抗真菌藥 (Antifungals)
PART 28
外用與系統性治療 (Topical and Systemic Treatments)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 外用製劑應用於範圍有限的表淺真菌感染。
■ 外用製劑的優點為成本低、無需處方即可取得、使用方便、病人順從性高。
■ 外用抗真菌藥包括 imidazoles、allylamines、benzylamines、polyenes 與 ciclopirox。
■ 為了改善外用抗真菌藥的生體可用率（bioavailability），已有許多新型載體賦形劑（carrier vehicles）被研究。
■ 系統性藥物應用於治療甲癬（onychomycosis）與頭癬（tinea capitis），或當表淺真菌感染侵犯大面積體表時。
■ 開立系統性抗真菌藥時應注意藥物間交互作用（drug–drug interactions）。
■ 外用與系統性藥物合併治療（combination therapy）具有多項優點。
引言／背景 (Introduction/Background)
表淺黴菌病（superficial mycoses）主要由皮癬菌（dermatophytes）與酵母菌（yeast）所引起，是全球最常見的感染之一，影響約 20% 至 25% 的世界人口。¹ 外用抗真菌藥是治療大多數此類感染的首選，可達到高病人順從性。此外，許多外用藥物兼具抗細菌作用，在合併細菌感染（superimposed bacterial infections）的病例中有益。再者，許多藥物亦具有抗發炎特性，在減輕宿主對黴菌感染之局部發炎反應的影響上具有優勢。² 系統性抗真菌藥是頭癬與甲癬的主要治療方式；此外，皮膚科醫師傾向將其保留用於廣泛性、復發性或頑固性的皮膚黴菌病（dermatomycosis）。³,⁴
儘管真菌細胞膜的結構多樣，且相較於哺乳類細胞，黴菌細胞壁的存在具有獨特性，但兩界生物之間代謝特徵的相似性，使得生物體特異性的標靶數量有限。整體而言，系統性與外用抗真菌藥的主要標靶都是麥角固醇（ergosterol，圖 188-1），即黴菌細胞膜的基本固醇。截至本文撰寫時，
針對麥角固醇的 3 大抗真菌類別為：(1) allylamines 與 benzylamines、(2) azoles（imidazole 與 triazoles）、(3) polyenes。其中 allylamines、benzylamines 與 azoles 阻斷麥角固醇的生合成，而 polyenes 則以高親和力與該分子結合，形成細胞膜孔洞。其他系統性抗真菌藥（griseofulvin 與 flucytosine）則透過類似癌症化療藥物的機轉作用於細胞內結構。⁵,⁶ 雖然兩者皆具臨床療效，但 azoles 對酵母菌的活性優於 allylamines，而對皮癬菌的活性則較弱。⁷ 雖然與外用治療相關的最常見不良反應為輕微、暫時性且局部的過敏性皮膚反應，但系統性抗真菌藥則表現出不同程度的器官毒性，以及可能的嚴重藥物交互作用。³ 本章旨在討論目前臨床使用的主要外用與系統性抗真菌藥（表 188-1 至表 188-4）。
ALLYLAMINES（丙烯胺類）
有兩種藥物代表此家族：terbinafine（同時有外用與口服劑型）與 naftifine（僅供外用）。⁸
作用機轉 (Mechanism of Action)
Allylamines 對念珠菌屬（Candida species，抑菌性／fungistatic）與皮癬菌（dermatophytes，殺菌性／fungicidal）展現出不同的抗真菌活性。它們透過抑制鯊烯環氧酶（squalene epoxidase）的作用來抑制麥角固醇合成，此酵素催化鯊烯前驅物（squalene precursors）轉換為麥角固醇。所造成的麥角固醇缺乏導致抑菌效果，而鯊烯的累積則造成殺菌活性。⁸
NAFTIFINE
Naftifine 是一種廣效外用 allylamine。
作用機轉
除了抗真菌活性外，naftifine 還具有抗細菌活性（革蘭氏陽性與陰性），以及繼發於其抑制白三烯（leukotrienes）與前列腺素（prostaglandins）合成能力的抗發炎特性。⁹
抗真菌藥的作用機轉（圖 188-1 內容）
- Acetyl CoA（乙醯輔酶 A）→ Squalene precursors（鯊烯前驅物）
- Squalene epoxidase（鯊烯環氧酶） ← 受 ALLYLAMINES、BENZYLAMINES 抑制
- → Lanosterol（羊毛固醇）
- 14 alpha demethylase（14α-去甲基酶） ← 受 AZOLES（Miconazole*、Clotrimazole*、Sertaconazole*）抑制
- → Ergosterol（麥角固醇） ← POLYENE、Amorolfine 作用於此
- Synthesis（合成）→ Fungal cell wall（真菌細胞壁）
- Microtubule formation（微管形成）／Fungal protein synthesis（真菌蛋白質合成） ← Griseofulvin、Tavaborole 作用於此
- DNA／RNA／Protein precursors（蛋白質前驅物）／Peroxidase（過氧化酶）／Peroxide（過氧化物）／Peroxisome（過氧化體）
- Ciclopirox 作用於 Membrane Transporter（膜轉運蛋白）
＊除了作為 azole 抗真菌藥的經典作用機轉之外（額外的作用）。
藥物動力學 (Pharmacokinetics)
Naftifine 的親脂性（lipophilic）特性使其能有效穿透角質層（stratum corneum）。單次塗抹後，治療性藥物濃度可在角質層中持續長達 5 天。僅有 3% 至 6% 的塗抹藥物會被系統性吸收。⁹⁻¹¹
臨床適應症 (Clinical Indications)
Naftifine 適用於治療趾間型足癬（interdigital tinea pedis）、股癬（tinea cruris）、體癬（tinea corporis）、汗斑（tinea versicolor）與念珠菌（Candida）感染。⁸
劑量與劑型 (Dosage and Formulations)
Naftifine 市售有 1% 凝膠與乳膏。根據適應症，通常建議每日單次塗抹 naftifine，持續 2 至 4 週（表 188-1）。¹²
副作用 (Side Effects)
Naftifine 的副作用一般輕微，包括乾燥、搔癢、局部刺激與紅斑。⁸
TERBINAFINE
作用機轉
Terbinafine 透過抑制鯊烯環氧酶（squalene epoxidase）發揮作用，阻斷麥角固醇的形成。¹³
藥物動力學
外用 terbinafine 的系統性吸收微不足道（3%–5%）。⁸ 該藥物的口服吸收不受食物攝取影響，且由於其親脂性，傾向迅速分布並累積於毛囊、指甲與皮膚中，血漿濃度極低。其半衰期長達 17 小時。藥物的氧化生物轉化在肝臟中藉由 CYP2D6 酵素進行。大部分藥物經尿液排出。在晚期腎臟或肝臟疾病的病人中需要調整劑量。⁸,¹³⁻¹⁵
適應症 (Indications)
外用 terbinafine 對所有表淺黴菌病（包括汗斑）的治療皆有效。⁸,¹³ 除非有禁忌症，否則 terbinafine 是皮癬菌病（dermatophytosis）的第一線治療，原因在於其殺菌活性、高療效、耐受性佳、每日單次給藥、較佳的藥物動力學特徵，以及對角質層的高親和力。¹⁶ 口服 terbinafine 對紅色毛癬菌（Trichophyton rubrum）與鬚毛癬菌（T. mentagrophytes）展現出強效的殺菌作用，優於 griseofulvin 與 itraconazole。雖然被視為皮癬菌性甲癬（dermatophyte onychomycosis）的第一治療選擇，但 terbinafine 對非皮癬菌性（nondermatophyte）與念珠菌性甲癬（Candida onychomycosis）並未展現療效。¹⁵
Terbinafine 與 griseofulvin 是僅有的兩種經 FDA 核准用於治療兒童頭癬的藥物。然而，在小兒族群中，terbinafine 在根除外生型（ectothrix）頭癬上的效果不如 griseofulvin，特別是由犬小芽孢菌（Microsporum canis）與斷髮毛癬菌（Trichophyton tonsurans）所引起者，因為其高度傾向累積於皮脂（sebum）中。青春期前的未成熟皮脂腺產生較少皮脂，因而導致較低的藥物濃度。¹⁷⁻¹⁹ 許多臨床研究已顯示 terbinafine 在治療
皮膚與淋巴皮膚孢子絲菌病（cutaneous and lymphocutaneous sporotrichosis）上的療效，劑量為 500 mg 每日兩次，持續至臨床緩解後再延長 2 至 4 週。Terbinafine 亦顯示出對暗色絲孢黴菌病（phaeohyphomycosis）、著色芽生菌病（chromoblastomycosis）、毛黴菌病（mucormycosis）與足菌腫病（maduromycosis）的療效。¹⁷
劑量與劑型
以下 terbinafine 劑型可供外用——乳膏、粉劑、溶液、噴霧與 1% 凝膠（表 188-1）。口服 terbinafine 劑型包括 250-mg 錠劑與口服顆粒劑（oral granules）。由於 terbinafine 在末次劑量後可在角質化組織中持續存在長達 6 個月，¹⁹ 脈衝療法（pulse regimen）可作為甲癬的替代治療策略。每月以 250 mg 每日劑量持續 1 週、連續維持 1 年的方案，已顯示出 90% 的黴菌學治癒率（mycological cure rate），相較於 itraconazole 脈衝劑量所達到的 75%。¹⁷ Terbinafine 以每日 250 mg 劑量持續 2 至 4 週的期間，對鬚癬（tinea barbae）、體癬、股癬、顏面癬（tinea faciei）與莫卡辛型足癬（moccasin-type tinea pedis）的處置有效（表 188-2）。¹²
副作用
外用塗抹的副作用不常見（6%），且通常侷限於輕微的局部皮膚反應。一般而言，口服途徑耐受性良好，脈衝療法相較於連續給藥所報告的副作用更少。最常見的 terbinafine 不良反應為輕微的腸胃道不適（如腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉）、食慾改變與體重增加。一個獨特的副作用是味覺改變，可持續長達 6 週，伴有或不伴有嗅覺喪失及舌頭變色。嚴重但罕見的不良事件為導致可能器官衰竭的肝毒性，以及包括全血球減少（pancytopenia）在內的血液學疾病；這些通常在停藥後可逆。已有皮膚過敏性疹報告，嚴重程度可達史蒂芬斯—強生症候群（Stevens–Johnson syndrome）與毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis），主要發生於治療的 4 至 5 週內。停藥可能導致腸胃道與皮膚不良事件，亦可能發生頭痛、眩暈與暫時性視神經病變（transient optic neuropathy）（表 188-3）。²⁰
藥物間交互作用 (Drug–Drug Interactions)
Terbinafine 對 CYP2D6 展現出強效的抑制作用，因此會增加由此酵素代謝藥物的潛在毒性，包括 nortriptyline、amitriptyline、venlafaxine 與 desipramine。此外，terbinafine 會降低咖啡因（caffeine）與環孢素（cyclosporine）的清除。Terbinafine 與 rifampicin 或 cimetidine 併用亦應避免，因為已知它們分別會增加其毒性與降低其療效（表 188-4）。⁸,¹³,²⁰
BENZYLAMINES（苄胺類）
Benzylamines 在結構與功能上與 allylamines 相關。⁸
BUTENAFINE
Butenafine 是唯一可取得的 benzylamine 抗真菌衍生物，其化學式為 N-(4-tert-butylbenzyl)-N-methyl-1-naphthalenemethylamine hydrochloride。⁸
作用機轉
與 allylamines 相似，butenafine 抑制麥角固醇的合成，隨後增強膜通透性並使重要的細胞成分滲漏，導致黴菌細胞死亡。⁸
適應症
Butenafine 適用於治療皮癬菌感染，療效優於 allylamines；此外，亦可用於汗斑（pityriasis versicolor, PV）與念珠菌病（candidiasis）的病例（表 188-1）。⁸,¹³
劑量與劑型
唯一可取得的市售劑型為 1% 乳膏，⁹ 每日塗抹一次，持續 2 至 4 週。⁸
副作用
Butenafine 的副作用很少，包括搔癢、灼熱感、紅斑與接觸性皮膚炎。
AZOLES（唑類）
Azoles 是以一個或多個唑環（azole ring）為特徵的一組抗真菌藥。它們可進一步細分為 imidazoles（包括 ketoconazole、butoconazole、clotrimazole、econazole、luliconazole、miconazole 與 sertaconazole）與 triazoles（包括 fluconazole、itraconazole、efinaconazole 與 isavuconazole）。⁵
作用機轉
Azoles 透過抑制羊毛固醇去甲基酶（lanosterol demethylase，14α-demethylase）發揮作用，此酵素是一種真菌細胞色素 P450（CYP）依賴性酵素，催化羊毛固醇轉換為麥角固醇的步驟，因而阻斷麥角固醇的生合成。隨後，降低的麥角固醇濃度會破壞膜通透性。此外，14α-甲基化固醇前驅物的累積會干擾細胞生長，最終導致細胞死亡。Azoles 在正常濃度下通常為抑菌劑；然而，高濃度的 azoles 可為殺菌劑。含血基質（heme-containing）的口袋是 azoles 在羊毛固醇去甲基酶上的結合位置，其構形的變異，加上藥物結構的變異，是決定 azole 結合親和力與交叉抗藥性（cross resistance）的因素。²¹
IMIDAZOLES（咪唑類）
CLOTRIMAZOLE
作用機轉： Clotrimazole 是第一個被開發出來的外用 imidazole，能破壞黴菌的磷脂質（phospholipids），導致細胞內鐵離子滲漏、核酸降解，以及細胞呼吸的抑制。⁸
藥物動力學： Clotrimazole 的塗抹伴隨可忽略的系統性吸收（0.5%）。¹³
適應症： Clotrimazole 可用於所有表淺黴菌病，在皮癬菌病中達到 60% 至 100% 的黴菌學治癒率，在皮膚念珠菌病中達到 80% 至 100%。¹³
劑量與劑型： Clotrimazole 有乳膏、乳液、噴霧、粉劑、口含錠（lozenge）、栓劑（suppository）與 1% 溶液（表 188-1）。如同大多數 azoles，clotrimazole 根據適應症每日塗抹兩次，持續 2 至 4 週。⁸
副作用： 與其他外用抗真菌藥相似，clotrimazole 可造成局部皮膚反應，表現為搔癢、紅斑與皮疹。⁸,¹³
懷孕分級（Pregnancy Category）： B。
KETOCONAZOLE
Ketoconazole 是第一個上市的口服廣效抗真菌藥。¹³
作用機轉： Ketoconazole 抑制 14α-去甲基酶，阻斷羊毛固醇轉換為麥角固醇。它在高濃度下具有殺菌活性。³ 已有人提出外用 ketoconazole 可能具有抗發炎活性。²²
藥物動力學： 外用 ketoconazole 的系統性吸收可忽略，而首次洗髮塗抹後 12 小時，有 5% 的藥物到達毛髮角蛋白（hair keratin）。⁸ 口服 ketoconazole 的吸收會被酸性飲料增強，並隨著胃內 pH 值升高而降低。¹³
適應症： Ketoconazole 外用於治療所有皮膚黴菌病（dermatomycoses），其洗髮精劑型對脂漏性皮膚炎（seborrheic dermatitis）的治療有效（表 188-1）。然而，由於藥物交互作用以及對肝臟與腎上腺的嚴重副作用，口服製劑的處方目前已被 FDA 與其他衛生組織明顯限制。²³⁻²⁵
劑量與劑型： 在美國的市售劑型包括 5% 洗髮精、2% 乳膏與 200-mg 錠劑。Ketoconazole 洗髮精在治療 PV 時每日塗抹一次（停留 5–10 分鐘），持續 1 至 4 週，預防時每週使用一次（表 188-1）。²⁶ 在頭皮脂漏性皮膚炎的病例中，洗髮精每週使用兩次，持續 4 週。口服 ketoconazole 在表淺黴菌病的病例中每日使用一次，持續 10 至 20 天。¹³
副作用： 外用藥物的不良反應一般輕微且不常見，包括搔癢、過敏反應與接觸性皮膚炎。已有口服劑型的嚴重副作用記錄，包括肝毒性、過敏性休克反應與顯著憂鬱。較常見但較不嚴重的副作用包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、睡眠障礙、眩暈與全血球減少，以及由於其在腎上腺與睪丸層級的抗雄性素（androgen-opposing）特性所致的陽痿、男性女乳症（gynecomastia）與性慾降低。⁸
藥物間交互作用： Ketoconazole 是 CYP3A4 的強效抑制劑，可增加主要由此酵素代謝之併用藥物的血清濃度，導致療效降低與不良反應增加。⁸
MICONAZOLE
作用機轉： 除了 azoles 固有的機轉外，miconazole 還能阻斷黴菌的過氧化酶（peroxidase enzyme），導致毒性過氧化物（peroxide）的累積，隨後造成細胞死亡。⁸
藥物動力學： Miconazole 能有效穿透角質層，僅 <1% 被吸收至系統循環。⁸
適應症： Miconazole 乳膏是股癬、體癬與足癬的有效治療，此外對治療 PV 與皮膚念珠菌病亦有效（表 188-1）。
劑量與劑型： Miconazole 的市售製劑包括陰道栓劑（100 mg、200 mg）、凝膠（2%）、乳膏（2%）、軟膏、乳液與粉劑。⁸,¹³
副作用： Miconazole 的副作用包括外用 azoles 固有的副作用，且與大多數同類藥物之間記錄有交叉敏感性（cross-sensitivity）。⁸
LULICONAZOLE
Luliconazole 與 sertaconazole 是最近開發的 imidazoles。
作用機轉： Luliconazole 的作用機轉與 azoles 相同，但其結構的修飾使其較不易與角蛋白結合，更能滲透至更深的指甲層。因此，許多研究目前正在探討使用 luliconazole 治療甲癬。²⁷
藥物動力學： Luliconazole 的特徵是其苯環上有第二個間位取代的氯（second meta-replaced chlorine），這是其效力優於 lanoconazole 的原因。²⁸
適應症： Luliconazole 經 FDA 核准用於治療股癬、足癬與體癬（表 188-1）。¹²
劑量與劑型： Luliconazole 1% 乳膏是美國唯一可取得的劑型。²⁹
副作用： Luliconazole 不常報告有輕微的皮膚刺激。²⁹
SERTACONAZOLE
Sertaconazole 是一種苯并噻吩（benzothiophene）imidazole 衍生物。²⁸
作用機轉： Sertaconazole 除了 azoles 的典型作用外，還能在高濃度下透過與黴菌細胞壁中的非固醇脂質（nonsterol lipids）結合，增加其通透性並導致細胞溶解，從而展現殺菌作用。此外，sertaconazole 具有抗發炎、抗細菌與抗搔癢特性。²⁸
藥物動力學： 外用塗抹後，可能僅有微量 sertaconazole 到達系統循環；此外，sertaconazole 會形成藥物儲庫（drug depot），可在末次劑量後持續存在於角質層中長達 48 小時。²⁸
適應症： 在歐盟，sertaconazole 被核准用於所有皮膚黴菌病（PV、脂漏性皮膚炎、皮膚念珠菌病與皮癬菌病），而在美國，其許可僅限於足癬。²⁸
劑量與劑型： Sertaconazole 有 2% 乳膏與溶液（表 188-1）。²⁸
副作用： 外用塗抹可造成輕微的局部乾燥、灼熱感與皮膚炎。²⁸
懷孕分級： C。
EFINACONAZOLE
作用機轉： Efinaconazole 以劑量依賴性的方式降低麥角固醇合成。³⁰ 它抑制羊毛固醇 14-α-去甲基酶（lanosterol 14-alpha-demethylase），阻止羊毛固醇轉化為麥角固醇。
藥物動力學： 相較於 amorolfine 與 ciclopirox，efinaconazole 與角蛋白結合的程度較少，使得更多藥物能滲透甲板（nail plate）。此外，其親脂性酯成分降低表面張力，允許更多指甲滲透。²⁸
適應症： Efinaconazole 經 FDA 許可用於甲癬的外用治療。²⁸
劑量與劑型： Efinaconazole 10% 溶液以每日單次塗抹方式使用，持續 48 週（表 188-1）。²⁷,²⁸
副作用： 已有 efinaconazole 使用相關的局部濕疹與嵌甲（ingrown nails）報告。²⁷,²⁸
懷孕分級： C。
TRIAZOLES（三唑類）
Triazoles 與 imidazoles 皆為 5 員環雜環（5-membered ring heterocycles）。Imidazoles 有 2 個環氮原子，而 triazoles 含有 3 個，且較不易發生代謝降解。
FLUCONAZOLE
Fluconazole 是一種水溶性的雙三唑（bis-triazole），於 1990 年代初獲得 FDA 核准。⁸
作用機轉： Fluconazole 抑制羊毛固醇 14-去甲基酶，阻止羊毛固醇轉化為麥角固醇。²⁷,³¹
藥物動力學： Fluconazole 具有極佳的口服生體可用率，達到近 90%（與靜脈注射途徑所達到的相當）。其藥物動力學呈線性、可預測，且不受胃酸度、食物攝取或疾病活性的影響。與大多數其他抗真菌藥不同，僅有一小部分的 fluconazole 與血漿蛋白結合，使得更多游離藥物可供治療活性使用。⁶,³² 該藥物亦以 25 至 30 小時的長半衰期為特徵。⁴ 此外，其在各種組織（包括皮膚、指甲、眼睛玻璃體腔以及腦脊髓液 [CSF]）中的廣泛分布，加上良好的安全性特徵（尤其在免疫低下病人中），使 fluconazole 得以用於治療侵襲性真菌感染近 3 個十年。該藥物被肝臟代謝的程度低，因此腎臟是藥物排除的主要途徑；故在腎功能不全時需要調整劑量。⁶,³²
適應症： Fluconazole 是治療食道、陰道與口咽念珠菌病（esophageal, vaginal, and oropharyngeal candidiasis）及隱球菌腦膜炎（cryptococcal meningitis）最常使用的抗真菌藥之一。它對除了 C. krusei 之外的所有念珠菌皆有效。此外，當 itraconazole 與 terbinafine 有禁忌時，fluconazole 被用作甲癬、癬菌感染、PV 與慢性皮膚黏膜念珠菌病（chronic mucocutaneous candidiasis）的仿單外（off-label）治療（表 188-2）。⁸,¹³
劑量與劑型： Fluconazole 有以下劑型：150 mg 膠囊、錠劑、液劑與靜脈輸注溶液。Fluconazole 用於成人甲癬的治療時，分別以每週 150 至 450 mg 劑量持續 3 與 6 個月治療手指甲與腳趾甲甲癬。在兒童中，劑量根據體重計算，3-6 mg/kg/wk 持續 6 至 12 週用於手指甲癬，延長至 9 至 15 週用於腳趾甲侵犯的病例。在皮癬菌病的病例中，建議劑量為 150 mg 每週一次，鬚癬、足癬與體癬持續 2 至 4 週，股癬與頭癬持續 4 至 6 週。Fluconazole 對皮膚與慢性皮膚黏膜念珠菌病及 PV 的治療有效，劑量為 300 mg/wk 持續 2 週，預防時每月一次（表 188-2）。³,²⁶,³³
副作用： 一般而言，fluconazole 的副作用比其他抗真菌藥少。最常見的藥物副作用為頭痛、肌痛、眩暈、噁心、消化不良、腹瀉與腹痛。此外，不常報告 fluconazole 有心臟異常，如 QT 間期延長（prolonged QT intervals）與尖端扭轉型室性心搏過速（torsade de pointes）。該藥物罕有剝脫性皮膚反應的描述，包括史蒂芬斯—強生症候群與毒性表皮壞死溶解。其他不良事件包括過敏性休克反應、血管性水腫（angioedema）、痤瘡樣疹（acneform eruption）、眼出血與嗜中性球減少（neutropenia）（表 188-3）。⁸
藥物間交互作用： Fluconazole 是 CYP3A 肝臟同功酶的受質。此外，它對 CYP3A 與 CYP2C9 有中度抑制作用，對 CYP2C19 有弱抑制作用；因此，與由任何這些酵素代謝的藥物併用，可能導致有害的藥物交互作用。一個例子是與 astemizole、cisapride、pimozide 與 terfenadine 併用所致的致命性心律不整（表 188-4）。³,⁸,³²
懷孕分級： C。
ITRACONAZOLE
Itraconazole 是一種廣效抑菌性三唑（fungistatic triazole），由 ketoconazole 透過延長其疏水側鏈（hydrophobic side chains）合成衍生而來，促進該藥物與 14α-去甲基酶之載脂蛋白（apoprotein）的結合。³
作用機轉： 如同其他 azoles，itraconazole 透過抑制 14-α-去甲基酶作用，抑制羊毛固醇轉化為麥角固醇。³
藥物動力學： Itraconazole 是一種高度親脂性藥物。膠囊劑型需要胃酸才能達到最佳吸收，因為它會延遲胃排空並增加藥物溶解；因此最好於餐後給藥。相反地，itraconazole 的環糊精（cyclodextrin）口服溶液不受胃酸度影響，空腹服用時吸收最佳。如同 terbinafine，itraconazole 對指甲有高親和力且可累積於該處，在停藥後形成 6 至 9 個月的藥物儲庫。Itraconazole 的半衰期通常為 21 小時，且有人推測其作為預防藥物的療效與其血漿濃度成正比，然而以生物分析法（bioassay）測定不應超過 17 µg/mL，以避免藥物毒性。由於兒童的藥物血漿濃度相較於成人較低，因此需要每日兩次的給藥安排。³ Itraconazole 經由細胞色素 CYP3A4 酵素進行廣泛的肝臟代謝；因此，在進行性肝臟疾病的病人中需要調整劑量。腎功能不全與腎臟透析對藥物血漿濃度沒有影響。例外是靜脈注射劑型，當肌酸酐清除率（creatinine clearance）小於 30 mL/min 時應避免使用。¹³
適應症： Itraconazole 被視為治療念珠菌與非皮癬菌性甲癬的最佳選擇；其短療程與良好的耐受性使其成為兒童特別好的治療選擇。¹⁵ Itraconazole 亦被用作許多皮癬菌病的仿單外治療，包括體癬、頭癬、足癬、股癬、手癬（tinea manuum）與 PV（表 188-2）。
劑量與劑型： 癬菌感染與 PV 的建議劑量為 100 mg 每日兩次，持續 5 天（表 188-2）。對於甲癬的治療，itraconazole 以連續療法（每日 200 mg 劑量持續 6 週）或每月脈衝劑量（400 mg/d 持續 1 週）開立。兒童的藥物劑量根據體重計算（5 mg/kg/d），連續或脈衝療法皆可採用（表 188-2）。⁸,¹³
副作用： Itraconazole 最常見的副作用為腸胃道障礙，尤其是與 hydroxypropyl-b-cyclodextrin 賦形劑相關的特徵性令人不快味覺，可能導致病人不順從。服用 itraconazole 的老年病人常出現水腫、高血壓與高鉀血症（hyperkalemia）三聯徵。此外，itraconazole 具有負性肌力作用（negative inotropic effect），可能誘發完全性心臟衰竭；因此，在有心臟病史的病人中應避免使用。如肝炎、黃疸、史蒂芬斯—強生症候群、周邊神經病變與腎上腺抑制（adrenal suppression）等副作用已有不常見的報告（表 188-3）。³
藥物間交互作用： Itraconazole 是肝臟 CYP3A4 酵素的受質與抑制劑，因此可影響由同一酵素代謝藥物的血清濃度、療效與毒性。同樣地，CYP3A4 酵素誘導劑與其他抑制劑可分別增加或減少藥物的代謝，當 itraconazole 與一種或多種這些藥物併用時應特別考量。鑑於 itraconazole 的最佳吸收需要胃酸，如 H2 受體阻斷劑與質子幫浦阻斷劑等藥物會減少藥物吸收，隨後降低其療效（表 188-4）。⁸
懷孕分級： C。
POLYENES（多烯類）
NYSTATIN
Nystatin 是一種源自 Streptomyces spp.（鏈黴菌屬）的外用 polyene。⁸
作用機轉
Nystatin 兼具抑菌與殺菌活性。它透過與黴菌麥角固醇結合而作用，其對麥角固醇的親和力高於哺乳類細胞中所含的膽固醇（cholesterol）。此結合會在細胞膜上形成孔洞，隨後使必需的真菌細胞內成分滲漏，導致細胞死亡。³⁴
藥物動力學
由於其靜脈注射給藥伴隨高毒性，nystatin 僅限於外用。皮膚或黏膜塗抹後的系統性吸收微不足道。⁸
適應症
Nystatin 常用於治療皮膚、口咽與陰道念珠菌病。該藥物對皮癬菌或皮屑芽孢菌屬（Malassezia spp.）無效（表 188-1）。⁸,³⁴,³⁵
劑量與劑型
Nystatin 有乳膏、軟膏、液劑、懸浮液、粉劑與口含錠劑型。皮膚感染的建議劑量為每日兩次塗抹，持續 4 至 5 天，而治療口腔念珠菌病的方案為每日漱口 4 次，持續 14 天（表 188-1）。⁸,³⁵,³⁶
副作用
所有 nystatin 劑型所報告的副作用很少；這些包括與皮膚塗抹相關的局部過敏反應，表現為過敏性接觸皮膚炎、紅斑、搔癢與水腫。已有大劑量口服劑型所致的噁心、嘔吐與腹瀉報告。⁸,²⁵
懷孕分級： B。
其他抗真菌藥 (Other Antifungals)
CICLOPIROX
Ciclopirox olamine 是一種羥基吡啶酮（hydroxypyridone）的合成乙醇胺鹽（ethanolamine salt）衍生物。³⁷
作用機轉
Ciclopirox 展現廣效的殺菌與抑菌、抗細菌與抗發炎活性。它透過抑制 RNA、DNA 與蛋白質前驅物的跨膜攝取（transmembrane uptake）而作用。高藥物濃度（>50 µg/mL）會改變細胞膜的完整性，導致鉀離子、胜肽與胺基酸的滲漏。Ciclopirox 亦抑制酵母菌細胞中的有氧糖解（aerobic glycolysis），而次抑制濃度（subinhibitory concentrations）會降低白色念珠菌（Candida albicans）對陰道與頰部上皮細胞的黏附。該藥物能螯合（chelate）如 Al³⁺ 與 Fe³⁺ 等三價分子，這些是參與有害代謝物解毒、粒線體電子傳遞鏈與能量產生之酵素的輔因子。Ciclopirox 的抗發炎作用歸因於其降低促發炎前列腺素 E2（proinflammatory prostaglandin E2）合成與釋放的能力。³⁸
藥物動力學
Ciclopirox 的陰道塗抹伴隨 15% 至 20% 的系統性吸收，而其他途徑的系統性吸收微不足道。³⁸ 相較於 efinaconazole 與 luliconazole，ciclopirox 展現出最少的指甲滲透。Ciclopirox 經由葡萄糖醛酸化（glucuronidation）代謝，其代謝物主要經腎臟排除。³⁹
適應症
Ciclopirox 用於治療各種皮癬菌病。¹¹ Ciclopirox 單一療法治療甲癬在 48 週後伴隨 5.5% 至 8.5% 的治癒率，⁴⁰ 而與口服 terbinafine 併用則將治癒率提高至 88.2%，相較於單獨使用 terbinafine 所達到的 64.7%。⁴¹ Ciclopirox 亦可用於治療皮膚念珠菌病、汗斑與頭皮脂漏性皮膚炎（表 188-1）。³⁸
劑量與劑型
Ciclopirox 可摻入以下其中一種劑型中，以異丙醇（isopropyl）或苯甲醇（benzyl alcohol）作為賦形劑：0.77% 乳膏、凝膠、1% 洗髮精與 8% 甲油溶液（nail lacquer solution）。對於大多數適應症，需要每日兩次塗抹，且無論臨床改善與否皆應持續 4 週。Ciclopirox 洗髮精應停留 3 分鐘後再沖洗。另一方面，甲油應每日塗抹，並在重新塗抹前每週以酒精去除一次（表 188-1）。³⁸,⁴²
副作用
副作用包括塗抹部位鄰近皮膚的輕微紅斑與搔癢，以及不常見的指甲改變。⁴²
AMOROLFINE
作用機轉
Amorolfine 在麥角固醇路徑的 14-還原（14-reduction）與 7-8 異構化（7-8 isomerization）步驟中斷麥角固醇合成，導致麥角固醇的耗竭，以及 24-亞甲基次固醇（24-methylene ignosterol）的累積。⁴³
藥物動力學
甲油傾向建立一個儲庫，以指數模式持續將藥物釋放至甲板。外用塗抹伴隨可忽略的系統性吸收。該藥物一般以非常緩慢的速率經尿液與糞便排除。⁴³
適應症
Amorolfine 對酵母菌兼具抑菌與濃度暨時間依賴性的殺菌作用，並對大多數皮癬菌與其他絲狀真菌展現殺菌活性。Amorolfine 甲油在歐洲被核准用於治療無甲基質（matrix）侵犯的甲癬，但在美國未獲核准。Amorolfine 陰道錠的使用伴隨外陰陰道念珠菌病（vulvovaginal candidiasis）的高臨床治癒率（90%–95%），但復發率高（表 188-1）。
劑量與劑型
Amorolfine 有 0.25% 乳膏與 5% 甲油。對於表淺皮膚黴菌病，乳膏每日塗抹一次，持續 2 至 4 週，而甲癬的方案則為每週塗抹甲油一次，直到指甲再生（手指甲與腳趾甲甲癬分別約 6 或 12 個月）（表 188-1）。⁴⁴
副作用
副作用包括鄰近皮膚的輕微過敏反應。⁴³
懷孕分級： D。
TAVABOROLE
Tavaborole 是一種新穎的氧硼雜環戊烯（oxaborole）抗真菌藥，內含一個氟原子，降低硼中心（boronic center）的 pH 值，從而抑制真菌胜肽合成。Tavaborole 對多種真菌展現廣效活性，包括皮癬菌（紅色毛癬菌 Trichophyton rubrum、鬚毛癬菌 Trichophyton mentagrophytes、斷髮毛癬菌 T. tonsurans 與絮狀表皮癬菌 Epidermophyton floccosum）、某些小芽孢菌種（Microsporum species）與白色念珠菌（C. albicans）。⁴⁵
作用機轉
Tavaborole 透過抑制一個新標靶——胺醯基轉移 RNA 合成酶（aminoacyl transfer RNA synthetase, AARS）——而作用，其對此標靶的親和力為哺乳類細胞的一千倍，從而選擇性地抑制黴菌的蛋白質合成。²⁷
藥物動力學
Tavaborole 摻入酒精性溶液中，因此不適合眼科、口服或陰道內使用。它以低分子量為特徵，這是其增強指甲滲透的原因。Tavaborole 通常在最終經尿液排除前先進行廣泛代謝。²⁷
適應症
Tavaborole 被核准用於甲癬的外用治療（表 188-1）。²⁷
劑量與劑型
Tavaborole 有 5% 外用溶液，每日塗抹一次，持續 48 週（表 188-1）。⁴⁶
副作用
最常見的副作用為脫屑（exfoliation）、紅斑與皮膚炎。⁴⁷
懷孕分級： C。
GRISEOFULVIN
Griseofulvin 是灰黃青黴菌（Penicillium griseofulvum）的代謝衍生物，傳統上用於治療皮癬菌。它對酵母菌與黴菌（molds）無活性。⁸
作用機轉
Griseofulvin 是一種抑菌性藥物，阻斷真菌細胞的生長與增殖。Griseofulvin 沿著聚合的微管（polymerized microtubules）與微管蛋白（tubulin）及微管相關蛋白（microtubule-associated proteins, MAPs）結合，抑制細胞週期 G2/M 期有絲分裂紡錘體（mitotic spindle）的形成。這抑制細胞分裂並迫使細胞進行細胞凋亡（apoptosis）。⁴⁸
藥物動力學
Griseofulvin 是一種水不溶性藥物，以其低生體可用率特徵聞名。大部分藥物吸收發生於十二指腸，而當以聚乙二醇（polyethylene glycol）包覆或與脂肪餐併用時，可達到較佳的 griseofulvin 吸收。⁴⁹,⁵⁰ Griseofulvin 以其累積於產生角蛋白的組織中為特徵，在該處與新形成的角蛋白緊密結合，使其對真菌穿透具有抗性。6-去甲基酶（6-desmethyl enzyme）負責 griseofulvin 在肝臟中的代謝。該藥物的皮膚排除比其從血漿排除更慢，使得即使在停藥後藥物活性仍可延長。Griseofulvin 主要以代謝物的形式經由腎臟從體內排除。³
適應症
Griseofulvin 仍是由小芽孢菌種（Microsporum species）引起之頭癬的第一線治療，原因在於其相較於 terbinafine 有較高的療效，以及相較於 itraconazole 與 fluconazole 有相似的效率但較低的成本。¹⁹ 它也是唯一經 FDA 核准用於小兒甲癬的治療，儘管其療效僅限於皮癬菌（表 188-2）。¹⁵
劑量與劑型
Griseofulvin 有以下劑型：250- 與 500-mg 微粒（microsize）錠劑，125-、165- 與 250-mg 超微粒（ultramicrosize）錠劑，以及 125-mg/5-mL 口服懸浮液。⁸ Griseofulvin 在治療足癬時建議每日劑量為 1-g 微粒或 660- 至 750-mg 超微粒，持續 4 至 8 週，而治療股癬與體癬則為這些劑量的一半。Griseofulvin 治療兒童頭癬的建議每日給藥取決於其體重，如下：超微粒 10 至 15 mg/kg、口服懸浮液 15 至 25 mg/kg、微粒 20 至 25 mg/kg，持續 1 至 2 個月（表 188-2）。³
副作用
與 griseofulvin 相關的主要副作用與過敏有關，範圍從輕微蕁麻疹、血清病（serum sickness）、急性泛發性發疹性膿疱症（acute generalized exanthematous pustulosis）、亞急性皮膚紅斑性狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematous）、史蒂芬斯—強生症候群到毒性表皮壞死溶解。光敏感性（photosensitivity），包括光毒性與光過敏反應，亦常被報告與 griseofulvin 相關。⁵¹ 其他皮膚疹包括苔蘚樣疹（lichenoid eruption）、紫質症（porphyria）與玫瑰糠疹（pityriasis rosea）。¹²,¹³ 罕見但嚴重的副作用包括肝毒性、白血球減少（leukopenia）、血小板減少（thrombocytopenia）與貧血。⁵¹ 神經學問題如周邊神經炎、記憶喪失、意識混亂與失眠，在某些病人中有不常見的記錄（表 188-3）。⁵²,⁵³
藥物間交互作用
Griseofulvin 不應與 phenobarbitone 同時開立，因為它會降低 griseofulvin 的吸收並增加其代謝。⁴⁴ 與酒精、環孢素、口服避孕藥、阿斯匹靈與 warfarin 的交互作用亦有報告（表 188-4）。⁵⁴⁻⁵⁶
懷孕分級： C。
新型載體賦形劑與劑型 (New Carrier Vehicles and Formulations)
已有許多新型載體賦形劑被研究，以改善外用抗真菌藥的生體可用率並增強其治療效果。不同的機制包括將藥物摻入脂質核心基質（lipid core matrix）中，以達成長達 24 小時的持續藥物釋放，並防止藥物的光降解。新型載體包括微胞（micelles）、固體脂質奈米粒子（solid lipid nanoparticles）與奈米結構脂質載體（nanostructured lipid carriers），以及藥物微乳液（microemulsions）。囊泡載體系統（vesicular carrier systems）包括微脂體（liposomes）、非離子型微脂體（niosomes）、傳遞體（transferosomes）、乙醇微脂體（ethosomes）與滲透增強囊泡（penetration enhancer vesicles）。⁵⁷,⁵⁸
合併療法 (Combination Therapy)
對於甲癬的治療，外用藥物與系統性抗真菌藥的合併療法提供多項優點，包括更高的真菌殺滅率、預防抗藥性，以及活性光譜的擴展。³,¹⁵,⁵⁹ 此外，由於治療持續時間較短且口服藥物可在較低劑量下使用，合併療法可降低藥物相關的毒性。¹⁵,⁵⁹,⁶⁰ 合併療法可特別有用的一個情況是繼發於甲癬的甲剝離（onycholysis），因為甲板與甲下組織（subungual tissue）的分離中斷了藥物從甲板到甲床（nail bed）及反向的運輸。同時使用外用與口服療法可確保甲板與甲床兩者都與抗真菌藥接觸。³,⁵⁹⁻⁶¹
在表淺皮膚感染的病例中，將外用類固醇加入抗真菌療法（無論在同一劑型中或分開使用）是有爭議的。由於對外用類固醇濫用相關副作用的顧慮，許多研究勸阻此一合併，並建議改用具有抗發炎特性的外用抗真菌藥。¹²
圖 188-1：抗真菌藥的作用機轉 (Mechanism of action of antifungal agents)。
表 188-1：代表性外用抗真菌藥的商品名與劑型 (Trade Names and Formulations of Representative Topical Antifungals)。
| 藥物/類別 | 商品名 | 常見劑型 | 適應症 | 給藥方案 | 懷孕分級 |
|---|---|---|---|---|---|
| Polyenes（多烯類） | |||||
| Nystatin | Mycostatin、Nystop、Pedi-Dri (Rx) | 乳膏、粉劑、軟膏 | 黏膜與皮膚念珠菌病 | 每日兩次 | B |
| Azoles — Imidazoles（咪唑類） | |||||
| Clotrimazole | Clotrim、Cruex、Lotrimin、Mycelex (OTC) | 乳膏、溶液、乳液 | 體癬/股癬/足癬 | 每日兩次，持續 2-4 週 | B |
| Econazole | Spectazole、Ecoza (Rx) | 乳膏、粉劑、泡沫、溶液 | 皮癬菌病、汗斑、皮膚念珠菌病 | 每日一次（念珠菌病每日兩次），持續 2 週 | C |
| Oxiconazole | Oxistat (Rx) | 乳膏、乳液 | 皮癬菌病、汗斑 | 每日一至兩次，持續 2 週 | B |
| Miconazole | Miconazole (OTC) | 乳膏、軟膏、粉劑或噴霧 | 皮癬菌病 | 每日兩次，持續 2-4 週 | C |
| Sertaconazole | Ertaczo (Rx) | 乳膏、乳液、凝膠、粉劑、溶液 | 趾間型足癬 | 每日兩次，持續 4 週 | C |
| Ketoconazole | Ketoconazole (Rx) | 乳膏、洗髮精 | 皮癬菌病、汗斑、皮膚念珠菌病 | 每日一次，持續 2-6 週 | C |
| Triazoles（三唑類） | |||||
| Efinaconazole | Jublia (Rx) | 溶液 | 甲癬 | 每日一次，持續 48 週 | C |
| Allylamines（丙烯胺類） | |||||
| Terbinafine | Lamisil (OTC) | 乳膏、粉劑、溶液、噴霧、凝膠 | 皮癬菌病、汗斑 | 每日一或兩次，持續 2-4 週 | B |
| Naftifine | Naftin (Rx) | 乳膏、凝膠 | 皮癬菌病 | 每日一至兩次，持續 2-6 週 | B |
| Benzylamines（苄胺類） | |||||
| Butenafine | Lotrimin Ultra (OTC)、Mentax (Rx) | 乳膏、噴霧、粉劑 | 皮癬菌病、汗斑 | 每日一至兩次，持續 2 週 | C |
| Hydroxypyridones（羥基吡啶酮類） | |||||
| Ciclopirox olamine | Loprox (Rx) | 乳膏、懸浮液、凝膠、甲油溶液 | 皮癬菌病、甲癬 | 每日兩次，持續 2-4 週；甲油—每日塗抹一次，持續 48 週 | B |
| Morpholines（嗎福林類） | |||||
| Amorolfine | Loceryl (Rx)（美國未上市） | 甲油溶液 | 甲癬 | 每日塗抹一次，持續 48 週 | D |
| Oxaborole（氧硼雜環戊烯） | |||||
| Tavaborole | Kerydin (Rx) | 甲油溶液 | 甲癬 | 每日塗抹一次，持續 48 週 | C |
表 188-2：代表性系統性抗真菌藥的商品名與劑型 (Trade Names and Formulations of Representative Systemic Antifungals)。
| 藥物/類別 | 商品名 | 常見劑型 | 適應症 | 成人給藥 | 小兒給藥 | 懷孕分級 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Allylamines | ||||||
| Terbinafine | Lamisil、Terbinex | 1. 錠劑 250 mg 2. 口服顆粒 | 甲癬（Tinea unguium）ᵃ | 連續：250 mg/d；手指甲 >20 kg 持續 6 wk，腳趾甲 9-12 wk。脈衝：500 mg/d 持續 1 wk/月，相同期間 | 連續 >20 kg 62.5 mg/d；20-40 kg 125 mg/d，相同期間 | B |
| 頭癬（T. capitis）ᵃ | 250 mg/d 持續 2-8 wk | 5 mg/kg/dᶜ 持續 2-4 wk | ||||
| 足癬、股癬、體癬ᵇ | 250 mg/d 持續 2-4 wk | |||||
| 脂漏性皮膚炎ᵇ | 250 mg/d 持續 4-6 wk | |||||
| Azoles — Triazoles | ||||||
| Fluconazole | Diflucan | 1. 膠囊 150 mg 2. 錠劑 150 mg 3. 靜脈輸注溶液 | 1. 食道念珠菌病ᵃ | 150 mg/d，臨床改善後持續 2-3 wk | 6 mg/kg/d 直到臨床改善，然後 3 mg/kg/d 持續 2 wk | C |
| 2. 陰道念珠菌病ᵃ | 150 mg 單次；復發 150 mg/wk 持續 6 mo | |||||
| 3. 皮膚、皮膚黏膜念珠菌病ᵃ | 300 mg/wk 持續 2 wk | |||||
| 4. 頭癬（T. capitis）ᵇ | 6 mg/kg/d；斷髮毛癬菌 20 d、犬小芽孢菌 2 wk | |||||
| 5. 甲癬ᵇ | 150-300 mg/wk；手指甲 6-9 mo、腳趾甲 9-15 mo | 3-6 mg/kg/d；手指甲 12-16 wk、腳趾甲 18-26 wk | ||||
| 6. 足癬、股癬、體癬、鬚癬ᵇ | 150 mg/wk 持續 2-6 wk | |||||
| 7. 汗斑ᵇ | 300 mg/wk 持續 2 wk | |||||
| Itraconazole | Sporanox、Sporanox pluspak、Onmel | 1. 膠囊 100 mg 2. 環糊精口服溶液 | 1. 甲癬ᵃ | 連續：200 mg/d；手指甲 6 wk、腳趾甲 12 wk。脈衝：400 mg/d 持續 1 wk/月；手指甲 2 次脈衝、腳趾甲 3 次脈衝 | 脈衝：5 mg/kg/d 持續 1 wk/月；手指甲 2 次脈衝、腳趾甲 3 次脈衝 | C |
| 2. 口咽念珠菌病ᵃ | 口服溶液 100-200 mg/d，臨床改善後持續 1-2 wk | >15 kg 100 mg/d；15-30 kg 100 mg/d 與 200 mg/d 交替；30-45 kg 200 mg/d，期間同成人 | ||||
| 3. 頭癬（T. capitis）ᵇ | 200 mg/d 持續 2-8 wk | 5 mg/kg/d；斷髮毛癬菌 2-4 wk、犬小芽孢菌 4-8 wk | ||||
| 4. 足癬、股癬、體癬ᵇ | 200 mg/d 持續 1 wk | |||||
| 5. 汗斑（Pityriasis versicolor）ᵇ | 治療 200 mg/d 持續 1 wk；預防 400 mg 每月一次 | |||||
| Other（其他） | ||||||
| Griseofulvin | Griseofulicin、Griseofulvic、Gris-PEG、Grifulvin V | 1. 錠劑：微粒 250、500 mg；超微粒 125、165、250 mg 2. 口服懸浮液 125 mg/5 mL | 1. 頭癬（T. capitis）ᵃ | 微粒 500 mg/d 或超微粒 300-375 mg/d 持續 4-8 wk | 微粒 15-20 mg/kg/d 或超微粒 5-10 mg/kg/d 持續 6-12 wk | C |
| 2. 股癬、體癬 | 同上劑量持續 2-4 wk | 同上劑量持續 2-4 wk | ||||
| 3. 足癬ᵃ | 微粒 750-1000 mg/d 或超微粒 660-750 mg/d 持續 4-8 wk | 微粒 10-20 mg/kg/d 或超微粒 5-10 mg/kg/d 持續 4-8 wk |
ᵃ FDA 核准適應症。
ᵇ 仿單外（Off-label）適應症。
ᶜ 適用於 4 歲以上兒童。
表 188-3：代表性系統性抗真菌藥的副作用、禁忌症與監測 (Side Effects, Contraindications, and Monitoring of Representative Systemic Antifungals)。
| 藥物 | 副作用 | 注意事項/禁忌症 | 監測 |
|---|---|---|---|
| Terbinafine | 1. 味覺喪失（ageusia，味覺改變）、嗅覺喪失、舌頭變色 ⁺ 2. 肝毒性、血液學疾病 ⁺⁺ 3. 腸胃道不適、加重乾癬、紅斑性狼瘡 | 1. 肝臟疾病（慢性或活動性） 2. 腎功能損害（肌酸酐清除率 <50 mL/min） | 1. 基礎 LFTs 2. 全套 CBC 3. BUN、肌酸酐 4. CYP2D6 代謝藥物的血漿濃度 |
| Fluconazole | 1. 心臟異常（torsade de pointes）、剝脫性皮膚反應、過敏性休克反應 ⁺⁺ 2. 頭痛、肌痛、眩暈、腸胃道不適 ⁺⁺⁺ 3. 肝、腎功能異常 | 1. 肝、腎功能損害 2. 有心律不整風險的病人 3. 與 astemizole、terfenadine、cisapride 併用（增加發生 torsade de pointes 的風險） 4. 與 statins 併用（增加肌病變） | （同上欄監測項目） |
| Itraconazole | 1. 老年人高血壓、低鉀血症與水腫三聯徵 ⁺ 2. 負性肌力作用、猛爆性肝炎、史蒂芬斯—強生症候群；過敏性休克 ⁺⁺ 3. 腸胃道不適，尤其環糊精溶液的難聞味覺 ⁺⁺⁺ 4. 頭痛、鼻炎、鼻竇炎、肝、腎功能損害 | 1. 心臟衰竭 2. 肝臟疾病 3. 對其他 azoles 過敏的病人（謹慎使用） | 1. 基礎 LFTs 2. 全套 CBC 3. 定期 LFTs 4. 密切監測口服降血糖藥與血糖 |
| Griseofulvin | 1. 肝毒性、全血球減少 ⁺⁺ 2. 過敏性皮膚疹、光敏感性 3. 腸胃道不適 ⁺⁺⁺ 4. 神經學問題 | 1. 紫質症（Porphyria） 2. 肝細胞衰竭（LCF） 3. 對盤尼西林敏感的病人（謹慎使用） 4. 使用口服避孕藥（OCP）的女性應更換避孕方法或加用另一種方式 | 1. 連續使用 8 wk 後檢測肝酵素 2. 連續使用 8 wk 後檢測 BUN、肌酸酐 |
⁺，最獨特；⁺⁺，最嚴重；⁺⁺⁺，最常見；LFTs，肝功能檢查；BUN，血中尿素氮；CBC，全血球計數；CHF，慢性心臟衰竭；CYP，細胞色素 P；GIT，胃腸道；LCF，肝細胞衰竭；OCP，口服避孕藥。
表 188-4：代表性系統性抗真菌藥的藥物間交互作用 (Drug–Drug Interactions of Representative Systemic Antifungals)。
| 抗真菌藥 | 交互作用藥物/類別 | 交互作用機制 | 結果效應 | 建議 |
|---|---|---|---|---|
| Terbinafine | 1. CYP2D6 代謝藥物（TCAs、SSRI、haloperidol、某些 BB） | Terbinafine 是 CYP2D6 同功酶抑制劑 ⁺⁺ | 抑制其分解，增加其毒性 | 謹慎併用 |
| 2. Warfarin | Terbinafine 是潛在的 CYP-450 2C9 誘導劑 | 降低抗凝活性並增加血栓形成風險 | 密切監測抗凝參數（即 INR、PT） | |
| 3. Rifampicin、phenytoin | CYP-450 酵素誘導劑 | 誘導 terbinafine 的代謝，降低其濃度 | 避免併用，或增加 terbinafine 的劑量 | |
| 4. Cimetidine | CYP2D6 酵素抑制劑 | 抑制 terbinafine 的代謝，降低其清除 | 避免併用，或降低 terbinafine 的劑量 | |
| Fluconazole | 1. Terfenadine、astemizole、cisapride | 協同作用（QT 間期延長） | 嚴重心律不整（torsades de pointes） | 禁止併用 |
| 2. CYP3A4 代謝藥物（如 CCBs、benzodiazepines、SSRIs、TCA、phenytoin、carbamazepine、cyclosporine、PDIs、warfarin） | Fluconazole 是 CYP3A4 抑制劑 ⁺ | 增加併用藥物的血漿濃度並降低其清除 | 監測併用藥物的濃度或其效應，或考慮 terbinafine 作為替代 | |
| 3. CYP2C9 代謝藥物、phenytoin、口服降血糖藥（如 sulfonylurea、rosiglitazone、nateglinide） | Fluconazole 是 CYP2C9 同功酶抑制劑 | 分別造成臨床上明顯的 phenytoin 毒性、低血糖 | （同上建議） | |
| 4. CYP3A4 誘導劑（如 phenytoin、carbamazepine、phenobarbital、rifampin、rifabutin、INH、nevirapine） | 誘導 fluconazole 的代謝 | 降低其療效 | 避免併用，或增加 fluconazole 的劑量（考慮其他替代如 terbinafine、itraconazole、griseofulvin） | |
| 5. CYP3A4 抑制劑（clarithromycin、indinavir、ritonavir） | 降低 fluconazole 的代謝 | 增加其療效與副作用 | 避免併用，或降低 fluconazole 的劑量 | |
| Itraconazole | 1. H2 阻斷劑抗組織胺（如 cimetidine、ranitidine）、制酸劑、質子幫浦抑制劑（如 omeprazole、pantoprazole）、口服 didanosine | 降低胃酸度 | 降低 itraconazole 的吸收與生體可用率 | Itraconazole 膠囊可在併用藥物後 2 h 服用，或考慮不受胃酸度影響的替代藥（如 itraconazole 溶液、terbinafine 或 fluconazole） |
| 2. 由細胞色素 3A4（CYP3A4）同功酶代謝的藥物（如 statins、darunavir、CCBs、benzodiazepines、warfarin） | Itraconazole 是 CYP3A4 抑制劑 ⁺⁺ | 降低這些藥物的代謝，因而增加其療效與副作用 | 監測併用藥物的濃度或其效應（如 statins 時密切監測肌病變與肌球蛋白尿的程度），或考慮 terbinafine 作為替代 | |
| 3. Digoxin、quinidine | Itraconazole 是 P-gp 與 CYP3A4 抑制劑 | Digoxin 毒性 | 可安全給予 terbinafine、fluconazole 或 griseofulvin | |
| 4. CYP3A4 誘導劑 | 增加 itraconazole 的肝臟代謝 | 加速 itraconazole 的清除 | 避免併用，或增加 itraconazole 的劑量 | |
| 5. CYP3A4 抑制劑（clarithromycin、indinavir、ritonavir） | 降低 itraconazole 的肝臟代謝 | 降低 itraconazole 的清除 | 避免併用，或降低 itraconazole 的劑量 | |
| Griseofulvin | 1. Warfarin、phenobarbital、雌激素（estrogens） | Griseofulvin 是酵素誘導劑 | 增加這些藥物的代謝 | 調整併用藥物的劑量 |
| 2. Phenobarbitone | 降低 griseofulvin 的口服吸收並誘導其代謝 | Griseofulvin 治療失敗 | 避免併用 |
⁺，效力輕微或需高劑量；⁺⁺，高效力；CYP，細胞色素 P；BB，乙型阻斷劑；CCBs，鈣離子通道阻斷劑；INH，isoniazid；INR，國際標準化比值；PDIs，磷酸二酯酶抑制劑；PT，凝血酶原時間；SSRI，選擇性血清素再回收抑制劑；TCAs，三環抗憂鬱劑。