Dapsone (氨苯碸) 精華筆記
概論與分類
- Dapsone（4,4′-diaminodiphenylsulfone，二氨基二苯碸）是一種合成碸類 (synthetic sulfone) 的苯胺衍生物 (aniline derivative)，被歸為磺胺類 (sulfonamide)，但對磺胺過敏者僅 7% 至 22% 有交叉反應且通常輕度。
- 具雙重功能：抗微生物／抗原蟲 (antiprotozoal) 作用，加上類似 NSAIDs 的抗發炎作用。
- 常用作節省皮質類固醇藥物 (corticosteroid-sparing agent)。
- 妊娠分類 C 級（風險尚未排除）。
作用機轉 (Mechanism of Action)
- 抑菌作用：干擾葉酸生合成途徑 (folate biosynthetic pathway)，與對胺基苯甲酸 (para-aminobenzoic acid) 競爭二氫蝶酸合成酶 (dihydropteroate synthetase)，抑制二氫葉酸合成。
- 抗發炎作用：抑制嗜中性球對 F-met-leu-phe 與白三烯 B4 (leukotriene B4, LTB4) 的趨化遷移；抑制嗜中性球對 IgA 與內皮的黏附；抑制發炎介質釋放（IL-8、prostaglandin D2、TNF-α）；抑制髓過氧化酶 (myeloperoxidase) H2O2-鹵化物細胞毒性系統。
- 對嗜中性球趨化 (neutrophilic chemotaxis) 為主的疾病特別有效（如疱疹樣皮膚炎、白血球破碎性血管炎 leukocytoclastic vasculitis）；對疱疹樣皮膚炎反應快速而戲劇性，有時作為診斷性試驗。
化學與藥理學 (Chemistry and Pharmacology)
- 口服後幾乎完全自腸道吸收，生體可用率 (bioavailability) 超過 86%，血清濃度峰值於 2 至 8 小時內達到。
- 穩定狀態下 100 mg/day（最常用劑量）血清濃度為 3.26 mg/L（最高）與 1.95 mg/L（24 小時後）。
- 進行腸肝循環 (enterohepatic circulation)；半衰期約 30 小時，故可每日一次給藥。
- 主要在肝臟代謝：經 N-乙醯轉移酶乙醯化為單乙醯-dapsone (MADDS)；經細胞色素 P-450（2C19、3A4、2C9、2C8）羥化為 dapsone 羥胺 (dapsone hydroxylamine, DDS-NOH)——一種強效氧化劑，負責變性血紅素血症、溶血與肝損傷。
- 乙醯化呈多型性，但療效、半衰期與毒性與乙醯化速率無關，用藥前無須檢測乙醯化者表型。
- 約 20% 以原形經尿液排泄，70% 至 85% 與葡萄糖醛酸結合後以水溶性代謝物排除。可穿過血腦屏障與胎盤，並可在母乳中偵測到（已有新生兒溶血、發紺報告）。
- 腎排泄：顯著腎功能不全者應避免使用；用藥前須檢查腎功能。肝硬化病人據小型研究無須調整劑量，但肝病病人仍須審慎。
圖 187-1：Dapsone 的結構。
藥物交互作用
- 升高 dapsone 血中濃度（增加不良事件風險）：Probenecid、Trimethoprim。
- 降低 dapsone 血中濃度（降低療效）：Rifampicin（上調 P450）。
- 阻斷 dapsone N-羥化作用（減輕副作用）：Cimetidine、Omeprazole。Cimetidine 每日三次 400 mg 可使變性血紅素濃度降低 27% 至 60%。
表 187-1：常見藥物交互作用。
醫療適應症 (Medical Indications)
- 抗微生物：痲瘋 (leprosy)，常與 rifampicin、clofazimine 併用；肺囊蟲肺炎 (PCP) 預防與治療（免疫功能低下宿主）；無法耐受 trimethoprim/sulfamethoxazole 者的弓蟲症。
- 抗發炎（持續有反應者）：疱疹樣皮膚炎（合併無麩質飲食）、持久性隆起性紅斑（早期病例 80% 有效）、線狀 IgA 皮膚病與兒童慢性大疱性皮膚病、全身性紅斑性狼瘡的大疱性皮疹——這些病人在 24 至 48 小時內達臨床反應，停藥後同樣時間內發作。2015 年報告對泛發性環狀肉芽腫有效。
- 其餘多作為二線或節省類固醇藥物，這些疾病多以顆粒球（嗜中性球或嗜酸性球）為主要浸潤細胞。
表 187-2：Dapsone 的治療適應症。
劑量 (Dosages)
- 治療劑量範圍 25 mg 至 200 mg/day，通常為單次劑量；罕見情況需 300 mg/day。
- 建議起始劑量 50 至 100 mg/day，以盡量減少溶血等不良反應。
- 試驗成功後應降至病灶復發程度以確認療效需求，並維持最低有效劑量。
外用 Dapsone
- 5% 凝膠經 FDA 核准用於尋常性痤瘡（成人與 12 歲以下青少年），可使病灶總數平均減少 39% 與 49%；即使 G6PD 缺乏也未報告溶血，故 2008 年 FDA 移除治療前 G6PD 檢測要求。
- 2016 年起 7.5% 凝膠經核准每日一次塗抹用於輕度至中度痤瘡。
- 可與 adapalene、benzoyl peroxide 併用；與 benzoyl peroxide 併用可能造成皮膚黃橙色變色（可洗除但可能沾染衣物）。
不良反應 (Adverse Reactions)
- 溶血：最常見、劑量相關，約 20% 病人發生；G6PD 缺乏者更常見且嚴重。
- 變性血紅素血症 (methemoglobinemia)：由 DDS-NOH 產生活性氧物種 (ROS) 引起；變性血紅素的鐵為三價 (Fe³⁺)，無法攜氧。症狀通常在濃度 20% 至 30% 時出現（發紺、頭痛、呼吸急促、胸痛、疲倦）。脈搏血氧飽和度可作篩檢，異常須以直接測定追蹤。硫辛酸 (lipoic acid) 90 mg/day 可減少形成。
- 肝臟：中毒性肝炎、膽汁鬱積性黃疸、轉胺酶升高。
- 皮膚：剝脫性皮膚炎、多形性紅斑、蕁麻疹、結節性紅斑、麻疹樣與猩紅熱樣疹、史蒂芬斯-強森症候群／毒性表皮壞死溶解症；光敏感性罕見且與劑量無關。
- 其他：噁心、頭痛、疲倦、失眠、精神病、周邊神經病變、遠端運動神經病變（停藥可逆）。
表 187-3：Dapsone 的不良反應。
嚴重不良反應 (Serious Adverse Reactions)
- Dapsone 過敏症候群（碸症候群 sulphone syndrome）：發生率 0.2% 至 5%，多在治療前 6 週內；三聯徵為發燒、皮疹、肝炎，常伴淋巴結病變與嗜酸性球增多。假設與藥物誘導免疫抑制導致 HHV6 等潛伏病毒再活化有關。約 82.3% 康復，近 10% 致命（肝昏迷為最常見死因），早期停藥預後較佳。治療可能需 methylprednisolone 高達 1g/day 連續 3 天，隨後 prednisone 於 4 至 6 週逐漸減量。
- 顆粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis)：罕見特異體質性，發生率 0.2% 至 0.4%，多在前 3 個月；症狀為發燒、咽炎、吞嚥困難、口腔潰瘍；可用 G-CSF 加速緩解。
- 再生不良性貧血：罕見，但白血球生成異常是 dapsone 致死的主要原因；另有純紅血球再生不良與噬血症候群個案報告。
啟動與監測 (Initiating and Monitoring)
- 治療前：病史與身體檢查（既存貧血、心肺疾病、周邊神經病變）；CBC、網狀紅血球計數、肝功能、腎功能；排除 G6PD 缺乏。
- 治療中：含分類的 CBC 與網狀紅血球計數於第一個月每週、之後 2 個月每月兩次，此後定期。可預期血紅素下降 1 至 2 g/dL，無症狀時不應停藥。無症狀時無須查變性血紅素濃度。
- 糖尿病病人 dapsone 會使 HbA1c 偽低（紅血球更新加速），改監測果糖胺。
- 禁忌／謹慎：對藥物過敏者禁用、嚴重貧血者不可給予；G6PD 缺乏、變性血紅素還原酶缺乏、嚴重肝病、心臟功能不全或心衰、肺病及併用會誘導變性血紅素血症的藥物時須謹慎。
表 187-4：實驗室監測。
治療過量 (Treating Overdose)
- 須預備顯著溶血（因腸肝再循環可延遲達 9 天）與變性血紅素血症；大量血管內溶血曾連結到視神經缺血性損傷。
- 重複透析可去除未結合部分；活性碳可自腸道移除藥物降低濃度。
- 亞甲藍 (Methylene blue) 1% 溶液 1 至 2 mg/kg 緩慢靜脈注射降低變性血紅素血症；G6PD 缺乏者不可使用（NADPH 不足，未還原的亞甲藍本身為溶血劑）。
- 抗壞血酸 (ascorbic acid) 1000 mg 每 12 小時靜脈注射可於 G6PD 狀態確認前使用。