糖皮質素 (Glucocorticoids)
全身性糖皮質素 (Systemic Glucocorticoids)
重點一覽
- 全身性糖皮質素是強效免疫抑制與抗發炎藥物，用於嚴重皮膚疾病。
- 併發症隨氟化化合物 (fluorinated compounds)、較高劑量、較長療程、更頻繁給藥而增加。
- 給藥途徑：病灶內 (intralesional)、肌肉注射 (IM)、靜脈注射 (IV)、局部 (topical)、口服。
- 糖皮質素引起的骨質疏鬆 (glucocorticoid-induced osteoporosis) 早期即開始，長期治療者須積極處理。
藥理學與作用機轉
- 主要天然糖皮質素為皮質醇 (cortisol，即氫化可體松 hydrocortisone)，由腎上腺皮質從膽固醇合成；每日生成量 5 至 7 mg/m²，日間高峰約早上 8:00，血漿半衰期 90 分鐘。循環中少於 5% 為未結合的游離皮質醇 (free cortisol)，才具治療活性。
- 三種主要機轉：(1) 糖皮質素受體與糖皮質素反應元素結合，直接影響基因表現，誘導膜聯蛋白 I (annexin I)，降低磷脂酶 A2 活性，限制前列腺素與白三烯生成；(2) 受體與其他轉錄因子交互作用（抑制 AP-1、核因子 κB），間接降低細胞激素等促發炎分子；(3) 透過非基因組途徑 (nongenomic pathways，如 PI3K-Akt-eNOS) 影響第二信使串聯，或可解釋極高劑量脈衝治療的加成效益。
細胞效應
- 誘導單核球減少、嗜酸性球減少、淋巴球減少（對 T 細胞影響大於 B 細胞）；淋巴球減少源自細胞重新分布。循環中多形核白血球增加。
- 抑制單核球與淋巴球功能（含 Th1、Th2）大於對多形核白血球；故肉芽腫性感染（如結核病 tuberculosis）易在長期治療中惡化復發。B 淋巴球與漿細胞相對抗拒。
適應症
- 詳見表 184-1。短療程可用於嚴重皮膚炎（接觸性、異位性、光皮膚炎、剝脫性皮膚炎、紅皮症）。用於結節性紅斑、扁平苔癬、皮膚 T 細胞淋巴瘤、盤狀紅斑性狼瘡則具爭議。
給藥方案
- 病灶內：直接作用於頑固病灶；臉部用較低濃度防皮膚萎縮。蟹足腫 (keloids)、圓禿 (alopecia areata) 等需持續效應者用長效製劑如三安西龍二乙酸酯 (triamcinolone diacetate, Aristospan)，可與三安西龍丙酮化物 (triamcinolone acetonide, Kenalog) 混用；Kenalog 每月總劑量最好限 20 mg 內以免抑制 HPA 軸。
- IM：免顧慮順從性，但吸收不穩定、無法每日控制劑量，可致脂肪萎縮或無菌性膿瘍。三安西龍丙酮化物效應可持續 3 週，每年 IM 不應超過數次以避免腎上腺抑制。
- IV：用於 (1) 急性病重或手術中且有腎上腺抑制者提供壓力涵蓋；(2) 特定疾病（頑固性壞疽性膿皮症、嚴重天疱瘡/類天疱瘡、嚴重系統性紅斑性狼瘡、皮肌炎）快速控制。甲基培尼皮質醇 (methylprednisolone) 500 mg 至 1 g 每日（高效價、低鈉滯留）。嚴重副作用：過敏性反應、癲癇、心律不整、猝死；在 2 至 3 小時內較緩慢給藥可降低風險。脈衝治療前後須監測血清電解質（尤其合併利尿劑時）。
- 口服：培尼皮質醇 (prednisone) 最常用，初始多為每日給藥，範圍 2.5 mg 至每日數百毫克。
開始治療
- 治療前權衡可預期效益與副作用，考慮替代/輔助療法及共病（糖尿病、高血壓、骨質疏鬆）。
- 糖皮質素選擇（表 184-2）：選礦物皮質素效應最小者以減少鈉滯留；長期用中等半衰期、受體親和力較弱的培尼皮質醇可能較少副作用；地塞米松 (dexamethasone) 半衰期長、親和力高，副作用較多而無額外療效；無反應時可換生物活性形式（皮質醇或培尼皮質醇龍 prednisolone）。
- 治療前基線評估：個人/家族病史，注意糖尿病、高血壓、高血脂、青光眼傾向。
副作用與注意事項
- 飲食：低熱量、低脂、低鈉，高蛋白（減少氮流失）、高鉀、高鈣；減少酒精、咖啡、尼古丁；鼓勵運動。
- 感染：預期以 15 mg 或更高劑量治療 1 個月以上者，應做結核病篩檢（純化蛋白衍生物皮膚試驗或干擾素-γ釋放試驗 QuantiFERON-TB Gold / T-SPOT.TB）。此族群純化蛋白衍生物陽性判讀為硬結 5 mm 以上。高劑量且免疫低下者肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis pneumonia) 風險增加，可考慮三甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基異惡唑 (trimethoprim-sulfamethoxazole) 預防。
- 預防接種：以下情形可打活性疫苗——任何劑量使用短於 2 週、劑量低於 20 mg/day（或體重 < 10 kg 者低於 2 mg/kg）、短效製劑長期隔日治療。高劑量（>20 mg/day）超過 2 週後，至少 1 個月內不應打活性疫苗。
- 腎上腺抑制：每日治療超過 3 至 4 週須假定有腎上腺抑制，需逐步減量。檢測以早上 8 點皮質醇 (8 am cortisol) 進行，於服藥前、且減量至 < 5 mg 培尼皮質醇/day（或 15 至 20 mg 氫化可體松/day）後。若 ≤ 5 µg/dL 須繼續治療並每 3 至 6 個月複查至 > 10 µg/dL；若 5 至 20 µg/dL 可進一步檢測（促腎上腺皮質素釋放激素刺激試驗）或非常漸進減量。減量中或停藥後一年內，壓力（創傷、手術、腹瀉、發燒）可誘發腎上腺功能不全。重大手術或原發性腎上腺衰竭、先天性腎上腺增生、腦垂體功能低下者可考慮高劑量（50 mg 氫化可體松每 8 小時，直到能耐受口服）。須對術中低血壓保持警覺。
不良反應
- 併發症（表 184-4）隨較高劑量、較長療程、更頻繁給藥而增加；但骨質疏鬆與白內障即使隔日給藥亦會發生，缺血性壞死 (AVN) 即使短療程後也可能出現。
- 骨質疏鬆 (osteoporosis)：長期治療者 40% 發生；最初數月骨質流失最快。即使低劑量培尼皮質醇（2.5 mg per day）也增加脊椎與髖部骨折。機轉：抑制成骨細胞、增加破骨細胞，間接增加腎臟鈣排泄、減少腸道鈣吸收、降低雌激素與睪固酮。預期治療 3 個月以上者應補鈣 1200 mg/day、維生素 D 800 International Units/day。預期培尼皮質醇 5 mg 或更高/day 達 3 個月以上或高風險者，以雙能量 X 光吸收儀或 FRAX 評估是否用雙磷酸鹽 (bisphosphonates)。雙磷酸鹽禁用於肌酸酐清除率 < 30 mL/min；罕見副作用含顎骨骨壞死、非典型股骨骨折。高風險可評估特立帕肽 (teriparatide)。
- 缺血性壞死 (AVN)：關節疼痛與活動受限；早期偵測重要。X 光可能正常，高度懷疑時用 MRI；多關節可用骨骼掃描。早期核心減壓術 (core decompression) 或可阻止進展。
- 心血管疾病：與缺血性心臟病及心臟衰竭風險增加有關，在醫源性庫欣症候群 (iatrogenic Cushing syndrome) 病人最大。應積極處理危險因子，連續監測血壓、血脂、血糖。
- 胃腸道：同服糖皮質素與非類固醇抗發炎藥物者消化性潰瘍與胃腸道出血風險顯著增加；此合併治療應以質子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitor) 預防，2 個以上危險因子者高度考慮預防。
- HPA 軸抑制與類固醇戒斷症候群：治療限於 1 至 3 週者恢復迅速。腎上腺功能不全症狀：嗜睡、虛弱、噁心、厭食、發燒、姿勢性低血壓、低血糖、體重減輕。類固醇戒斷症候群者對 ACTH 有正常皮質醇反應卻仍有症狀（厭食、嗜睡、倦怠、噁心、體重減輕、皮膚脫屑、頭痛、發燒）；以較緩慢減量或暫時增量處理。
- 精神方面：劑量依賴，女性較易憂鬱、男性較易躁症 (mania)；神經精神事件最初 3 個月最高。培尼皮質醇劑量大於 80 mg/day 增加類固醇精神病 (steroid psychosis) 風險。
- 哺乳與懷孕：糖皮質素穿過胎盤但不致畸；用培尼皮質醇龍取代培尼皮質醇並給藥後 4 小時內避免哺乳可減少轉移量。
- 兒科：引起生長抑制與早發性骨質疏鬆，可以生長激素治療逆轉；骨質疏鬆在停藥後可逆轉。
表 184-2：糖皮質素等效換算 (Glucocorticoid Equivalencies)
表 184-4：全身性糖皮質素治療相關的併發症 (Complications Associated with Systemic Glucocorticoid Therapy)
局部糖皮質素 (Topical Glucocorticoids)
重點一覽
- 局部糖皮質素是所有皮膚科藥品中處方最頻繁者；能減輕發炎症狀但不處理根本原因。
- 研究著重在優化效價同時將副作用降至最低；仔細監測副作用為治療要素。
作用機轉
- 抗發炎與免疫抑制機轉同全身性。另具抗增生與對真皮微血管的血管收縮效應。
- 抗增生：抑制 DNA 合成與有絲分裂，減少角質細胞大小與增生、抑制纖維母細胞活性與膠原蛋白形成；解釋對脫屑性皮膚病的療效。
- 血管收縮：使淺層真皮微血管收縮以減少紅斑，與抑制天然血管擴張劑（組織胺、緩激肽、前列腺素）有關。血管收縮試驗 (vasoconstriction assays) 用以分級：美國分 7 級（第 1 級最強、第 7 級最弱），英法分 4 級（表 184-5）。
藥物動力學
- 選製劑須考量病人因子（年齡、體表面積範圍與位置、發炎與否）與藥物因子（濃度、使用期間、賦形劑 vehicle、內在特性）。
- 滲透依部位而異（與角質層厚度、血管供應有關）：眼瞼與陰囊 > 前額 >> 手掌與腳掌；發炎、潮濕、剝脫皮膚滲透增加。第 1、2 級強效類固醇應極少用於高滲透區。
- 增加角質層水合與封閉性敷料 (occlusive dressings) 可增強吸收。劑型多樣（噴霧、泡沫、洗劑、水凝膠、洗髮精）以提升順從性。異位性皮膚炎可用浸泡塗抹法 (soak and smear)。
適應症
- 用於發炎性皮膚病的抗發炎、抗有絲分裂及降低結締組織分子合成。疾病分三類（表 184-6）：高度反應性、中度反應性、反應性最低。
兒科用途
- 兒童（尤其嬰兒）吸收風險增加：體表面積對體重比較高、皮膚較薄、代謝強效糖皮質素較慢；尿布區會封閉使滲透增加。依身體部位、侵犯範圍與發作強度選效價。依指引使用時，萎縮、色素減退、骨質疏鬆、微血管擴張等顧慮可降至最低。
- 高效價新型製劑對兒科異位性皮膚炎有效，可短療程使用，但非所有專家建議用最強效。存在「類固醇恐懼症 (corticosteroid phobia)」導致不順從。
老年用途
- 皮膚較薄、可能既存萎縮、依賴尿布；採與治療嬰兒相似的預防措施。
懷孕期間用途
- 大多數局部類固醇為美國 FDA C 級。懷孕期用溫和或中度製劑無顯著影響；高效價與低出生體重風險相關（短期使用風險小）。哺乳期限制長期暴露高效價製劑，僅用水溶性乳膏或凝膠，哺乳前擦掉。
給藥方案
- 多數建議每日兩次。超強效類固醇每日一次與兩次同樣有益；弱效者每日一次也可能有益。長期使用者已實驗證明快速耐藥性 (tachyphylaxis，血管收縮減弱、DNA 合成反彈、組織胺風疹塊恢復），但臨床意義仍不明。
副作用與注意事項
- 大面積、封閉、高濃度或強效製劑直接增加全身性吸收風險。正常情況下塗抹的局部皮質類固醇高達 99% 被清除，僅 1% 具治療活性。
不良反應
- 局部不良反應較全身性盛行。
- 萎縮性變化：涉及表皮與真皮。真皮萎縮源自對纖維母細胞的抗增生效應，抑制膠原蛋白與黏多醣合成；透明質酸 (hyaluronan) 短期治療後即迅速降低。彈性纖維碎裂變薄，致血管擴張、紫斑、易瘀青、星狀假性瘢痕 (stellate pseudoscars)、潰瘍。高效價較易發生，降低效價可臨床逆轉。
- 痤瘡樣反應：類固醇酒糟 (steroid rosacea)、痤瘡、口周皮膚炎；停藥時可能發作。酒糟及口周/眼周皮膚炎應避免用類固醇。
- 其他皮膚效應：色素減少、多毛症；戒斷後可有顏面灼燒感。
- 感染：可惡化/遮蔽汗斑 (tinea versicolor)、播散性鏈格孢菌感染、皮癬菌病；嬰兒臀部肉芽腫 (granuloma gluteale infantum) 為尿布皮膚炎治療併發症。
- 過敏反應：皮膚炎於治療下惡化、未改善或型態改變時應懷疑過敏性接觸性皮膚炎。一項 6 年回溯研究中 127 位病人（10.69%）對至少一種皮質類固醇過敏。應做貼布試驗 (patch testing) 判別賦形劑或類固醇致病；無法做時處方 C 類類固醇（依交叉反應性分 A 至 D 類，表 184-9）。
全身性不良反應
- 局部糖皮質素（尤其高效價第 1 級）可致 HPA 軸抑制及罕見其他全身性反應。使用高效價或病人不當使用時應留意。
表 184-5：選定局部皮質類固醇製劑的效價排名 (Potency Ranking of Selected Topical Corticosteroid Preparations)
表 184-6：皮膚病對局部皮質類固醇塗抹的反應性 (Responsiveness of Dermatoses to Topical Application of Corticosteroids)