抗真菌藥 (Antifungals)
總論
- 表淺黴菌病 (superficial mycoses) 主要由皮癬菌 (dermatophytes) 與酵母菌引起，影響全球約百分之二十至二十五人口；外用藥為多數感染首選（成本低、免處方、順從性高），許多外用藥兼具抗細菌與抗發炎作用。
- 系統性藥為頭癬 (tinea capitis) 與甲癬 (onychomycosis) 主要治療，亦保留給廣泛、復發或頑固性病例；須注意藥物交互作用與器官毒性。
- 共同標靶為麥角固醇 (ergosterol)，三大類：(1) allylamines/benzylamines 與 (2) azoles 阻斷其生合成；(3) polyenes 與其結合形成細胞膜孔洞。griseofulvin、flucytosine 則作用於細胞內結構。
- azoles 對酵母菌活性優於 allylamines，但對皮癬菌較弱。
圖 188-1：抗真菌藥的作用機轉。
ALLYLAMINES（丙烯胺類）
- 機轉：抑制鯊烯環氧酶 (squalene epoxidase)，麥角固醇缺乏 → 抑菌；鯊烯累積 → 殺菌。對念珠菌抑菌、對皮癬菌殺菌。
Naftifine
- 廣效外用 allylamine，兼具抗細菌與抗發炎（抑制白三烯與前列腺素）。親脂、有效穿透角質層，單次塗抹治療濃度可持續 5 天，系統吸收僅 3%–6%。
- 適應症：趾間型足癬、股癬、體癬、汗斑、念珠菌感染。劑型 1% 凝膠與乳膏，每日一次，持續 2–4 週。副作用輕微（乾燥、搔癢、刺激、紅斑）。
Terbinafine
- 外用系統吸收極微 (3%–5%)；口服吸收不受食物影響，親脂、累積於毛囊指甲皮膚，半衰期 17 小時，肝臟 CYP2D6 代謝，主要經尿排出，晚期腎/肝病須調劑量。
- 除非禁忌，為皮癬菌病第一線（殺菌、高效、每日單次）。口服對 T. rubrum、T. mentagrophytes 殺菌作用優於 griseofulvin 與 itraconazole；為皮癬菌性甲癬第一選擇，但對非皮癬菌與念珠菌性甲癬無效。
- 與 griseofulvin 同為僅有的兩種 FDA 核准兒童頭癬用藥，但對外生型 (ectothrix) 頭癬（M. canis、T. tonsurans 引起）效果不如 griseofulvin（青春期前皮脂少 → 藥物濃度低）。對孢子絲菌病劑量為 500 mg 每日兩次，持續至臨床緩解後再 2–4 週。
- 劑型：外用乳膏、粉、溶液、噴霧、1% 凝膠；口服 250 mg 錠與口服顆粒。可在角質組織持續達 6 個月 → 甲癬可用脈衝療法（每月 250 mg/日 1 週、連續 1 年，黴菌學治癒率 90%，優於 itraconazole 脈衝的 75%）。鬚癬、體癬、股癬、顏面癬、莫卡辛型足癬：250 mg/日持續 2–4 週。
- 副作用：外用少見 (6%)。口服常見輕微腸胃不適、味覺改變（可達 6 週，伴或不伴嗅覺喪失與舌變色）；罕見肝毒性、全血球減少（停藥多可逆）；史蒂芬斯—強生症候群與毒性表皮壞死溶解多見於治療第 4–5 週。
- 交互作用：強效抑制 CYP2D6（增 nortriptyline、amitriptyline、venlafaxine、desipramine 毒性）；降低咖啡因與環孢素清除；避免與 rifampicin 或 cimetidine 併用。
BENZYLAMINES（苄胺類）— Butenafine
- 唯一可取得的 benzylamine。機轉同 allylamines（抑制麥角固醇合成）。
- 適應症：皮癬菌感染（療效優於 allylamines）、汗斑 (PV)、念珠菌病。劑型唯一為 1% 乳膏，每日一次，持續 2–4 週。副作用少（搔癢、灼熱、紅斑、接觸性皮膚炎）。
AZOLES（唑類）
- 機轉：抑制羊毛固醇去甲基酶 (lanosterol demethylase, 14α-demethylase；真菌 CYP 依賴酵素)，阻斷羊毛固醇→麥角固醇，破壞膜通透性並累積 14α-甲基化固醇前驅物 → 細胞死亡。正常濃度抑菌、高濃度可殺菌。分為 imidazoles 與 triazoles。
IMIDAZOLES（咪唑類）
- Clotrimazole：第一個外用 imidazole。系統吸收可忽略 (0.5%)。可用於所有表淺黴菌病（皮癬菌病治癒率 60%–100%、皮膚念珠菌病 80%–100%）。多種劑型含 1% 溶液，每日兩次持續 2–4 週。懷孕分級 B。
- Ketoconazole：第一個上市口服廣效抗真菌藥，高濃度殺菌。外用系統吸收可忽略；口服吸收隨胃 pH 升高而降低。外用治所有皮膚黴菌病，洗髮精治脂漏性皮膚炎；口服因肝/腎上腺嚴重副作用與藥物交互作用，已被 FDA 大幅限制。劑型 5% 洗髮精、2% 乳膏、200 mg 錠。洗髮精治 PV 每日一次（停留 5–10 分鐘）持續 1–4 週、預防每週一次；頭皮脂漏性皮膚炎每週兩次持續 4 週；口服治表淺黴菌病每日一次 10–20 天。口服可致肝毒性、過敏性休克、憂鬱，及抗雄性素相關陽痿、男性女乳症、性慾降低。為 CYP3A4 強效抑制劑。
- Miconazole：另可阻斷真菌過氧化酶 → 毒性過氧化物累積。穿透角質層佳，<1% 吸收。乳膏治股癬、體癬、足癬、PV、皮膚念珠菌病。劑型含陰道栓劑 (100/200 mg)、2% 凝膠、2% 乳膏等。
- Luliconazole：較不易與角蛋白結合 → 滲透深層指甲（正研究用於甲癬）；苯環上第二個間位氯使效力優於 lanoconazole。FDA 核准治股癬、足癬、體癬。美國僅 1% 乳膏。
- Sertaconazole：苯并噻吩 imidazole；高濃度結合非固醇脂質致細胞溶解（殺菌），兼具抗發炎、抗細菌、抗搔癢。形成角質層藥物儲庫達 48 小時。歐盟核准所有皮膚黴菌病，美國僅限足癬。劑型 2% 乳膏與溶液。懷孕分級 C。
- Efinaconazole：劑量依賴降低麥角固醇合成；較少與角蛋白結合 → 更多滲透甲板。FDA 核准外用治甲癬。10% 溶液每日一次持續 48 週。可致局部濕疹與嵌甲。懷孕分級 C。
TRIAZOLES（三唑類）
- Fluconazole：水溶性雙三唑。口服生體可用率近 90%（與靜脈相當）、線性可預測、不受胃酸/食物影響；血漿蛋白結合率低 → 游離藥多；半衰期 25–30 小時；廣泛分布（含皮膚、指甲、眼玻璃體、CSF）；肝代謝少、主要經腎排除，腎功能不全須調劑量。
- 適應症：食道、陰道、口咽念珠菌病及隱球菌腦膜炎最常用之一；對除 C. krusei 外所有念珠菌有效；當 itraconazole/terbinafine 禁忌時仿單外治甲癬、癬菌、PV、慢性皮膚黏膜念珠菌病。
- 劑型 150 mg 膠囊/錠/液/靜脈輸注。甲癬：每週 150–450 mg，手指甲 3 個月、腳趾甲 6 個月；兒童 3-6 mg/kg/wk（手指甲 6–12 週、腳趾甲 9–15 週）。皮癬菌病 150 mg 每週一次（鬚癬/足癬/體癬 2–4 週、股癬/頭癬 4–6 週）。皮膚與慢性皮膚黏膜念珠菌病及 PV：300 mg/wk 持續 2 週、預防每月一次。
- 副作用較其他抗真菌藥少（頭痛、肌痛、眩暈、腸胃不適）；少見 QT 間期延長與尖端扭轉型室速；罕見 SJS/TEN。為 CYP3A、CYP2C9 中度抑制、CYP2C19 弱抑制。懷孕分級 C。
- Itraconazole：廣效抑菌性三唑，由 ketoconazole 衍生。高度親脂；膠囊需胃酸、最好餐後服，環糊精口服溶液不受胃酸影響、空腹吸收最佳；對指甲高親和、停藥後儲庫 6–9 個月；半衰期 21 小時，生物分析不應超過 17 µg/mL；兒童血漿濃度低需每日兩次；CYP3A4 廣泛肝代謝，進行性肝病須調劑量；靜脈劑型於肌酸酐清除率 <30 mL/min 應避免。
- 適應症：念珠菌與非皮癬菌性甲癬最佳選擇；仿單外治體癬、頭癬、足癬、股癬、手癬、PV。
- 劑量：癬菌與 PV 100 mg 每日兩次持續 5 天；甲癬連續療法 200 mg/日 6 週，或脈衝 400 mg/d 1 週/月；兒童 5 mg/kg/d。
- 副作用：腸胃障礙（環糊精賦形劑令人不快味覺）；老年人水腫、高血壓、高鉀血症三聯徵；負性肌力作用可誘發心臟衰竭（心臟病史者避免）。為 CYP3A4 受質與抑制劑。懷孕分級 C。
POLYENES（多烯類）— Nystatin
- 源自 Streptomyces，兼具抑菌與殺菌；對麥角固醇親和高於哺乳類膽固醇，結合後形成膜孔洞致細胞死亡。靜脈毒性高 → 僅外用，皮膚/黏膜系統吸收可忽略。
- 適應症：皮膚、口咽、陰道念珠菌病；對皮癬菌與皮屑芽孢菌屬 (Malassezia) 無效。多種劑型；皮膚感染每日兩次持續 4–5 天，口腔念珠菌病每日漱口 4 次持續 14 天。懷孕分級 B。
其他抗真菌藥
Ciclopirox
- 羥基吡啶酮乙醇胺鹽；廣效殺菌/抑菌、抗細菌、抗發炎。抑制 RNA/DNA/蛋白前驅物跨膜攝取；>50 µg/mL 改變膜完整性致鉀/胜肽/胺基酸滲漏；螯合 Al³⁺、Fe³⁺；降低前列腺素 E2 而抗發炎。陰道塗抹吸收 15%–20%，其他途徑可忽略；指甲滲透最少。
- 治各種皮癬菌病；單一療法治甲癬 48 週治癒率 5.5%–8.5%，與口服 terbinafine 併用提高至 88.2%（terbinafine 單用 64.7%）。劑型 0.77% 乳膏/凝膠、1% 洗髮精、8% 甲油溶液；多數適應症每日兩次持續 4 週，洗髮精停留 3 分鐘，甲油每日塗抹、每週以酒精去除一次。
Amorolfine
- 在 14-還原與 7-8 異構化步驟中斷麥角固醇合成。甲油建立儲庫；系統吸收可忽略。對酵母菌與多數皮癬菌殺菌。甲油於歐洲核准治無甲基質侵犯之甲癬（美國未核准）；陰道錠治外陰陰道念珠菌病治癒率 90%–95% 但復發率高。劑型 0.25% 乳膏與 5% 甲油；表淺黴菌病乳膏每日一次 2–4 週，甲癬甲油每週一次直到指甲再生（手指甲約 6 個月、腳趾甲約 12 個月）。懷孕分級 D。
Tavaborole
- 新穎氧硼雜環戊烯，含氟原子降低硼中心 pH 而抑制真菌胜肽合成；廣效（含 T. rubrum、T. mentagrophytes、T. tonsurans、E. floccosum、部分 Microsporum、C. albicans）。機轉：抑制胺醯基轉移 RNA 合成酶 (AARS)，親和力為哺乳類細胞千倍。酒精性溶液，不適合眼科/口服/陰道內；低分子量利指甲滲透。核准外用治甲癬；5% 溶液每日一次持續 48 週。副作用：脫屑、紅斑、皮膚炎。懷孕分級 C。
Griseofulvin
- 灰黃青黴菌代謝物，傳統治皮癬菌；對酵母菌與黴菌無活性。抑菌：沿聚合微管結合微管蛋白與 MAPs，抑制 G2/M 期有絲分裂紡錘體 → 抑制細胞分裂並迫使凋亡。水不溶、低生體可用率（PEG 包覆或脂肪餐可改善吸收）；累積於角蛋白組織；皮膚排除較血漿慢。
- 為 M. species 引起頭癬第一線（療效高於 terbinafine、成本低於 itraconazole/fluconazole）；唯一 FDA 核准小兒甲癬用藥（僅限皮癬菌）。
- 劑型：250/500 mg 微粒錠、125/165/250 mg 超微粒錠、125 mg/5 mL 口服懸浮液。足癬每日 1-g 微粒或 660–750 mg 超微粒持續 4–8 週，股癬/體癬減半；兒童頭癬依體重（超微粒 10–15 mg/kg、口服懸浮液 15–25 mg/kg、微粒 20–25 mg/kg）持續 1–2 個月。
- 副作用：過敏相關（蕁麻疹、血清病、AGEP、亞急性皮膚紅斑性狼瘡、SJS/TEN）、光敏感性常見；其他苔蘚樣疹、紫質症、玫瑰糠疹；罕見肝毒性、白血球/血小板減少、貧血、神經學問題。交互作用：不應與 phenobarbitone 併用（降吸收增代謝）；亦與酒精、環孢素、口服避孕藥、阿斯匹靈、warfarin 交互作用。懷孕分級 C。
新型載體與合併療法
- 新型載體（微胞、固體脂質奈米粒子、奈米結構脂質載體、微乳液；及微脂體、非離子型微脂體、傳遞體、乙醇微脂體等囊泡系統）用以改善外用藥生體可用率、延長釋放並防光降解。
- 甲癬之外用＋系統合併療法優點：更高殺菌率、防抗藥性、擴展活性光譜、降低毒性（療程短、口服劑量低）；對甲剝離 (onycholysis) 尤有用。表淺感染加外用類固醇有爭議，建議改用具抗發炎特性的外用抗真菌藥。
表 188-1：代表性外用抗真菌藥的商品名與劑型。
表 188-2：代表性系統性抗真菌藥的商品名與劑型。
表 188-3：代表性系統性抗真菌藥的副作用、禁忌症與監測。
表 188-4：代表性系統性抗真菌藥的藥物間交互作用。