人類乳突病毒感染 (Human Papillomavirus Infections)
總論與病毒學
- 人類乳突病毒 (human papillomavirus, HPV) 呈世界性分布，影響所有年齡與種族，以兒童與年輕成人最常見；多數人一生至少感染一次。
- 疾病嚴重度與持續時間取決於宿主對受感染細胞的免疫反應，臨床表現則取決於病毒基因型 (genotype) 與身體部位。
- HPV 只感染人類的上皮角質形成細胞 (epithelial keratinocytes)；為無套膜 (nonenveloped)、二十面體 (icosahedral) 衣殼的雙股環狀 DNA 病毒，較單純疱疹病毒、傳染性軟疣病毒小。
- 基因產生 5–6 種早期 (E) 蛋白（DNA 複製、細胞週期控制、免疫逃避）與 2 種晚期 (L) 蛋白（L1、L2 構成衣殼）。
- 新感染推測經皮膚／黏膜微小擦傷 (microabrasions) 進入，浸軟 (maceration) 會增加感染機會；病毒於基底層幹細胞以低拷貝數維持，隨子細胞上移，於顆粒層 (granular layer) 組裝新病毒顆粒。
- HPV 超過 150 型，依 L1 基因序列界定（差異 >10% 即為新型），分為 alpha、beta、gamma、mu、nu 五屬。
- 低危險型 (low-risk types) 造成疣；高危險型 (high-risk types) 與上皮內贅瘤及惡性腫瘤相關。高危險生殖器型可整合 (integrate) 進宿主基因體，其 E6、E7 蛋白持續表現經由泛素連接酶、端粒酶等路徑產生致癌 (oncogenic) 效應。
流行病學
- 良性皮膚疣最常見於兒童至 20 多歲，學齡兒童 30%–70% 有皮膚疣；肛門生殖器疣多經性接觸傳播，好發於成年早期。
- 兒童的肛門生殖器疣應考慮性虐待 (sexual abuse)，但尋常疣型別亦常見於青春期前兒童的疣。
- 多數兒童的疣於 2 年內清除；對抗新感染靠中和抗體 (neutralizing antibodies)，清除已建立感染則靠細胞媒介免疫 (cell-mediated immune response)，目前無有效治療性疫苗。
- 長期免疫低下者（遺傳性免疫缺乏、高劑量免疫抑制之移植受贈者）疣與惡性腫瘤可為大問題；腎臟移植後五年約 90% 病人有疣。
表 167-1：由人類乳突病毒感染所致或與其相關之疾病
皮膚疣 (Cutaneous Warts)
- 臨床：初期無症狀，長成界線分明、增厚、過度角化 (hyperkeratotic) 病灶，受壓或破裂出血時可疼痛。好發於手、足輕微創傷處（指關節、甲周）。背側面呈外生性 (exophytic)「花椰菜狀」，足底／手掌則相對平坦呈內生性 (endophytic)。
- 鑲嵌疣 (mosaic warts)：足底一群相鄰而扁平的小疣；扁平疣 (plane warts／verruca plana)：手背或臉部較小扁平疣；絲狀疣 (filiform warts)：臉部、四肢小基底長指狀突起。
- 致病型別：尋常疣多由 HPV-2/27/57、HPV-4、HPV-1（足底、手掌）；扁平疣由第 3、10 型，偶第 28 型；屠夫疣 (butcher’s warts) 由 HPV-7。HPV-1 疣僅見於手掌足底，可稱蟻塚疣 (myrmecia)，產生較多新病毒顆粒。
- 診斷／組織學：多臨床診斷；削去表面顯露微血管環 (capillary loops) 並易出血，血栓形成後呈黑點。組織學見棘層肥厚 (acanthosis)、顆粒層過度增生 (hypergranulosis)、過度角化 (hyperkeratosis)，上顆粒層可見空泡細胞變性 (koilocytosis)。
- 病程／預後：年輕人未治療約 2 年自發清除，少數至 4 年仍存留；成人清除緩慢可持續數年。免疫抑制者可大面積受影響，稱泛發性疣狀增生 (generalized verrucosis)。
治療
- 無病毒特異性抗病毒療法；目標為 (1) 破壞受感染上皮並減積、(2) 影響病毒生命週期、(3) 刺激免疫反應。
- 最常用為破壞性治療：局部水楊酸 (salicylic acid) 與冷凍治療 (cryotherapy)。需重複且長期治療，至少 3 個月或更久。多數常見治療清除率 60% 至 70%，安慰劑為 30%。
- 水楊酸（塗劑中 12%–17%，貼片或軟膏中高達 50%）塗於疣上，事先磨除並以敷料封閉可改善清除；因可致疼痛，此濃度不建議用於臉部或肛門生殖器疣。
- 冷凍治療以液態氮、雙重冷凍 (double freeze)，每 3 週重複，至少 3 個月；疼痛，甲周、足底或兒童常難耐受。其他：硝酸銀 (silver nitrate)、酚 (phenol)、單／三氯乙酸、雷射、切除。
- 扁平疣所需角質溶解較少，imiquimod 有效；嚴重增生性疣可用鬼臼毒素 (podophyllotoxin) 或類視色素 (retinoids)，常僅治療期間有效。免疫低下時清除罕見，以減積、維持功能、避免疼痛為主。
圖 167-3：手指上界線分明的疣，血栓性微血管以黑點呈現。
疣狀表皮發育不良 (Epidermodysplasia Verruciformis, EV) 及 EV 樣症候群
- 罕見遺傳性皮膚疾病，伴輕度原發性免疫缺乏；徵象於兒童晚期或青春期顯現，無家族史時可延遲一二十年診斷。
- 臨床：臉、手、前臂等陽光曝曬部位廣泛鱗屑狀、脫屑狀或扁平疣狀病灶，常有紅斑、色素沉著或色素脫失，可與汗斑 (pityriasis versicolor)、扁平疣混淆。成年早期可發展光化性角化症、波文氏病 (Bowen disease) 與侵襲性鱗狀細胞癌 (SCC)，其後可能轉移。
- 病因：通常體染色體隱性 (autosomal recessive)；最常涉及 EVER-1、-2 基因，產生含鋅跨膜蛋白 TMC6、TMC8。大量 HPV 型別相關，含 HPV-3、-10 及 beta PVs。EV 病人有輕度細胞媒介免疫障礙。
- 後天性 EV (acquired EV)：長期免疫低下後出現的相似表現（移植、HIV 等）。
- 組織學：輕度棘層肥厚與過度角化，上棘層角質形成細胞可氣球樣變 (ballooning)，具小緻密核（透明細胞 clear cells）；敏感偵測法最常見 beta PVs。
- 治療：多無持久差異；冷凍、局部水楊酸、5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil)、imiquimod 效果不一；光動力治療 (PDT) 或口服類視色素如 acitretin 可改善。防曬重要，定期監測 SCC 並早期治療可疑病灶以避免轉移。
圖 167-12：疣狀表皮發育不良，手背與前臂與 HPV-5、-8 相關之扁平疣樣病灶。
鱗狀細胞癌與 HPV
- 免疫正常者的尋常疣非皮膚癌前驅病變。少數（多在免疫抑制下）長期甲周疣可進展為波文氏病或侵襲性 SCC，此時通常有高危險型 HPV-16。
- 足底、手指或肛門生殖器長期緩慢增大的疣狀區域可為兔狀癌 (carcinoma cuniculatum) 或疣狀癌 (verrucous carcinoma／Buschke-Löwenstein 腫瘤)，偶測得 HPV-6 或 -11。
- 陽光曝曬皮膚的 SCC 可含 EV 相關 beta HPV 型別，於免疫抑制者癌症陽性率較高；其致癌角色仍有爭議。
黏膜與近黏膜感染
肛門生殖器疣 (Anogenital Warts)
- 臨床：侵犯外陰、陰道、子宮頸、陰莖、陰囊、肛周與肛管；多發界線分明丘疹或扁平／絲狀病灶，可長成突起病灶；肥胖者腹部脂肪垂下潮濕皺褶亦好發。黏膜面浸軟蒼白，乾燥皮膚則過度角化堅硬；可搔癢不適。
- 診斷：HPV-6 或 -11 最常見；產生病毒顆粒較皮膚疣少。
- 治療：第一線為局部塗劑；鬼臼毒素 (podophyllotoxin) 或 imiquimod 可自行塗抹，清除率 50% 至 70%，imiquimod 復發率略低。其他：三氯乙酸 (trichloroacetic acid)、綠茶兒茶素 (sinecatechins)、冷凍、PDT、雷射、電燒灼或手術。自 2007 年引進四價抗 HPV 疫苗後，生殖器疣就診與 HPV-6、-11 盛行率下降。
口腔疣 (Oral Warts)
- 發生於嘴唇、口腔、上呼吸道，多視為性傳播疾病；因部位潮濕常浸軟，呈扁平或花椰菜狀。低危險生殖器型為通常成因。
- 喉乳突瘤病 (laryngeal papillomatosis) 可於兒童期發展，可能來自出生時母親感染，影響說話與呼吸。口腔疣常見於 HIV 感染，抗反轉錄病毒治療期間可能惡化。
肛門生殖器上皮內贅瘤 (AGIN) 與癌症
- 臨床：含外陰 (VIN)、陰道 (VaIN)、子宮頸 (CIN)、陰莖 (PIN)、肛門 (AIN) 之發育不良。波文氏丘疹病 (Bowenoid papulosis) 用於描述（尤其色素沉著類似脂漏性角化症時）；亦可呈絨毛狀斑塊、白色浸軟疣狀病灶或紅斑區。
- 病因：高危險型尤其 HPV-16。
- 切片至關重要，組織學示全層發育不良，歸為未分化型上皮內贅瘤；分化型則與硬化性苔癬等慢性發炎相關、與 HPV 無關。
- 處置：單一病灶且可手術者以手術為首選，多病灶 (multifocal)／多中心 (multicentric) 則否；雷射或局部 imiquimod 免疫療法為替代。需警覺惡性變化徵象（持續不適、潰瘍、明顯腫瘤）。AGIN 個體一生發展癌症風險約 5%。
口腔與口咽鱗狀細胞癌
- 口腔或咽喉無症狀高危險 HPV 感染可日後以口咽 SCC 呈現；傳統與吸菸飲酒的關聯正被與 HPV 更強的關聯取代，尤見於較年輕男性。發生率上升，但引進男性抗 HPV 疫苗後應可降低。