人類乳突病毒感染 (Human Papillomavirus Infections)
PART 25
病毒性疾病 (Viral Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 人類乳突病毒 (human papillomavirus, HPV) 在世界各地皆有發生，影響所有年齡與所有種族。以兒童與年輕成人最為常見。
■ HPV 有超過 150 種基因型 (genotypes)，部分具有區域特異性。低危險型 (low-risk types) 造成疣 (warts)；高危險型 (high-risk types) 則與上皮內贅瘤 (intraepithelial neoplasia) 及惡性腫瘤相關。
■ 病灶為界線分明、隆起的丘疹或斑塊，表面粗糙或堅硬，通常不伴隨發炎。
■ 病灶最常見於手或足部，但任何皮膚部位皆可能受影響，包括下生殖道或口腔黏膜。
■ 治療包括破壞性 (destructive)、抗病毒 (antiviral)、抗增生 (antiproliferative) 及免疫學 (immunologic) 等多種模式。
前言 (INTRODUCTION)
人類乳突病毒 (human papillomavirus, HPV) 感染非常普遍，呈世界性分布，影響所有年齡，並可持續數月或數年。大多數人在一生中至少會有一次病毒感染，不過疾病的嚴重度與持續時間，在很大程度上取決於針對受病毒感染細胞所引發的免疫反應。病毒所造成的臨床疾病也取決於病毒的基因型 (genotype) 與身體部位。皮膚與黏膜的疣為良性，由幾種不同型別之一依身體部位所誘發；而肛門生殖器區域或口咽部 (oropharynx) 的癌前病變與侵襲性癌症，則與其他所謂高危險型 (high-risk) 的 HPV 型別相關 (Table 167-1)。
病毒學 (VIROLOGY)
乳突病毒 (papillomaviruses) 形成一個由其宿主範圍所界定、彼此密切相關的大型病毒群。HPV 只感染人類，特別是上皮角質形成細胞 (epithelial keratinocytes)。在實驗系統中，病毒無法感染單層組織培養中的角質形成細胞。乳突病毒為 DNA 病毒，每一個病毒顆粒 (virion) 由一個無套膜 (nonenveloped) 的二十面體 (icosahedral) 衣殼 (capsid) 構成，內含以環狀基因體 (circular genome) 形式存在的雙股遺傳物質 (Fig. 167-1)。此病毒無論在顆粒大小或遺傳物質長度上，都遠小於其他常見感染皮膚的病毒，例如單純疱疹病毒 (herpes simplex virus) 與傳染性軟疣病毒 (molluscum contagiosum virus)。其基因全部從一條 DNA 股以同一方向轉錄，產生 5 至 6 種早期 (early, E) 蛋白，參與 DNA 複製、細胞週期控制與免疫逃避；以及 2 種晚期 (late, L) 蛋白，L1 與 L2，構成外殼或衣殼 (Fig. 167-2)。病毒隨著脫落的死亡角質形成細胞，從皮膚或黏膜表面被排出。當病毒顆粒接觸到基底層表皮角質形成細胞時，便發生新的感染，推測是經由皮膚或黏膜的微小擦傷 (microabrasions) 進入。皮膚的浸軟 (maceration) 會因屏障功能受損而增加感染機會。細胞進入取決於病毒顆粒最初透過硫酸肝素 (heparin sulphate) 與 α6-整合素 (α6-integrins) 黏附於細胞¹˒²，不過受體結合導致經由胞吞作用 (endocytosis) 內化的完整過程尚未釐清。在基底層的幹細胞 (stem cell) 或過渡放大細胞 (transit amplifying cell) 內，病毒以低拷貝數 (low copy number) 維持。它隨子細胞被帶往表面，並在過程中產生早期病毒蛋白。高量的病毒 DNA 擴增以及 L1 與 L2 蛋白的產生發生於上層，並在顆粒層 (granular layer) 形成全新的病毒顆粒。轉換為衣殼蛋白的產生取決於早期基因剪接位點 (splice site) 使用的改變³。E6 與 E7 蛋白對病毒基因體擴增的過程至關重要，此過程也仰賴 E1 與 E2 蛋白。病毒 E1^E4 蛋白可與角蛋白絲 (keratin filaments) 交互作用，削弱細胞質結構，並可能促進病毒顆粒在表面釋出⁴。
HPV 型別超過 150 種，依 L1 基因內的 DNA 序列界定⁵。若某病毒在此區域 DNA 與其他已知 HPV 的差異大於 10%，則被界定為一個獨特的型別。HPV 依親緣演化 (phylogeny) 被分為五個屬 (genera)：alpha、beta、gamma、mu 與 nu (見 Table 167-1)。未在惡性腫瘤或癌前病變中發現的 HPV 稱為低危險型 (low-risk types)，而在侵襲性或侵襲前病變中發現者則稱為高危險型 (high-risk types)。高危險的肛門生殖器 HPV 屬於龐大的 alpha 屬。高危險的生殖器 HPV 型別可整合 (integrate) 進入宿主細胞基因體，其 E6 與 E7 蛋白持續表現會對細胞分裂與細胞功能產生致癌 (oncogenic) 效應。這些 E6 與 E7 蛋白透過與泛素連接酶 (ubiquitin ligases)、端粒酶 (telomerase) 及數種其他細胞路徑的交互作用，影響細胞週期控制與細胞凋亡 (apoptosis)⁶。在整合的過程中，基因體的 E2、E4、L2，以及程度較輕的 L1 區域經常被破壞。在惡性病灶中，晚期蛋白與病毒顆粒極少（若有的話）被發現，不過在侵襲前病變中，游離型 (episomal，未整合) 的病毒 DNA 可能仍被維持。
與 HPV 感染相關之疾病及其常見 HPV 型別
下表整理各類疾病、臨床表現、最常見的相關 HPV 型別與所屬乳突病毒屬 (PV genus)（括號內的 HPV 型別為較少見者）：
| 疾病 / 臨床表現 | 最常見相關 HPV 型別ᵃ | 乳突病毒屬 (PV genus) |
|---|---|---|
| 皮膚疣 (Cutaneous warts) | ||
| 尋常疣 (Common warts)、絲狀疣 (filiform warts)、鑲嵌疣 (mosaic warts) | 2, 27, 57 (7) | Alpha |
| 掌蹠疣 (Palmar and plantar warts) | 4, (60) | Mu |
| 屠夫疣 (Butchers’ warts) | (48) | Gamma |
| 扁平疣 (Plane warts) | 1, (63) | Nu |
| 扁平疣 (Plane warts，續) | 2, 7 / 3, 10 (28) | Alpha / Alpha |
| 肛門生殖器疣 (Anogenital warts) | ||
| 外陰疣、陰道疣、陰莖疣、肛周疣 | 6, 11（及其他） | Alpha |
| 口腔疣 (Oral warts) | 6, 11（及其他） | Alpha |
| 疣狀表皮發育不良 (EV) 及 EV 樣症候群 | ||
| 良性脫屑或鱗屑性病灶；扁平疣 | 9, 12, 15, 19, 22-25, 36-38, 80 / 3, 10 / 5, 8, 14, 17, 20, 21, 47, 93, 96 | Beta / Alpha / Beta |
| 皮膚鱗狀細胞癌 (Skin SCC)、甲周鱗狀細胞癌 (Periungual SCC) | 16 | Alpha |
| 兔狀癌 (Carcinoma cuniculatum) 或疣狀癌 (verrucous carcinoma) | (11, 6) | Alpha |
| 肛門生殖器上皮內贅瘤 (AGIN) | ||
| VIN、VaIN、CIN、PIN、AIN | 16, (18, 31, 33, 35, 45, 52, 58 及其他) | Alpha |
| 肛門生殖器鱗狀細胞癌 (Anogenital SCC) | ||
| 外陰、陰道、子宮頸、陰莖、肛門區之 SCC | 16, 18, 31, 33, 35, 42（及其他） | Alpha |
| 口咽鱗狀細胞癌 (Oropharyngeal SCC) | ||
| 口腔、咽部之 SCC | 16 (18, 31, 33, 35 及其他) | Alpha |
ᵃ括號內的人類乳突病毒 (HPV) 型別為較少見者。AGIN，肛門生殖器上皮內贅瘤 (anogenital intraepithelial neoplasia)；AIN，肛門與肛周上皮內贅瘤 (anal and perianal intraepithelial neoplasia)；CIN，子宮頸上皮內贅瘤 (cervical intraepithelial neoplasia)；EV，疣狀表皮發育不良 (epidermodysplasia verruciformis)；PIN，陰莖上皮內贅瘤 (penile intraepithelial neoplasia)；PV，乳突病毒 (papilloma virus)；SCC，鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma)；VaIN，陰道上皮內贅瘤 (vaginal intraepithelial neoplasia)；VIN，外陰上皮內贅瘤 (vulval intraepithelial neoplasia)。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
HPV 感染遍及全世界與所有年齡。良性皮膚疣最常見於兒童期至 20 多歲，學齡兒童中有 30% 至 70% 患有皮膚疣⁷˒⁸，而通常經由性接觸傳播的肛門生殖器疣，則最常見於成年早期。在兒童中，肛門生殖器疣應引起對性虐待 (sexual abuse) 的考量，不過造成尋常疣的 HPV 型別也常可在青春期前兒童的疣中發現⁹。
鱗狀細胞惡性腫瘤與高危險肛門生殖器 HPV 型別關係最為密切，通常只在感染持續數年後才會發展出來。
感染的傳播可經由直接接觸，但隨角質形成細胞脫落而從上皮表面釋出的病毒顆粒，可在環境中存留不明的時間，並可能日後導致另一個人感染¹⁰。即使在感染之後，也可能需要數月才會出現可見的疣¹¹。
感染一旦建立後，可在表面向鄰近皮膚擴散。對抗新感染的保護是經由中和抗體 (neutralizing antibodies)。抗 HPV 疫苗以組裝成類病毒顆粒 (virus-like particles) 的 L1 衣殼蛋白製成，可引發對病毒顆粒的體液免疫反應。在自然感染中也會發生血清轉換 (seroconversion)，但在此情況下，抗 HPV 抗體無法有效消除已建立的感染。將病毒從受感染組織清除，仰賴細胞媒介免疫反應 (cell-mediated immune response)，而目前尚無可用的有效治療性疫苗。大多數兒童的疣會在 2 年內清除⁸，但在少數其他方面健康的個體中，疣可擴散並持續更久¹²。
在長期免疫功能低下的個體中，特別是患有遺傳性免疫缺乏 (inherited immunodeficiency) 者，以及接受高劑量免疫抑制的移植受贈者，由 HPV 所造成的疣與惡性腫瘤可能是重大問題。據估計，腎臟移植後五年，約有 90% 的病人患有疣¹³，其致病者為在健康人身上造成疣的相同 HPV 型別¹⁴。許多其他 HPV 型別，主要來自 beta 乳突病毒 (beta papilloma viruses, PVs)，可藉由聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 在移植受贈者的皮膚（正常或病灶）上被偵測到¹⁵⁻¹⁷。使用此類敏感方法，這些病毒型別也可在健康個體的皮膚與毛囊中被發現¹⁸。
皮膚人類乳突病毒感染 (SKIN HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTIONS)
皮膚疣 (CUTANEOUS WARTS)
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
病毒疣最初無症狀且常未被注意，但會長大形成界線分明、增厚、過度角化 (hyperkeratotic) 的病灶 (Fig. 167-3)。這些病灶常不雅觀，若位於受壓點，或破裂出血時，可能造成疼痛。依疣所在部位的不同，行走與雙手的使用可能受影響 (Fig. 167-4)。常見部位為手與足，尤其是輕微創傷處，例如指關節 (knuckles) 或指甲周圍 (Fig. 167-5)。在手或足的背側面或四肢上，疣呈外生性 (exophytic) 或「花椰菜狀」(Fig. 167-6)；但在足底或手掌，它們常相對平坦貼於表面，呈較內生性 (endophytic) 的生長型態。鑲嵌疣 (mosaic warts) 一詞用於指足底上一群相鄰但相對平坦的小疣 (Fig. 167-7)。較小而扁平的疣，常見於手背或臉部，可能為扁平疣 (plane warts，亦稱 verruca plana；見 Fig. 167-8)。在臉部與四肢上，疣有時可有小的基底與較長的指狀突起，這種型態類型稱為絲狀疣 (filiform warts) (Fig. 167-9)。疣最常見於兒童與年輕成人¹⁹，但可發生於任何年齡。
病因與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
尋常疣最常由 HPV-2/27/57、HPV-4 與 HPV-1（足底與手掌）所造成，較少由 HPV-7（稱為屠夫疣，butcher’s warts）造成。扁平疣通常由第 3 或 10 型，或極偶爾由第 28 型造成。屠夫疣最初描述於肉品工人，其雙手與濕肉直接接觸。HPV-7 的發現不限於這些疣，也曾罕見地報告於手部疣、臉部疣與 HIV 感染。HPV-1 疣只見於手掌與足底，可稱為蟻塚疣 (myrmecia)。相較於其他皮膚型別，它們產生較高量的新病毒顆粒。一些不尋常的 HPV 型別，HPV-57 與 -60，曾在日本病人的表皮樣足底囊腫 (epidermoid plantar cysts) 中被發現²⁰。
診斷與組織學 (DIAGNOSIS AND HISTOLOGY)
疣通常可在臨床上診斷，無需組織學確認。削去疣的表面會顯露出靠近表面的微血管環 (capillary loops)，並常造成出血。這些微血管常形成血栓，接著呈現為黑點 (見 Fig. 167-3)。組織學表現為表皮的棘層肥厚 (acanthosis)、顆粒層過度增生 (hypergranulosis) 與過度角化 (hyperkeratosis)。上層顆粒層的角質形成細胞可顯示空泡細胞變性 (koilocytosis)，具有透明的細胞質與緻密扭曲的細胞核 (Fig. 167-10)。藉由 PCR 或原位雜交 (in situ hybridization) 偵測 HPV DNA 可確認診斷，但並未用於標準臨床照護。鑑別診斷列於 Table 167-2。
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND MANAGEMENT)
未經治療時，年輕人的疣通常會在約 2 年內自發清除，僅少數在 4 年時仍存留²¹。在成人中，清除往往可能非常緩慢，疣可持續數年。大範圍且廣泛的疣 (Fig. 167-11) 常見於免疫抑制個體，例如移植受贈者，以及患有遺傳性免疫缺乏的兒童或成人 (Table 167-3)。在這些病例中，大面積皮膚乃至黏膜皆可能受影響，此情況可稱為泛發性疣狀增生 (generalized verrucosis)²²。
治療可加速疣的清除，但在免疫抑制個體中往往失敗。疣並無病毒特異性的抗病毒療法，因此現有治療的目標在於：(1) 損害受感染的上皮並減積 (debulk) 病灶；(2) 對病毒生命週期產生某些效應；或 (3) 刺激免疫反應 (Table 167-4)。多數治療可能不只有一種效應。近期關於疣的治療回顧，對當今所用各種治療的範圍與潛在療效提供了更多細節³⁸⁻⁴⁰。
最常用於疣的治療屬於破壞性，包括局部塗抹水楊酸 (salicylic acid) 與冷凍治療 (cryotherapy) 的物理治療。為達最大效果，治療需重複且為期長久。值得告知病人，很可能需要至少 3 個月或更久的規律治療。即使勤勉治療，多數常見治療的清除率為 60% 至 70%，相較之下安慰劑為 30% 清除⁴¹。
水楊酸（塗劑中 12%–17%，貼片或軟膏中高達 50%）塗抹於疣上，事先可將疣輕輕磨除或削平。塗抹後以黏性敷料封閉 (occlusion) 可改善清除。建議每日治療，但隨著水楊酸逐漸破壞並去除角質層，疣或更可能是周圍組織會變得疼痛，治療可能需要降低頻率。因此，這些濃度的水楊酸不建議用於臉部或肛門生殖器疣。
冷凍治療（見 Chap. 206）以液態氮進行，最好採用雙重冷凍 (double freeze)，每 3 週重複一次，持續至少 3 個月。這是一種疼痛的治療，對於指甲周圍、足底的疣或兒童常無法耐受。其他損害或破壞受感染上皮的治療，包括腐蝕劑 (caustics)，如硝酸銀 (silver nitrate)、酚 (phenol)、單氯或三氯乙酸 (mono- or trichloroacetic acid)，以及雷射 (laser) 或切除手術等外科方法。
扁平疣所需的角質溶解 (keratolysis) 較少，使用其他局部塗劑如免疫調節劑 imiquimod 可有效。嚴重增生性疣可藉由減少或減緩表皮生長的治療獲得改善，如鬼臼毒素 (podophyllotoxin) 或類視色素 (retinoids)，但有時僅在治療期間有效。在免疫功能低下時，無論自發或經治療，疣的清除均屬罕見，治療通常旨在採取措施以減少疣體積、維持功能並避免疼痛。
疣狀表皮發育不良與疣狀表皮發育不良樣症候群 (EPIDERMODYSPLASIA VERRUCIFORMIS AND EPIDERMODYSPLASIA VERRUCIFORMIS–LIKE SYNDROMES)
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
疣狀表皮發育不良 (epidermodysplasia verruciformis, EV) 是一種罕見的遺傳性皮膚疾病，伴有輕度的潛在原發性免疫缺乏。EV 的徵象在兒童晚期或青春期變得明顯，但在缺乏家族史的情況下，診斷可能延遲至一、二十年後。廣泛的鱗屑狀、脫屑狀或扁平疣狀病灶可見於臉部、雙手、前臂及其他陽光曝曬部位 (Fig. 167-12)。病灶常有紅斑 (erythema)、色素沉著 (hyperpigmentation)，或較罕見的色素脫失 (hypopigmentation)，並可能與汗斑 (pityriasis versicolor) 及扁平疣混淆。在成年早期，受影響部位可發展出光化性角化症 (actinic keratoses)、波文氏病 (Bowen disease) 與侵襲性鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma, SCC) (Fig. 167-13)。其後可能發生轉移性疾病。
疣可能為顯著臨床特徵之免疫功能低下症候群
下表整理各種以疣為顯著臨床特徵的免疫功能低下症候群，包含發病年齡、症候群、特徵與參考文獻：
| 發病 (Onset) | 症候群 (Syndrome) | 特徵 (Features) | 參考文獻 |
|---|---|---|---|
| 嬰兒期 | 嚴重複合免疫缺乏 (SCID)，骨髓移植前或後 | 疣 | 23 |
| 嬰兒期 | Wiskott Aldrich | 疣 | 24 |
| 兒童早期 | 普通變異型免疫缺乏 (Common variable immunodeficiency) | 疣 | 25 |
| 兒童早期 | 共濟失調-微血管擴張症 (Ataxia-telangiectasia) | 疣 | 26 |
| 兒童期 | Bittner 症候群 | 手掌與足底之疣、波文氏病 (Bowen disease) | 27 |
| 兒童期或成人 | GATA-2 缺乏（亦稱 WILD 症候群） | 疣、肛門生殖器 SCC | 28-30 |
| 兒童期或成人 | DOCK-8 缺乏 | 疣；異位性疾病、細菌與病毒感染 | 31 |
| 兒童期或成人 | 選擇性 IgA 缺乏 (Selective IgA deficiency) | 疣 | 32 |
| 兒童期或成人 | 腸道淋巴管擴張症、Waldman 病 | 淋巴水腫，罕見手足之疣 | 33 |
| 成人 | 自發性 CD4 淋巴球減少症 (Idiopathic CD4 lymphocytopenia) | 皮膚疣、肛門生殖器疣、AGIN、EV 樣 | 34,35 |
| 成人 | IL-7 缺乏 | 疣；隱球菌腦膜炎 (Cryptococcus meningitis) | 36 |
| 成人 | WHIM 症候群 | 疣、肛門生殖器 SCC | 37 |
AGIN，肛門生殖器上皮內贅瘤 (anogenital intraepithelial neoplasia)；EV，疣狀表皮發育不良 (epidermodysplasia verruciformis)；IgA，免疫球蛋白 A (immunoglobulin A)；SCC，鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma)；SCID，嚴重複合免疫缺乏 (severe combined immunodeficiency)；WHIM，疣、低丙種球蛋白血症、免疫缺乏與骨髓白血球滯留症 (warts, hypogammaglobulinemia, immunodeficiency, and myelokathexis)。
損害或破壞上皮之治療ᵃ
下表整理損害或破壞上皮的各類治療：
| 類別 | 治療項目 |
|---|---|
| 局部 (Topical) | 水楊酸 (Salicylic acid)、斑蝥素 (Cantharidin)、酚 (Phenol)、單氯或三氯乙酸 (Monochloroacetic or trichloroacetic acid)、硝酸銀 (Silver nitrate)、5-氟尿嘧啶 (5-Fluorouracil)、氧化鋅 (Zinc oxide)、類視色素 (Retinoid)、博來黴素 (Bleomycin) (IL) |
| 物理 (Physical) | 冷凍治療 (Cryotherapy)、燒灼 (Cautery)、光動力治療 (Photodynamic therapy)、雷射 (Laser，脈衝染料)、外科移除 (Surgical removal) |
| 減少增生 (Reduction of Proliferation) | 類視色素 (Retinoid，局部或口服)、鬼臼毒素 (Podophyllotoxin)、西多福韋 (Cidofovir) |
| 殺病毒 (Virucidal) | 福馬林 (Formalin)、戊二醛 (Glutaraldehyde) |
| 免疫調節 (Immune Modulation) | Imiquimod、Diphencyprone 或角鯊酸 (squaric acid) 局部免疫療法、念珠菌 (Candida) 或腮腺炎 (mumps) 抗原免疫療法 (IL)、干擾素 (Interferon) (IL)、硫酸鋅 (Zinc sulphate，口服)、希美替定 (Cimetidine，口服) |
ᵃ進一步細節見參考文獻 37 至 39。IL，病灶內 (intralesional)。
EV 病人有輕度的細胞媒介免疫障礙⁴²。這在臨床上往往不明顯，因為對其他感染的廣泛易感性並非其特徵，但可降低對接觸性過敏 (contact allergy) 的易感性。
一種與 EV 極為相似的臨床表現，稱為後天性 EV (acquired EV)，可在因數種原因造成的長期免疫功能低下後出現⁴³˒⁴⁴ (Table 167-5)。
病因與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
EV 可遺傳，通常為體染色體隱性 (autosomal recessive) 模式。最常涉及的基因為 EVER-1 與 -2，它們產生含鋅的跨膜蛋白 TMC6 與 TMC8⁴⁵。
大量 HPV 型別與 EV 病灶以及病人臨床未受影響的皮膚相關⁴⁶。這些包括造成扁平疣的 HPV-3 與 -10，以及 beta PVs，其中部分見於 SCC，部分則僅見於良性病灶 (見 Table 167-1)。病人也可能有帶有尋常疣常見 HPV 型別的疣。
可能導致後天性疣狀表皮發育不良之情況
下表整理可能導致後天性 EV 的各種情況：
| 類別 | 情況 |
|---|---|
| 較常見原因 | 移植（器官或骨髓）、HIV 感染 |
| 較少見原因 | 普通變異型免疫缺乏 (Common variable immunodeficiency)、Coronin-1-A 缺乏、結締組織疾病（例如以長期免疫抑制治療之 SLE）、移植物對抗宿主疾病 (Graft-versus-host disease)、IgM 缺乏、痲瘋 (Leprosy)、淋巴瘤 (Lymphoma)、重症肌無力 (Myasthenia gravis) |
IgM，免疫球蛋白 M (immunoglobulin M)；SLE，系統性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus)。
診斷與組織學 (DIAGNOSIS AND HISTOLOGY)
診斷可依臨床特徵與家族史的組合做出。皮膚切片顯示輕度棘層肥厚 (acanthosis) 與過度角化 (hyperkeratosis)。在某些病灶中，上棘層 (upper spinous layer) 角質形成細胞的細胞質也可能出現蒼白或透明化，稱為氣球樣變 (ballooning)，並具有小而緻密的細胞核（即所謂透明細胞，clear cells；見 Fig. 167-14）。以敏感的 HPV 偵測法，最常發現 beta PVs。
臨床病程、預後與治療 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND TREATMENT)
治療通常產生的持久差異不大，但藉由數種去除過度角化的方法，可獲得短期的美容改善⁴²˒⁴³。冷凍治療、局部水楊酸、5-氟尿嘧啶 (5-fluorourcil) 與 imiquimod 皆曾使用，效果不一⁴⁷˒⁴⁸。光動力治療 (photodynamic therapy, PDT)⁴⁹ 或口服類視色素，如 acitretin⁵⁰，可使病灶產生有用的改善。為降低皮膚癌風險，防曬很重要。定期監測 SCC 並對可疑病灶早期治療，可能可避免轉移性疾病。
鱗狀細胞癌與人類乳突病毒 (SQUAMOUS CELL CARCINOMA AND HUMAN PAPILLOMAVIRUS)
免疫功能正常個體的尋常疣並非皮膚癌的前驅病變。然而，有極少數報告（通常在免疫抑制的情境下）指出，長期存在的甲周疣 (periungual warts) 進展為波文氏病（全層發育不良，full-thickness dysplasia）或侵襲性 SCC⁵¹。在此類病例中，通常存在高危險肛門生殖器 HPV 型別 HPV-16。足底、手指或肛門生殖器皮膚上長期存在且緩慢增大的疣狀區域，可為兔狀癌 (carcinoma cuniculatum) 或疣狀癌 (verrucous carcinoma，又稱 Buschke-Löwenstein 腫瘤) 的特徵，其中偶爾可偵測到通常與肛門生殖器疣相關的 HPV 型別 HPV-6 或 -11⁵²˒⁵³。
陽光曝曬皮膚上的皮膚 SCC 也被發現含有若干 EV 相關的 beta HPV 型別，在免疫抑制個體的癌症中陽性率較高。這些 HPV 也常見於免疫功能正常與免疫功能低下個體的正常皮膚中¹⁶˒¹⁸，而它們在致癌步驟中所扮演的確切角色仍有爭議⁵⁴。
黏膜與近黏膜人類乳突病毒感染 (MUCOSAL AND PERI-MUCOSAL HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTIONS)
肛門生殖器疣 (ANOGENITAL WARTS)
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
疣可侵犯外陰、陰道、子宮頸、陰莖、陰囊、肛周皮膚與肛管。它們可單一出現，但通常以多發、界線分明的丘疹，或扁平或絲狀病灶呈現，並可長成較大的突起性病灶 (Fig. 167-15)。肥胖病人腹部脂肪垂 (abdominal apron) 下方的潮濕皺褶是這些疣的另一個好發部位⁵⁵。在黏膜表面上，它們常浸軟並呈現蒼白；但在較乾燥的皮膚上，它們可變得更明顯地過度角化與堅硬。它們可能無症狀，但可能搔癢且不適，並可能因活動或性行為而受創。
診斷 (DIAGNOSIS)
HPV-6 或 -11 是最常見的致病病原體，但以 PCR 分析可發現其他 HPV 型別。肛門生殖器疣產生的病毒顆粒比皮膚疣少。鑑別診斷見 Table 167-2。
臨床病程、預後與治療 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND TREATMENT)
肛門生殖器疣通常以局部塗劑作為第一線治療⁵⁶。鬼臼毒素 (Podophyllotoxin) 或 imiquimod 都是病人可自行塗抹的治療，清除率為 50% 至 70%⁵⁷。imiquimod 治療後的復發率略低於鬼臼毒素⁵⁸。
其他使用的治療包括局部三氯乙酸 (trichloroacetic acid)⁵⁹、來自綠茶的兒茶素 (sinecatechins)⁶⁰，以及冷凍治療、PDT、雷射、電燒灼 (electrocautery) 或手術等物理療法。自 2007 年引進四價抗 HPV 疫苗 (quadrivalent anti-HPV vaccine) 以來，已記錄到生殖器疣的就診或 HPV-6 與 -11 盛行率的下降⁶¹˒⁶²。
口腔疣 (ORAL WARTS)
疣可發生於嘴唇、口腔內以及上呼吸道，通常被視為一種性傳播疾病。由於部位潮濕，它們通常浸軟，並可呈扁平或花椰菜狀 (Fig. 167-16)。低危險生殖器 HPV 型別是其通常的成因。喉部疣（喉乳突瘤病，laryngeal papillomatosis）可在兒童期發展，可能由出生時來自母親的感染所造成，並可影響說話與呼吸。口腔疣常見於 HIV 感染，且在抗反轉錄病毒治療 (antiretroviral therapy) 期間可能惡化而非改善⁶³。
肛門生殖器上皮內贅瘤與癌症 (ANOGENITAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA AND CANCER)
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
肛門生殖器上皮內贅瘤 (anogenital intraepithelial neoplasia, AGIN) 包括外陰的發育不良（外陰上皮內贅瘤，vulvar intraepithelial neoplasia；見 Fig. 167-17）、陰道（陰道上皮內贅瘤，vaginal intraepithelial neoplasia）、子宮頸（子宮頸上皮內贅瘤，cervical intraepithelial neoplasia）、陰莖（陰莖上皮內贅瘤，penile intraepithelial neoplasia）、肛周皮膚與肛管（肛門上皮內贅瘤，anal intraepithelial neoplasia）。波文氏丘疹病 (Bowenoid papulosis) 一詞曾用於描述此疾病，尤其當病灶有色素沉著並類似脂漏性角化症 (seborrheic keratosis) 時。AGIN 也可能以絨毛狀斑塊、白色浸軟的疣狀病灶，或較不明顯的紅斑區域呈現⁶⁴。
病因 (ETIOLOGY)
高危險 HPV 型別，尤其是 HPV-16，與這些疾病相關。
切片對診斷至關重要，組織學顯示全層表皮發育不良，歸類為未分化型上皮內贅瘤 (undifferentiated intraepithelial neoplasia)。分化型上皮內贅瘤 (differentiated intraepithelial neoplasia) 與慢性發炎性生殖器疾病相關，如硬化性苔癬 (lichen sclerosus)，組織學上是較細微的基底發育不良，常伴隨棘層肥厚與過度角化，且與 HPV 感染無關 (見 Chap. 64)。
臨床病程、預後與處置 (CLINICAL COURSE, PROGNOSIS, AND MANAGEMENT)
若部位易於手術，手術是單一病灶的首選治療，但對於多病灶 (multifocal) 或多中心 (multicentric) 疾病可能並非最佳。雷射或局部以 imiquimod 進行免疫療法，提供了另一種替代方法⁶⁵。病人與醫師都需察覺可能指示惡性變化的徵象，包括持續性的不適區域、潰瘍 (ulcer) 或明顯的腫瘤。據估計，患有 AGIN 的個體一生中發展出癌症的風險約為 5%。癌症可為其表現的特徵。
口腔與口咽鱗狀細胞癌 (ORAL AND OROPHARYNGEAL SQUAMOUS CELL CARCINOMA)
口腔或咽喉內由高危險 HPV 所致的無症狀感染，可在日後以口咽 SCC 呈現。此惡性腫瘤傳統上與吸菸及飲酒的關聯，正被與 HPV 感染更強的關聯所取代，尤其在較年輕的男性病人中。此惡性腫瘤的發生率正在上升，但隨著抗 HPV 疫苗引進至男性病人，應可降低⁶⁶。
圖表 (Figures and Tables)
圖 167-1：乳突病毒類病毒顆粒 (Papillomavirus virus–like particles)。由 L1 與 L2 蛋白組成之第 16 型人類乳突病毒類病毒顆粒之穿透式電子顯微影像。這些蛋白在細胞培養中合成，並自組裝成 55-nm 顆粒，型態上與天然感染性病毒相似，唯一差異是它們不含病毒 DNA。電子顯微影像中的顆粒是從細胞中純化而來。(Micrograph used with permission from Heather Greenstone. Courtesy of Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-2：乳突病毒的基因組織 (Genetic organization of papillomaviruses)。約 8000 個核苷酸鹼基對的環狀人類乳突病毒基因體，在此以線性股表示。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-3：手指上界線分明的疣。小的血栓性微血管以黑點形式可見。（該指甲先前曾因創傷受損。）
圖 167-4：跟腱 (Achilles tendon) 上方非常過度角化的疣。
圖 167-5：手上多發性疣，伴有影響指甲生長的甲周疣 (periungual warts)。
圖 167-6：膝部的疣。
圖 167-7：足底的鑲嵌疣 (mosaic warts)。
圖 167-8：扁平疣 (verruca plana)。A，一名 11 歲女孩臉上多發的粉紅色扁平疣。B，許多扁平頂丘疹因自體接種 (self-inoculation) 而呈線狀排列。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-9：尋常疣 (Common warts)。一名兒童下巴與嘴唇上的絲狀疣 (filiform warts)。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-10：尋常疣 (Verruca vulgaris)。其過程為廣泛的增生，增生的細胞同時含有核內與細胞質內包涵體 (inclusion bodies)。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-11：佈滿眾多疣的腿。大型、鱗屑狀且角化的疣含有人類乳突病毒 (HPV)-2。較小、較扁平、鱗屑較少的丘疹則是含有 HPV-3 的疣。面對如此廣泛的疣，應進行免疫功能評估。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-12：疣狀表皮發育不良 (Epidermodysplasia verruciformis)。手背與前臂上與人類乳突病毒-5 與 -8 相關的扁平疣樣病灶。病灶眾多、扁平、偏紅，並部分融合。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-13：一名感染眾多人類乳突病毒 (HPV) 型別（包括 HPV-5、-8、-9、-14 及其他）的疣狀表皮發育不良病人之侵襲性癌症。在腫瘤細胞中偵測到高拷貝數的 HPV-5 DNA。此大型鱗狀細胞癌並未轉移，手術後也未復發。前額有眾多光化性角化症 (actinic keratoses)。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-14：一名被發現感染 HPV-5、-8 與 -9 之病人，其疣狀表皮發育不良特異性人類乳突病毒 (HPV) 的特徵性細胞病變效應 (cytopathic effect)。極為豐富、具有小型固縮 (pyknotic) 細胞核的透明大細胞，幾乎取代了整個表皮。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-15：黏膜疣 (Mucosal warts)。A，陰莖體上多發的尖銳濕疣 (condylomata acuminata)。B，龜頭紅斑增生症 (Erythroplasia)，伴有外生性鱗狀細胞癌延伸至包皮。C，一名兒童多發的肛周尖銳濕疣，必須考慮性虐待。D，小陰唇、大陰唇與陰唇繫帶 (fourchette) 上多發融合的尖銳濕疣。(Images A, C, Used with permission from Prof. Elliot Androphy. Image B, Used with permission from Reinhard Kirnbauer, MD.)
圖 167-16：多發的黏膜疣延伸至唇紅緣 (vermillion border)，於該處高度角化。(Used with permission from Prof. Elliot Androphy.)
圖 167-17：外陰上皮內贅瘤 (Vulval intraepithelial neoplasia)，第 III 級。近後陰唇繫帶 (posterior fourchette) 處一小片隆起且輕微色素沉著的皮膚。
表 167-1：由人類乳突病毒感染所致或與其相關之疾病 (Diseases Caused by or Associated with Human Papillomavirus Infection)
表 167-2：疣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Warts)
下表整理疣的鑑別診斷（依尋常疣、扁平疣、生殖器疣分類，並附足底與手掌專屬之鑑別診斷）：
| 尋常疣 (Common Warts) | 扁平疣 (Plane Warts) | 生殖器疣 (Genital Warts) |
|---|---|---|
| 脂漏性角化症 (Seborrheic keratosis) | 脂漏性角化症 (Seborrheic keratosis) | 脂漏性角化症 (Seborrheic keratosis) |
| 光化性角化症 (Actinic keratosis) | 光化性角化症 (Actinic keratosis) | 外陰或陰莖乳突瘤病 (Vulval or penile papillomatosis) |
| 波文氏病 (Bowen disease) | 扁平苔癬 (Lichen planus) | 扁平苔癬 (Lichen planus) |
| SCC、角化棘皮瘤 (keratoacanthoma) | 皮脂腺瘤 (Adenoma sebaceum) | VIN、PIN、AIN |
| 肢端角化性疣狀症 (Acrokeratosis verruciformis) | 汗管瘤 (Syringomas) | 疣狀癌 (Verrucous carcinoma) |
| 表皮母斑 (Epidermal naevus) | 毛髮上皮瘤 (Trichoepitheliomas) | 尖銳濕疣 (Condyloma acuminatum)（次發性梅毒 secondary syphilis） |
| 化膿性肉芽腫 (Pyogenic granuloma) | 播散性淺表光化性汗孔角化症 (Disseminated superficial actinic porokeratosis) | |
| 皮脂腺增生 (Sebaceous gland hyperplasia) | ||
| 魚缸肉芽腫 (Fish tank granuloma) | ||
| 疣狀結核 (Verrucous tuberculosis) | ||
| 胼胝 (Callus) |
僅限足底與手掌 (Soles and Palms Only)
| 尋常疣 | 生殖器疣 |
|---|---|
| 掌蹠角皮症 (Palmoplantar keratoderma) | |
| 雞眼 (Corn) | |
| 包涵囊腫 (Inclusion cyst) | |
| 掌部凹陷（Darier 病、Gorlin 症候群） | |
| 兔狀癌 (Carcinoma cuniculatum) | 兔狀癌 (Carcinoma cuniculatum) |
AIN，肛門與肛周上皮內贅瘤 (anal and perianal intraepithelial neoplasia)；PIN，陰莖上皮內贅瘤 (penile intraepithelial neoplasia)；SCC，鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma)；VIN，外陰上皮內贅瘤 (vulval intraepithelial neoplasia)。
表 167-3：疣可能為顯著臨床特徵之免疫功能低下症候群 (Syndromes of Immune Compromise in Which Warts May Be a Prominent Clinical Feature)
表 167-4：皮膚與肛門生殖器疣的常用治療 (Commonly Used Treatments for Cutaneous and Anogenital Warts)
表 167-5：可能導致後天性疣狀表皮發育不良之情況 (Conditions That May Lead to Acquired Epidermodysplasia Verruciformis)