不良反應是新生兒罕見但屬於全藥物類別風險的壞死性腸炎 (necrotizing enterocolitis)。⁷⁰
老年人 (ELDERLY)
年長病人可能需要減少劑量以配合腎功能下降，並需仔細審查用藥清單。老年病人似乎也更易出現 H2 抗組織胺藥誘導的中樞神經系統障礙，例如意識混亂與頭暈。⁵⁶⁻⁵⁸
懷孕婦女 (PREGNANT WOMEN)
H2 抗組織胺藥被歸類為 FDA 懷孕分級 B 藥物。Cimetidine、ranitidine、famotidine 與 nizatidine 皆會分泌至母乳中；然而，對哺乳嬰兒的潛在影響尚未經研究。⁵⁶⁻⁵⁸
其他具抗組織胺活性的治療藥物 (OTHER THERAPEUTIC AGENTS WITH ANTIHISTAMINIC ACTIVITY)
三環抗憂鬱劑 (TRICYCLIC ANTIDEPRESSANTS)
三環抗憂鬱劑同時結合 H1 與 H2 受體。皮膚科最常使用的三環抗憂鬱劑是 doxepin，其效價是 diphenhydramine 的 800 倍。⁷¹ 口服 doxepin 已成功用於治療頑固性 CIU、物理性蕁麻疹，以及與全身性疾病相關的搔癢。⁷²,⁷³ 在一項雙盲交叉研究中，doxepin 在治療 CIU 方面被證實比 diphenhydramine 更有效。⁷² 局部用 doxepin 乳膏已被證實對治療異位性皮膚炎與慢性單純苔癬 (lichen simplex chronicus) 病人的搔癢有效。⁷³
鎮靜是口服與局部用 doxepin 最常見的不良反應，不過某些病人可能在規律使用後產生耐受性。⁷²⁻⁷⁴ 口服 doxepin 已被 FDA 歸類為懷孕分級 C 藥物；局部用 doxepin 則歸類為懷孕分級 B 藥物。⁷⁴ 口服與局部劑型在哺乳期間皆為禁忌使用。Doxepin 治療在 12 歲以下兒童的安全性與療效尚未確立。此藥也應謹慎用於老年病人，他們可能更易出現其抗膽鹼性作用，包括尿滯留與視力模糊。Doxepin 不應與單胺氧化酶抑制劑同時使用，且所有潛在憂鬱症的病人在開始治療時，皆應密切監測有無自殺意念的徵象。Doxepin 也可能造成眼內壓 (intraocular pressure) 突然升高，不應用於青光眼病人。⁷¹⁻⁷⁴ 雖然 doxepin 有改變心肌功能的潛在可能，但數項研究顯示此藥對有與無潛在心臟疾病的憂鬱症病人皆屬安全。⁷⁵
酮替芬 (KETOTIFEN)
Ketotifen 是一種苯并環庚噻吩 (benzocycloheptathiophene) 衍生物，為一種具有額外肥大細胞與嗜鹼性球穩定特性的 H1 抗組織胺藥。³,⁷⁶,⁷⁷ Ketotifen 已成功用於治療 CIU、物理性蕁麻疹，以及與肥大細胞增生症相關的症狀。⁷⁶⁻⁷⁹
在一項針對 CIU 病人的雙盲試驗中，ketotifen 緩解搔癢的效果比 clemastine 或安慰劑更佳。⁷⁹ 尚未進行比較 ketotifen 與低鎮靜性 H1 抗組織胺藥的研究。已有報告指出此藥具有鎮靜及類阿托品 (atropine-like) 的副作用。⁸⁰ 尚無評估 ketotifen 於懷孕或哺乳婦女安全性的研究。Ketotifen 在美國僅以眼用溶液 (ophthalmic solution) 形式供應。⁸⁰
圖 189-1：H1 抗組織胺藥的作用模式。H1 抗組織胺藥透過 H1 受體，抑制預先形成之介質 (preformed mediators) 的釋放，並降低促發炎細胞激素的生成、細胞黏附分子的表現，以及嗜酸性球與其他細胞的趨化作用。↓，降低；GMCSF，顆粒球–巨噬細胞群落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)；ICAM-1，細胞間黏附分子 1 (intercellular adhesion molecule 1)；IL，介白素 (interleukin)；TNF-α，腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α)；VCAM-1，血管細胞黏附分子 1 (vascular cellular adhesion molecule 1)。
表 189-1：抗組織胺藥的基礎藥理學 (Basic Pharmacology of Antihistamines)。
表 189-2：H1 抗組織胺藥的治療適應症。 表 189-2 概述了 H1 抗組織胺藥的治療適應症。H1 抗組織胺藥似乎對高達 50% 的慢性自發性蕁麻疹 (chronic idiopathic urticaria, CIU)、血管性水腫與皮膚劃紋症 (dermatographism) 病人有效。它們在治療物理性蕁麻疹、遺傳性與後天性血管性水腫、蕁麻疹性血管炎，以及與組織胺無關的搔癢方面效果較差。比較不同類第一代 H1 抗組織胺藥的研究很少；然而一般而言，這些製劑在治療 CIU 方面似乎具有相同的療效。若某一類 H1 抗組織胺藥的製劑被證實無效，則應考慮改用另一抗組織胺類別的製劑。⁴,¹⁹
*表 189-3：H1 抗組織胺藥的給藥方案 (Dosing Regimens for H1 Antihistamines)。*¹,⁶,¹⁵,¹⁸,³³,⁸¹
表 189-4：第一代 H1 抗組織胺藥治療之風險效益評估因素 (Factors for Risk-to-Benefit Assessment of First-generation H1 Antihistamine Therapy)。
表 189-5：H1 抗組織胺藥的不良反應 (Adverse Effects of H1 Antihistamines)。
表 189-6：H2 抗組織胺藥治療的皮膚科適應症 (Dermatologic Indications for Treatment with H2 Antihistamines)。
*表 189-7：H2 抗組織胺藥的給藥方案 (Dosing Regimens for H2 Antihistamines)。*⁴⁶,⁴⁷,⁵⁰,⁸²
表 189-8：H2 抗組織胺藥的不良反應 (Adverse Effects of H2 Antihistamines)。