Dapsone (氨苯碸)
PART 28
外用與全身性治療 (Topical and Systemic Treatments)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ Dapsone（4,4′-diaminodiphenylsulfone，二氨基二苯碸）是一種具有獨特藥理作用的磺胺類藥物 (sulfonamide)。
■ 它作為抗感染藥物使用，特別針對韓森氏病 (Hensen disease)，以及特定的黴菌感染，如放線菌瘤 (actinomycetoma) 與鼻孢子蟲病 (rhinosporidiosis)。它也用於治療瘧疾 (malaria)，並作為弓蟲症 (toxoplasmosis) 的預防用藥。
■ 它也是一種抗發炎藥物 (antiinflammatory agent)，對疱疹樣皮膚炎 (dermatitis herpetiformis)、持久性隆起性紅斑 (erythema elevatum diutinum)、線狀免疫球蛋白 A 皮膚病 (linear immunoglobulin A dermatosis) 與兒童慢性大疱病 (chronic bullous disease of childhood)，以及全身性紅斑性狼瘡的大疱性皮疹 (bullous eruption of systemic lupus erythematosus) 有效。
■ 它具有抗嗜中性球 (antineutrophilic) 作用，用於對抗膠原血管疾病 (collagen vascular) 與自體免疫疾病 (autoimmune diseases)，近期也以外用方式用於痤瘡 (acne)。
■ 它常被用作節省皮質類固醇藥物 (corticosteroid-sparing agent)。
■ 需注意的重大副作用包括溶血 (hemolysis) 與變性血紅素血症 (methemoglobinemia)，這在葡萄糖-6-磷酸去氫酶 (glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) 缺乏的病人中經常被觀察到。對於 G6PD 缺乏的病人，只有在利益大於風險、且必須持續監測血紅素與網狀紅血球計數 (reticulocyte counts) 的非常特殊情況下，才可極為謹慎地給予 dapsone。
■ 其他嚴重副作用包括藥物過敏症候群（碸症候群 sulphone syndrome）、史蒂芬斯-強森症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 與顆粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis)。
■ Dapsone 被歸類為 C 級妊娠分類 (Pregnancy Category C)（即:風險尚未排除）。
前言 (INTRODUCTION)
Dapsone 是 4,4′-diaminodiphenylsulfone，¹,² 一種屬於合成碸類 (synthetic sulfones) 的苯胺衍生物 (aniline derivative)。雖然 dapsone 被歸類為磺胺類藥物，但在對磺胺過敏 (sulfa-allergic) 的病人中，交叉反應 (crossreactions) 僅發生於 7% 至 22%，且通常為輕度。³,⁴
此分子於 1908 年被合成，但將 dapsone 作為抗微生物製劑的研究直到 1937 年才開始。⁵,⁶ 後來人們認識到它具有抗發炎作用，並主要透過體外研究 (in vitro studies) 加以探討，目的是獲得更多關於 dapsone 對發炎效應細胞 (inflammatory effector cells)、細胞激素 (cytokines) 與介質的影響資訊，例如:細胞毒性氧代謝 (cellular toxic oxygen metabolism)、髓過氧化酶-鹵化物系統 (myeloperoxidase-halogenid system)、黏附分子 (adhesion molecules)、趨化作用 (chemotaxis)、膜相關磷脂質 (membrane-associated phospholipids)、前列腺素 (prostaglandins)、白三烯 (leukotrienes)、介白素-8 (interleukin-8)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、淋巴細胞功能 (lymphocyte functions) 與腫瘤生長。後者的能力主要被用於治療慢性發炎性疾病。因此，dapsone 具有雙重功能，結合了抗微生物、抗原蟲 (antiprotozoal) 與類似非類固醇抗發炎藥物 (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 的抗發炎作用。
作用機轉 (MECHANISM OF ACTION)
Dapsone 作為抑菌性抗生素 (DAPSONE AS A BACTERIOSTATIC ANTIBIOTIC AGENT)
Dapsone 透過干擾葉酸生合成途徑 (folate biosynthetic pathway) 發揮作用。它藉由與對胺基苯甲酸 (para-aminobenzoic acid) 競爭二氫蝶酸合成酶 (dihydropteroate synthetase) 的活性位點，來抑制二氫葉酸 (dihydrofolic acid) 的合成。⁷,⁸ 自 1945 年起，它即被用於治療韓森氏病（常與其他抗生素併用，如 rifampicin 與 clofazimine）。它也用於治療弓蟲症，並用於免疫功能低下病人的肺囊蟲肺炎 (pneumocystis pneumonia, PCP) 預防，此時常與 pyrimethamine 及 leucovorin 併用處方。它也用作惡性瘧原蟲 (Plasmodium falciparum) 瘧疾的化學預防。在 2000 年代初期，有報告指出外用 5% dapsone 凝膠對痤瘡有效，且即使在 G6PD 缺乏的病人中，也未造成臨床上顯著的血紅素濃度下降。⁹ 在 2016 年 2 月，美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration, FDA) 核准了 7.5% dapsone 凝膠用於每日一次塗抹，以取代 5% 劑型每日兩次塗抹用於尋常性痤瘡 (acne vulgaris)。¹⁰ 此處外用 dapsone 的作用機轉，可能源自其抗發炎與抗微生物活性的綜合作用。
Dapsone 作為抗發炎藥物 (DAPSONE AS AN ANTIINFLAMMATORY AGENT)
Dapsone 的抗發炎作用於 1970 年代在動物中被研究。研究顯示 dapsone 的抗發炎特性存在很大差異。當時的結論是，dapsone 可被歸為具有與 NSAIDs 相當的抗發炎潛力。但其確切的抗發炎機轉仍屬未知。自此之後，它即因其抗發炎作用而被用於特定的皮膚病，特別是那些具有嗜中性球趨化 (neutrophilic chemotaxis) 的疾病（如疱疹樣皮膚炎與白血球破碎性血管炎 leukocytoclastic vasculitis）。Dapsone 透過抑制嗜中性球對化學趨化訊號 F-met-leu-phe⁶,¹¹ 與白三烯 B4 (leukotriene B4, LTB4) 的趨化作用，抑制嗜中性球向發炎區域的遷移。¹²⁻¹⁴ Dapsone 也抑制嗜中性球對皮膚局部免疫球蛋白 A (immunoglobulin A, IgA)¹⁵ 與內皮 (endothelium) 的黏附。¹⁶ 此外，dapsone 抑制發炎介質的釋放，包括介白素 (IL)-8、¹⁷ 前列腺素 D2 (prostaglandin D2) 與 TNF-α。¹⁸
Dapsone 也抑制髓過氧化酶 H2O2-鹵化物 (myeloperoxidase H2O2-halide) 介導的細胞毒性系統，¹⁹,²⁰ 可能是透過抑制這些事件所需的鈣離子流 (calcium flux)。²¹ 髓過氧化酶是存在於嗜中性球嗜天青顆粒 (azurophilic granules) 與單核細胞溶酶體 (lysosomes) 中的酵素，催化過氧化氫 (hydrogen peroxide) 與氯離子 (chloride ions) 轉化為次氯酸 (hypochlorous acid)——一種會造成細胞損傷的強效氧化劑。²²
Dapsone 的雙重抗微生物與抗發炎功能，以及其長期使用的安全性，使其在治療藥物中佔據獨特的地位，有別於其他藥物。第一，其抗微生物作用可用於免疫功能低下的狀況，以預防與治療病人的伺機性感染（如對抗細菌與原蟲感染）。第二，它在長期治療中使用是安全的（如痲瘋的終生使用、發炎性皮膚病的長期間歇性治療）。第三，它具有獨特而強效的疾病特異性抗發炎活性（如在疱疹樣皮膚炎中迅速減少搔癢與控制皮膚病灶，其程度之高，使得此病對 dapsone 的快速而戲劇性的反應，有時被用作該病的診斷性試驗）。
Dapsone 的化學與藥理學 (CHEMISTRY AND PHARMACOLOGY OF DAPSONE)
在化學上，dapsone 是一種苯胺衍生物。作為一種碸 (sulfone)，它呈現一個硫原子連接兩個碳原子的結構（圖 187-1）。Dapsone 的溶解度因所用溶劑而有很大範圍的變化（如:水中 0.2 mg/mL，相對於甲醇中 52 mg/mL）。口服給藥後，dapsone 幾乎完全從腸道吸收，生體可用率 (bioavailability) 超過 86%。血清濃度峰值在 2 至 8 小時內達到。在攝入單次 50 至 300 mg 劑量的 dapsone 後，最高血清濃度範圍為 0.63 至 4.82 mg/L。²³,²⁴
在穩定狀態 (steady-state) 條件下，100 mg/day（最常使用的劑量）會導致血清濃度為 3.26 mg/L（最高值）與 1.95 mg/L（24 小時後）。⁸,²³,²⁴ 在解讀體外研究結果時，必須謹記這些在體內 (in vivo) 達到的 dapsone 血清濃度。吸收後，dapsone 會進行腸肝循環 (enterohepatic circulation)。它由肝臟代謝，但也由活化的多形核白血球 (polymorphonuclear leukocytes, PMNs) 與單核細胞代謝。²⁵ 在肝臟中，dapsone 主要透過 N-乙醯轉移酶 (N-acetyltransferase) 的乙醯化作用 (acetylation) 代謝為單乙醯-dapsone (monacetyl-dapsone, MADDS)，並透過細胞色素 P-450 酵素 (cytochrome P-450 enzymes) 的羥化作用 (hydroxylation) 代謝，產生 dapsone 羥胺 (dapsone hydroxylamine, DDS-NOH)。事實上，給予 dapsone 已被用於判定乙醯化表型（快速 vs 慢速乙醯化者）。就療效與不良反應的誘發兩方面而言，最重要的問題是 DDS-NOH 的生成。此代謝途徑也發生於發炎性皮膚病的病灶皮膚中，據認為是由活化的 PMN 所介導。²⁵ Dapsone 分布至幾乎所有器官，並滯留於皮膚、肌肉、腎臟與肝臟。在停止 dapsone 治療後長達 3 週，這些組織中可能仍存在微量藥物。藥物也分布至汗液、唾液、痰液、淚液與膽汁中。Dapsone 有 50% 至 90% 與血漿蛋白結合，但 MADDS 幾乎完全與血漿蛋白結合。它會穿過血腦屏障 (blood–brain barrier) 與胎盤 (placenta)，並可在母乳中偵測到。²⁶,²⁷ 已有病例報告指出，母親接受 dapsone 治療導致新生兒溶血與發紺 (cyanosis)。²⁸
約有 20% 的 dapsone 以原形藥物經尿液排泄，70% 至 85% 在與葡萄糖醛酸 (glucuronic acid) 結合後以水溶性代謝物的形式被消除。此步驟由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase) 介導。此外，少量可能經糞便排泄，包括一些尚未鑑定的代謝物。Dapsone 複雜的代謝途徑已有文獻回顧。²⁴,²⁵,²⁹
當給予 dapsone 時，乙醯化與去乙醯化 (deacetylation) 之間存在平衡。因此，周邊血液中的 PMN 有可能同時暴露於 dapsone 及其代謝物。這些代謝物，如 DDS-NOH，已被證明具有藥理活性。然而，它們被認為不僅負責其抗發炎機轉（如抑制趨化作用），也負責許多副作用。這對 DDS-NOH 而言已有明確的文獻記載。有趣的是，Khan 與同事³⁰ 近期證明，曾受到各種細胞激素（如 TNF-α、IL-1β 與干擾素 γ [INF-γ]）刺激的人類角質細胞也能產生 DDS-NOH。Dapsone 錠劑有 25 mg 與 100 mg 的規格;各種病況的治療劑量範圍從 25 mg 至約 400 mg。Dapsone 從腸道吸收良好，單次劑量後 2 至 6 小時達到峰值濃度。半衰期約為 30 小時，因為有腸肝再循環 (enterohepatic recirculation)。²⁴ 這使得每日一次給藥成為可能，並解釋了活性碳 (activated charcoal) 在意外或蓄意過量時降低藥物濃度的用處。³¹ Dapsone 及其代謝物可能透過人乳傳遞，並已在哺乳嬰兒中發生溶血。²⁷,³²,³³ 尚未觀察到致畸胎性 (teratogenicity)，但尚未在人類進行對照研究，且它被歸類為妊娠 C 級。³⁴,³⁵
5% 凝膠劑型的外用 dapsone 於 2005 年被核准用於治療尋常性痤瘡。³⁶,³⁷
在多達 22% 病人體表面積上每日兩次塗抹，所產生的 dapsone 及其代謝物的全身濃度，比治療劑量的口服 dapsone 低 100 倍。即使在 G6PD 缺乏的病人中，也未發生溶血性貧血或變性血紅素血症。⁹,³⁸⁻⁴⁰ 因此，在 2008 年，FDA 移除了治療前 G6PD 檢測的要求。整體而言，外用 dapsone 凝膠具有良好的短期與長期安全性。較高濃度的 7.5% dapsone 凝膠作為每日一次塗抹，已被證明對多個亞群的病人有效。⁴¹⁻⁴⁴ 它的耐受性良好，治療相關不良事件的發生率低，大多數不良事件與給藥部位相關，且嚴重度為輕度或中度。⁴²,⁴⁵ 在一篇病例報告中，外用 dapsone 也被證明對白血球破碎性血管炎的治療有效。⁴⁶,⁴⁷
Dapsone 在肝臟代謝。兩條主要代謝途徑涉及乙醯化⁴⁸,⁴⁹ 與 N-羥化作用 (N-hydroxylation)。⁴³⁻⁴⁵ Dapsone 以多型性 (polymorphically) 方式乙醯化;也就是說，有些病人迅速將 dapsone 乙醯化為 MADDS，但其他病人則緩慢乙醯化 dapsone。然而，在所有病人中，MADDS 都會迅速被去乙醯化。因此，MADDS 與 dapsone 之間的平衡能迅速達到並維持。Dapsone 的療效、半衰期與毒性似乎與乙醯化速率無關，且在使用 dapsone 前無須檢測乙醯化者表型。Dapsone 在臨床上最重要的代謝途徑，涉及由細胞色素 2C19、⁴³ 3A4，以及 2C9 與 2C8⁴⁴ 對其中一個胺基進行羥化作用，以形成 dapsone 羥胺。Dapsone 羥胺是一種強效氧化劑，負責變性血紅素血症、溶血與肝損傷的發生。⁴⁵,⁴⁷,⁵⁰,⁵¹ Dapsone 羥胺由紅血球中的變性血紅素還原酶 (methemoglobin reductase)、肝細胞中的細胞色素 b5 還原酶 (cytochrome b5 reductase) 與細胞色素 P2D (cytochrome P2D) 還原回 dapsone。
在出現症狀性變性血紅素血症的 dapsone 治療病人中，已偵測到這些酵素濃度降低。因此，解毒酵素 (detoxifying enzymes) 的遺傳變異性可能解釋了病人變性血紅素血症的差異性發展。⁵² 近期研究也顯示，dapsone 可由角質細胞本身羥化。這些羥化代謝物隨後形成藥物-蛋白質加合物 (drug–protein adducts)，產生壓力訊號，並傳遞至引流淋巴結 (draining lymph nodes)。這可能是 dapsone 某些皮膚副作用發病機轉的成因。⁵³⁻⁵⁵
Dapsone 主要由肝細胞代謝，但一項小型研究指出，肝硬化 (cirrhosis) 病人無須調整 dapsone 劑量。⁵⁶ 然而，在肝臟疾病病人開立 dapsone 處方時審慎為宜。Probenecid⁵⁷ 與 trimethoprim⁵⁸ 已被證明會導致 dapsone 血中濃度升高（表 187-1），因此併用處方時需謹慎。相反地，rifampicin 透過上調 P450 系統而降低 dapsone 血中濃度。⁵⁹ Cimetidine 與 omeprazole 會阻斷 dapsone 的 N-羥化作用，已被用於減輕 dapsone 的某些副作用。Cimetidine 以每日三次 400 mg 給藥，在報告的病人中已使變性血紅素濃度降低 27% 至 60%。⁶⁰⁻⁶³
Dapsone 及其代謝物由腎臟排泄;因此，在為病人開立 dapsone 處方前，檢查腎功能很重要。對於有顯著腎功能不全的病人，應避免使用 dapsone。
Dapsone 的醫療適應症 (MEDICAL INDICATIONS OF DAPSONE)
自引入以來，dapsone 已在眾多疾病中進行過治療性試驗並有軼事性的成功（表 187-2）。然而，只有少數病況將 dapsone 視為首選藥物。
抗微生物作用 (ANTIMICROBIAL ACTION)
Dapsone 最常與 rifampicin 及 clofazimine 併用以治療痲瘋 (leprosy)。⁶⁴ 它也用於治療與預防 PCP，⁶⁵ 尤其在免疫功能低下的宿主。它也用於無法耐受 trimethoprim 合併 sulfamethoxazole 的人的弓蟲症。⁶⁵
抗發炎作用 (ANTIINFLAMMATORY ACTION)
其他適應症包括疱疹樣皮膚炎（與無麩質飲食 gluten-free diet 併用）、⁶⁶,⁶⁷ 持久性隆起性紅斑（在此病早期病例中有 80% 有效）、⁶⁸,⁶⁹ 線狀 IgA 皮膚病與兒童慢性大疱性皮膚病、⁷⁰⁻⁷³ 以及全身性紅斑性狼瘡的大疱性皮疹。⁷⁴,⁷⁵ 患有這些疾病的病人在 24 至 48 小時內達到臨床反應，且在停藥後的相同時間範圍內病情會發作。2015 年，dapsone 被報告對泛發性環狀肉芽腫 (generalized granuloma annulare) 有效。⁷⁶
Dapsone 偶有成功的其他非感染性病況，涵蓋了皮膚疾病的整個範圍（見表 187-2）。⁷⁵,⁷⁷⁻¹⁴⁷ 作為一個共通特徵，這些疾病大多以顆粒球（嗜中性球或嗜酸性球）為主要的浸潤細胞，尤其是在病理過程的早期。在這些疾病中，對 dapsone 治療的反應不如此快速、規律或可預測。然而，dapsone 可能扮演二線或節省類固醇藥物的角色。
劑量 (DOSAGES)
Dapsone 的治療劑量範圍從 25 mg 至 200 mg/day，通常為單次劑量。罕見情況下，病人可能在出現反應前需要 300 mg/day。建議的起始劑量介於 50 至 100 mg/day 之間，以盡量減少潛在的藥理性不良反應，特別是溶血。若 dapsone 的治療性試驗成功，應將 dapsone 劑量減少至病灶復發的程度，以確定改善確實是由 dapsone 所引起，且確實有持續使用該藥物的需要。將 dapsone 劑量降至最低有效劑量是盡量減少潛在副作用的重要手段。
外用 Dapsone (TOPICAL DAPSONE)
外用 dapsone（5% 凝膠）經 FDA 核准用於成人⁹,³⁶⁻⁴⁰ 與 12 歲以下青少年⁷⁷ 的尋常性痤瘡。即使在 G6PD 缺乏的病人中，也未有報告指出它會引起溶血。⁹ 臨床試驗顯示它可使病灶總數平均減少 39% 與 49%。⁹,³⁶,⁴⁰,⁷⁷ 它可與其他痤瘡藥物併用，包括 adapalene 與 benzoyl peroxide 凝膠。⁷⁸
外用 dapsone 與 benzoyl peroxide 一起塗抹時，可能造成皮膚黃橙色變色;它可從皮膚洗去，但可能沾染衣物。⁷⁹ 自 2016 年起，Dapsone 7.5% 凝膠已獲 FDA 核准作為每日一次塗抹，用於治療輕度至中度尋常性痤瘡。⁸⁰
Dapsone 的不良反應（表 187-3）(ADVERSE REACTIONS FROM DAPSONE)
血液學 (HEMATOLOGY)
溶血 (HEMOLYSIS)
Dapsone 最常見的副作用是劑量相關的溶血。溶血可能導致溶血性貧血與變性血紅素血症。約有 20% 接受 dapsone 治療的病人發生溶血。²² 此副作用在 G6PD 缺乏者中更為常見且嚴重。在所有病人開始治療前，都應排除 G6PD 缺乏。¹⁴⁸
溶血在治療開始時更為嚴重，且常伴隨代償性網狀紅血球增多 (compensatory reticulocytosis)。然而，G6PD 缺乏的病人較不易發生變性血紅素血症的產生，但更易發生溶血。²² 已有一例新生兒因母乳中的 dapsone 而發生溶血的報告。²⁷,³²
變性血紅素血症 (METHEMOGLOBINEMIA)
變性血紅素血症是 dapsone 治療可預期的後果，由 dapsone 羥胺產生活性氧物種 (reactive oxygen species, ROS) 所引起。¹⁴⁹⁻¹⁵⁶ 變性血紅素血症通常僅在攝入口服 dapsone 時發生;然而，已有單一病例報告在使用外用 5% dapsone 的病人中發生變性血紅素血症。⁴⁹ 變性血紅素 (Methemoglobin) 是血紅素的一種形式，其中鐵分子處於氧化的三價鐵 (ferric, Fe³⁺) 狀態，而非二價鐵 (ferrous, Fe²⁺) 狀態。因此，該分子本身無法攜帶氧或二氧化碳。¹⁵¹ 變性血紅素血症的徵象與症狀為氧合不良的表現，包括發紺、頭痛、呼吸急促、胸痛與疲倦。雖然某種程度的變性血紅素血症發生於大多數病人，但症狀性變性血紅素血症很罕見。症狀通常在變性血紅素濃度為 20% 至 30% 時出現。¹⁵⁵,¹⁵⁶ 脈搏血氧飽和度測定 (Pulse oximetry) 是變性血紅素血症的合理篩檢試驗，因為正常值可排除顯著的變性血紅素濃度。然而，異常值必須以直接的變性血紅素測定來追蹤。¹⁵²⁻¹⁵⁷
Cimetidine 會阻斷 dapsone 的羥化作用，已被刻意用於將 dapsone 治療病人的變性血紅素濃度降低 27% 至 60%。⁶⁰⁻⁶³,¹⁵⁸ 硫辛酸 (Lipoic acid)，一種具有抗氧化特性的膳食補充劑，也已在體外被證明能減少變性血紅素的形成，並建議 dapsone 治療的病人每日服用 90 mg/day 的硫辛酸。¹⁵⁹
雖然 G6PD 缺乏的個體發生溶血性貧血與變性血紅素血症的風險較高，臨床醫師仍應記住，這些事件在沒有 G6PD 缺乏的病人中也會見到。¹⁶⁰
肝臟 (LIVER)
已有 dapsone 引起的中毒性肝炎 (toxic hepatitis) 與膽汁鬱積性黃疸 (cholestatic jaundice) 的報告。肝炎與黃疸也可能作為 dapsone 過敏反應或症候群的一部分而發生。Dapsone 由細胞色素 P450 系統代謝。由細胞色素 P450 2C19 同功酶 (isozyme) 產生的 dapsone 代謝物與該藥物的變性血紅素血症副作用相關。
皮膚 (SKIN)
已描述各種 dapsone 引起的皮膚疹。¹⁶¹ 它們包括剝脫性皮膚炎 (exfoliative dermatitis)、多形性紅斑 (erythema multiforme)、蕁麻疹 (urticaria)、結節性紅斑 (erythema nodosum)、麻疹樣 (morbilliform) 與猩紅熱樣疹 (scarlatiniform exanthema)，以及史蒂芬斯-強森症候群或毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis)。Dapsone 引起的光敏感性 (photosensitivity) 相當罕見，但通常與劑量無關。外用時，dapsone 可引起輕度皮膚刺激、發紅、皮膚乾燥、灼熱與搔癢。
其他不良反應 (OTHER ADVERSE EFFECTS)
這些包括噁心、頭痛、疲倦、失眠、精神病 (psychosis) 與周邊神經病變 (peripheral neuropathy)。也有各種神經系統副作用的報告，包括遠端運動神經病變 (distal motor neuropathy)，最常不伴隨感覺成分。¹⁶²⁻¹⁶⁴ 這些通常在減量或停用 dapsone 後可逆。在追蹤就診時檢查病人的遠端運動肌力，可能提醒臨床醫師注意此類副作用。對肺部的影響很少發生，且可能很嚴重，雖然它們通常是可逆的。¹⁶⁵
Dapsone 的嚴重不良反應 (SERIOUS ADVERSE REACTIONS TO DAPSONE)
Dapsone 過敏症候群 (DAPSONE HYPERSENSITIVITY SYNDROME)
對 dapsone 的過敏反應發生於某些病人。此反應在接受多重藥物治療的病人中可能更為頻繁。¹⁶⁶⁻¹⁶⁸ 該反應以皮疹表現，並可能伴隨發燒、黃疸與嗜酸性球增多 (eosinophilia)。¹⁶⁹⁻¹⁷³ 一般而言，這些症狀發生於治療的前 6 週內，並可能藉由皮質類固醇治療而改善。此反應在接受多重藥物治療的病人中似乎更為頻繁。¹⁶⁸ 開始 dapsone 治療後，過敏症候群的潛伏期分布為:少於 20 天，24.5%;21 至 28 天，35.0%;29 至 35 天，20.9%;超過 36 天，19.6%。最長潛伏期為 20 週;分別有 91% 與 97% 的病人以皮疹與發燒表現，且 73.7% 有淋巴結病變 (lymphadenopathy)。大多數病例可偵測到肝功能異常，其嚴重度從肝功能檢查結果異常、肝脾腫大 (hepatosplenomegaly) 與黃疸，到肝昏迷 (hepatic coma) 不等。約有半數病人表現出血液學變化（白血球增多 leucocytosis 占 56.6%，嗜酸性球增多占 43.8%）。在停用 dapsone（且在大多數情況下，加上類固醇治療）後，大多數病人（82.3%）康復，但近 10% 有致命結局，肝昏迷是最常見的死因。早期停用 dapsone 與較佳的預後相關。²²,¹⁷⁴ 皮質類固醇已被證明有幫助，但可能需要高達 1g/day 的 methylprednisolone 連續 3 天，隨後在 4 至 6 週內逐漸減量 prednisone。臨床醫師應警覺於伴隨發燒與其他全身性症狀的皮疹，因為這些可能是 dapsone 過敏症候群的表現。¹⁷⁵⁻¹⁹⁰ 此症候群的發生率介於治療病人的 0.2% 至 5%。¹⁷⁵⁻¹⁷⁸ 它類似於某些抗痙攣藥 (anticonvulsants) 與其他藥物所見的過敏症候群。¹⁷⁹,¹⁸⁰ 這些症候群被假設為由藥物過敏誘導的免疫抑制⁵³,⁵⁴,¹⁷⁸,¹⁷⁹ 所致，導致人類疱疹病毒 6 型 (human herpesvirus 6, HHV6) 或其他潛伏病毒（如巨細胞病毒 cytomegalovirus 與 Epstein-Barr 病毒）的再活化。它們在開始用藥後 2 至 7 週發展，並無可避免地包括發燒、皮疹與肝炎的三聯徵。皮疹最常為剝脫性皮膚炎，¹⁸⁰ 但也曾發生斑丘疹 (maculopapular) 與史蒂芬斯-強森樣 (Stevens-Johnson–like) 的病灶。據認為，正是 HHV6 的再活化導致了此類藥物反應特徵性所見的皮疹、發燒與肝炎的晚期發作，因而需要如此長的類固醇減量過程。¹⁷⁸ 肝炎呈現肝細胞性與膽汁鬱積性的混合表現，伴隨轉胺酶 (transaminases)¹⁸¹⁻¹⁸⁶ 與鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase)¹⁸⁷ 兩者的升高。此外，任何其他終末器官損傷都必須以支持性方式處理。¹⁷⁵,¹⁷⁶
在一名因類固醇減量導致症狀復發的病人中，血漿置換術 (Plasma exchange) 也已成功使用。¹⁹⁰
溶血與變性血紅素血症 (HEMOLYSIS AND METHEMOGLOBINEMIA)
Dapsone 治療常以劑量相關的方式伴隨溶血，有時伴隨變性血紅素血症。¹⁹¹ 這些不良反應由羥化代謝物 dapsone 羥胺（一種強效氧化劑）所引起。⁴⁵,⁴⁷,¹⁹²⁻¹⁹⁷ 在紅血球內，dapsone 羥胺產生 ROS，將氧合血紅素 (oxyhemoglobin) 氧化為變性血紅素。急性變性血紅素血症很少發生，但可能導致呼吸困難、貧血與血管性虛脫 (vascular collapse);在嚴重情況下，可能導致死亡。氧化的血紅素在顯微鏡下變得可見，呈海因茲小體 (Heinz bodies)。這些海因茲小體與羥化代謝物/細胞蛋白加合物可能將紅血球 (red blood cells, RBCs) 標記為衰老，使其被脾臟清除。紅血球內的麩胱甘肽 (Glutathione) 負責逆轉氧化損傷;然而，麩胱甘肽的產生依賴 G6PD。G6PD 缺乏的病人對藥理性氧化壓力的耐受性較差，並有發生重大溶血的風險。有兩種類型的 G6PD 缺乏可用相同的實驗室檢測篩檢:「A 型 (A-type)」G6PD 缺乏發生於非裔美國人，比地中海血統病人所見的類型較輕微。¹⁹⁸
在所有病人開始 dapsone 治療前，都應排除 G6PD 缺乏。¹⁴⁸ 在病人開始使用 dapsone 前，應檢查基線貧血。症狀性貧血的發生率為 10%，¹⁹⁹ 但在某些族群（如實體器官移植受贈者 23%）中可能更高。²⁰⁰,²⁰¹ 此較高的溶血發生率可能歸因於此病人族群中腎功能不全發生率較高，或與如 sirolimus 等藥物的潛在交互作用。若 dapsone 治療有效但溶血限制了治療，併用 darbepoetin 可能允許以治療劑量繼續用藥。²⁰²,²⁰³
顆粒性白血球缺乏症 (AGRANULOCYTOSIS)
顆粒性白血球缺乏症是另一種罕見的特異體質性 (idiosyncratic) 副作用，估計發生於治療病人的 0.2% 至 0.4%。¹⁴⁸,¹⁵⁹,¹⁹¹,²⁰⁴⁻²⁰⁹ 它通常發生於治療的前 3 個月。雖然當病人停止治療後通常在數天內可逆，但可能因繼發感染而致命。顆粒性白血球缺乏症的症狀包括發燒、咽炎 (pharyngitis)、吞嚥困難 (dysphagia) 與口腔潰瘍。¹⁴⁸,¹⁹¹ 應警告病人，若出現這些症狀應立即就醫。重組顆粒球群落刺激因子 (Recombinant granulocyte colony-stimulating factor) 已被用於更迅速地緩解顆粒性白血球缺乏症。²¹⁰
再生不良性貧血 (APLASTIC ANEMIA)
Dapsone 其他血液學後遺症的個別病例報告包括兩例純紅血球再生不良 (pure RBC aplasia)²¹¹ 與一例 dapsone 誘導的噬血症候群 (hemophagocytic syndrome)。²¹² 白血球生成的異常，包括再生不良性貧血，雖然罕見，卻是 dapsone 治療所致大多數死亡的原因。²¹³⁻²¹⁵
Dapsone 治療的啟動與監測 (INITIATING AND MONITORING OF DAPSONE THERAPY)
在病人開始使用 dapsone 前，應進行針對性的病史詢問與身體檢查，以篩檢顯著的既存貧血、心肺疾病與周邊神經病變。實驗室檢查（表 187-4）應包括全血球計數 (complete blood cell count) 與網狀紅血球計數，以判定基線白血球計數、血紅素與網狀紅血球。應排除 G6PD 缺乏，以及顯著的肝臟或腎臟功能障礙。治療開始後，應在第一個月每週、之後 2 個月每月兩次取得含分類計數的白血球計數、血紅素濃度與網狀紅血球計數。¹⁴⁸,¹⁹¹ 應預期血紅素下降 1 至 2 g/dL，且在沒有症狀的情況下，不應因此而停藥。監測網狀紅血球計數也提供對溶血代償充分性的估計。網狀紅血球計數顯著升高顯示紅血球生成 (erythropoiesis) 已達最大值，且進一步增加劑量不太可能被良好耐受。即使在長期治療期間，也應定期取得全血球計數。在沒有症狀的情況下，無須檢查變性血紅素濃度。也應告知病人攜帶藥物卡 (medication card)，以便在緊急情況下，治療醫師能知道他們正在服用一種具有溶血與變性血紅素生成潛力的藥物。
讓所有病人都意識到不良事件的潛在臨床表現是很重要的。特別是在治療的前 3 個月，當顆粒性白血球缺乏症與 dapsone 過敏症候群的風險最高時，應提醒病人若出現顯著發燒、咽炎、吞嚥困難、淋巴結腫大、口腔潰瘍與皮疹時，應立即就醫。¹⁴⁸,¹⁹¹ 也應讓糖尿病病人知道，dapsone 會因加速的紅血球更新而導致血紅素 A1c (hemoglobin A1c) 值偽低;監測果糖胺 (fructosamine) 濃度可避免此潛在的混淆因子。²¹⁶ 對於有輕度貧血或變性血紅素血症症狀的病人，可建議服用 cimetidine 每日三次 400 mg 與硫辛酸 90 mg/day，看看這些是否能充分改善症狀，使 dapsone 給藥得以繼續。⁶⁰⁻⁶³,¹⁶⁹
對藥物過敏的病人禁用 dapsone。它不應給予患有嚴重貧血的病人。Dapsone 在以下情況必須謹慎使用:G6PD 缺乏、變性血紅素還原酶缺乏、嚴重肝病、心臟功能不全或心臟衰竭，以及肺部疾病，還有與會誘導變性血紅素血症的藥物或化合物併用時。
治療過量 (TREATING OVERDOSE)
在意外或蓄意的 dapsone 過量情況下，臨床醫師應為顯著溶血（因腸肝再循環可能延遲長達 9 天）與變性血紅素血症做好準備。²¹⁷⁻²¹⁹ dapsone 過量所見的大量血管內溶血 (massive intravascular hemolysis) 已被連結到視神經缺血性損傷 (optic ischemic injury)。²²⁰⁻²²² 雖然 dapsone 在循環中有 50% 至 80% 與蛋白結合，未結合的部分可透過透析 (dialyze) 去除，且重複透析在過量的病例中已被證明有幫助。²²³ 由於 dapsone 的腸肝再循環，給予活性碳將透過從腸道移除藥物來降低藥物濃度。亞甲藍 (Methylene blue)，以 1% 溶液 1 至 2 mg/kg 緩慢靜脈注射，²²⁴,²²⁵ 可用於降低變性血紅素血症的程度。亞甲藍在先由細胞儲存的 NADPH（菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸氫 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen）還原為白色亞甲藍 (leukomethylene blue) 後，作為變性血紅素還原酶的輔因子 (cofactor)。G6PD 缺乏的病人不應給予亞甲藍，因為他們可能有不足的 NADPH，而未被還原的亞甲藍本身即是一種直接的溶血劑。抗壞血酸 (Ascorbic acid) 1000 mg 每 12 小時靜脈注射，也已用於一例過量病例，當然可以使用直到 G6PD 狀態被審查，以便能給予亞甲藍。抗壞血酸的作用是由於其能增加變性血紅素還原酶活性。²¹⁸
致謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
我們感謝撰寫本章前一版本的 Joni G. Sago 與 Russell P. Hall III。新版本改編自前一版本。
圖 187-1：Dapsone 的結構 (Dapsone structure)。
表 187-1：常見藥物交互作用 (Common Drug Interactions)。
升高 Dapsone 血中濃度（不良事件機會較大）
■ Probenecid
■ Trimethoprim
降低 Dapsone 血中濃度（降低療效）
■ Rifampicin
阻斷 Dapsone 的 N-羥化作用（減輕副作用）
■ Cimetidine
■ Omeprazole
表 187-2：Dapsone 的治療適應症 (Therapeutic Indications for Dapsone)¹,²²,²²⁶。
作為抗感染藥物——感染性疾病:韓森氏病 (Hensen disease)、瘧疾、利什曼病 (leishmaniasis)、諾卡氏菌病 (nocardiosis)、肺囊蟲預防 (Pneumocystis prophylaxis)。
作為抗發炎藥物——持續有反應者:疱疹樣皮膚炎、持久性隆起性紅斑、線狀 IgA 皮膚病與兒童慢性大疱性皮膚病（原發性或藥物誘導）、大疱性 SLE (bullous SLE)、色素性癢疹 (prurigo pigmentosa)、嬰兒肢端膿疱症 (acropustulosis infantalis)。
用作輔助性合併治療——自體免疫水疱性疾病:天疱瘡（落葉型 foliaceus、尋常型 vulgaris 與 IgA 變異型）、大疱性類天疱瘡 (bullous pemphigoid)、後天性表皮鬆解水疱症 (epidermolysis bullosa acquisita)、黏膜類天疱瘡 (mucous membrane pemphigoid)。嗜中性球皮膚病:角層下膿疱性皮膚病 (subcorneal pustular dermatosis)（原發性與藥物誘導）、急性發熱性嗜中性球皮膚病（acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet 症候群）、壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum)。自體免疫疾病:類風濕性丘疹 (rheumatoid papules)、復發性多軟骨炎 (relapsing polychondritis)、亞急性紅斑性狼瘡 (subacute lupus erythematosus)、慢性皮膚性紅斑性狼瘡 (chronic cutaneous lupus erythematosus)、狼瘡性脂膜炎 (lupus panniculitis)、血管炎 (vasculitides)、皮膚型結節性多動脈炎 (cutaneous polyarteritis nodosa)、蕁麻疹性血管炎 (urticarial vasculitis)、過敏性紫斑症 (Henoch-Schönlein purpura)、慢性白血球破碎性血管炎。其他:貝賽特氏病 (Behçet disease)、痤瘡及相關疾病、化膿性汗腺炎 (hidradenitis suppurativa)、面部肉芽腫 (granuloma faciale)、頭皮膿腫性穿掘性毛囊周圍炎 (perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens)、變壞死的棕色隱士蜘蛛咬傷 (brown recluse spider bites)、泛發性環狀肉芽腫、慢性原發性血小板減少性紫斑 (chronic idiopathic thrombocytopenia purpura)、慢性蕁麻疹、口瘡性口炎 (aphthous stomatitis)、乾癬 (psoriasis)、梅克森-羅森塔爾症候群 (Melkersson-Rosenthal syndrome)、嗜酸性球性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis)、α1-抗胰蛋白酶缺乏相關脂膜炎、嗜中性球性小汗腺汗腺炎 (neutrophilic eccrine hidradenitis)、白血病病人的蟲咬樣反應、多形性紅斑、Rosai-Dorfman 病、原發性血管性水腫 (idiopathic angioedema)、嗜酸性球性毛囊炎（eosinophilic folliculitis，Ofuji 病）。
用於非皮膚科疾病:類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、嗜酸性球性筋膜炎、免疫性血小板減少症 (immune thrombocytopenia)、中風 (stroke)、氣喘、癲癇發作疾患 (seizure disorders)、神經膠質母細胞瘤 (glioblastoma)。
表 187-3：Dapsone 的不良反應ᵃ (Adverse Effects of Dapsone)。
血液學:■ 溶血 ■ 變性血紅素血症
肝臟:■ 中毒性肝炎 (Toxic hepatitis) ■ 膽汁鬱積性黃疸 ■ 轉胺酶升高 (Transaminitis) ■ 低白蛋白血症 (Hypoalbuminemia)
皮膚:■ 剝脫性皮膚炎 ■ 多形性紅斑 ■ 蕁麻疹 ■ 結節性紅斑 ■ 麻疹樣疹 (Morbilliform exanthem) ■ 猩紅熱樣疹 (Scarlatiniform exanthem) ■ 光敏感性
其他:■ 腸胃不適（噁心）■ 頭痛 ■ 疲倦 ■ 失眠 ■ 精神病 ■ 周邊神經病變 ■ 運動神經病變 (Motor neuropathy)
危及生命的副作用:■ Dapsone 過敏症候群 ■ 溶血 ■ 變性血紅素血症 ■ 顆粒性白血球缺乏症 ■ 再生不良性貧血 ■ 噬血症候群 ■ 毒性表皮壞死溶解症、史蒂芬斯-強森症候群¹⁹⁴
ᵃ 斜體標示的不良反應為特異體質性 (idiosyncratic)，與劑量無關。
表 187-4：實驗室監測 (Laboratory Monitoring)。
治療開始前:■ 葡萄糖-6-磷酸去氫酶 (Glucose-6-phosphate dehydrogenase) ■ CBC ■ 網狀紅血球計數 ■ 肝功能檢查 ■ 腎功能檢查
治療期間:■ 含白血球分類計數的 CBC（第一個月每週，之後 2 個月每月兩次;此後定期）■ 網狀紅血球計數（第一個月每週，之後 2 個月每月兩次;此後定期）
CBC, 全血球計數 (complete blood count);G6PD, 葡萄糖-6-磷酸去氫酶 (glucose-6-phosphate dehydrogenase);WBC, 白血球 (white blood cell)。