痘病毒感染 (Poxvirus Infections)
總論
- 痘病毒 (poxviruses) 是在宿主細胞胞質中複製的雙股 DNA 病毒，為已知最大的動物病毒，可用光學顯微鏡觀察。
- 影響人類的 4 個屬：正痘病毒屬 (Orthopoxvirus)、副痘病毒屬 (Parapoxvirus)、軟疣痘病毒屬 (Molluscipoxvirus)、亞塔痘病毒屬 (Yatapoxvirus)。
- 組織病理共通特徵：胞質內嗜伊紅包涵體 (intracytoplasmic eosinophilic inclusion bodies)。
表 166-1：以人類為宿主的痘病毒
天花 (Smallpox / Variola)
定義與流行病學
- 病原為天花病毒 (variola virus)，正痘病毒屬線狀雙股 DNA 病毒；人類為唯一天然宿主庫，故得以根除（全球 1980 年根除）。
- 兩大病毒株：重型天花病毒 (variola major，較常見、嚴重、常致命) 與輕型天花病毒 (variola minor，較溫和)；兩者基因同源性約 98%，可用 PCR 區分。
- 主要經呼吸道飛沫傳播，需密切接觸；未接種接觸者繼發感染率 37% 至 88%。極年幼、老年與孕婦較易感。
- 自 1978 年起未再出現，但有生物恐怖主義 (bioterrorism) 之憂慮。
致病機轉
- 病毒附著呼吸道上皮 → 局部淋巴結複製 → 短暫初級病毒血症 (primary viremia) → 網狀內皮器官複製 → 大量繼發性病毒血症 (secondary viremia) 引發症狀，擴散至皮膚、黏膜、肝、腎。
- 自前驅期晚期即具傳染性（口咽病毒氣溶膠化），皮疹第一週傳染性最強，直到所有痂皮脫落前仍可傳播。
臨床表現
- 前驅期：暴露後 7 至 17 天（平均潛伏 10 至 12 天）出現高燒（39°C 至 41°C [102.2°F 至 105.8°F]）、寒顫、肌痛、劇烈頭痛，持續 2 至 3 天。
- 皮疹：發燒後約 1 天先出現口咽黏膜疹 (enanthem)，外疹隨後出現；發燒隨皮疹出現而消退。
- 呈離心性 (centrifugal) 分布（臉部與遠端肢體最密集），可侵犯手掌與腳掌。所有病灶同步經歷斑疹→丘疹（2 至 3 mm）→水疱（2 至 5 mm）→膿疱（4 至 6 mm，深部堅實）各期，每期 1 至 2 天；8 至 10 天後結痂，2 週開始脫痂、4 週脫完。
- 65% 至 80% 倖存者留下凹陷性疤痕（「麻臉 pockmarks」），臉部最常見（皮脂腺多）。
- 普通型 (ordinary) 佔 85%。其餘 3 型：改良型 (modified，5%-7%，曾接種者，較輕)、扁平型 (flat / malignant，約 5%，致死率 >90%)、出血型 (hemorrhagic / fulminant，<1%，幾乎全致命)。
圖 166-2：膿疱性天花病灶，臉部與四肢密度最高。
診斷
- 急性、全身性、界線清楚、深部堅實的水疱/膿疱應疑天花；立即實施空氣與接觸隔離，依 CDC 流程定高/中/低風險。
- 即時 PCR (RT-PCR) 為最快速敏感方法，3 種分析：全正痘病毒、非天花正痘病毒、僅天花。
- 電子顯微鏡可區分磚形正痘病毒與二十面體水痘病毒，但無法區分各正痘病毒間。
- 病理：表皮氣球狀變性 (ballooning degeneration)、特徵性胞質內包涵體瓜納里小體 (Guarnieri bodies)。
病程與預後
- 死亡多於病程第二週，源於免疫複合體相關毒血症致低血壓/休克與多器官衰竭。
- 重型整體死亡率 30%，輕型 <1%；普通型病灶散在 <10%、融合時 50% 至 75%；扁平型 >90%、出血型近 100%。倖存者終身免疫。
治療與預防
- 臨床症狀發作前的暴露後接種可降低嚴重度；症狀發作後接種無益。
- Tecovirimat (SIGA)：正痘病毒特異抗病毒藥，靶向高度保守的 F13L 牛痘苗基因、阻止病毒釋出，2013 年納入美國戰略儲備。
- Brincidofovir (CMX001)：cidofovir 脂質結合物，動物效力規則下研究中。
- 暴露前接種牛痘苗病毒對天花有效性 90% 至 96%；暴露後 2 至 3 天內接種防重症、4 至 5 天內防死亡。
- 儲備疫苗：ACAM2000、APSV（皆複製能力完整）、Imvamune（複製缺陷、高度減毒，供高風險者）。
- 初次接種完整保護 3 至 5 年，再接種顯著保護至少 30 年。
表 166-2：天花與水痘 (varicella) 的鑑別（天花深部堅實、同步進展、離心性；水痘淺表「玫瑰花瓣上的露珠」、成批出現、向心性）。
牛痘苗與天花疫苗接種 (Vaccinia and Smallpox Vaccination)
- 天花疫苗含活的牛痘苗病毒 (vaccinia)，與牛痘相似；接種亦可對抗猴痘與牛痘。美國 1972 年、全球 1980 年後停止常規接種，2002 年對軍隊與部分人員重啟。
- 接種方式：浸疫苗的雙叉針 (bifurcated needle) 多次穿刺（劃痕接種 scarification），初次 2 至 3 次、再接種 15 次。
- 正常反應：接種後 3 至 5 天丘疹→水疱（詹納水疱 Jennerian vesicle）→第 7 至 9 天膿疱→第 10 至 14 天結痂→第 17 至 21 天脫痂留疤。直徑 ≥7.5 cm 的旺盛反應 (robust take) 達 16%，6 至 12 天達峰、24 至 72 小時自發改善（勿誤為蜂窩性組織炎）。
- 全身症狀（發燒、寒顫、頭痛、肌痛）第 8 至 10 天達峰；約 30% 接種者病得無法正常活動。
皮膚不良反應（初次接種較再接種常見 10 倍）
- 意外牛痘苗 (accidental vaccinia)：自體接種至他處（眼瞼、鼻、口、生殖器最常見），約佔所有不良事件半數。
- 全身性牛痘苗反應 (generalized vaccinia)：經血流播散至正常皮膚，初次接種後 6 至 9 天，免疫正常者自限。
- 牛痘苗性濕疹 (eczema vaccinatum)：見於異位性皮膚炎或慢性皮膚病（如達里耶氏病）者，病毒局部或全身擴散，嚴重者大量皮膚屏障喪失；嚴重度與異位性皮膚炎活性無關。死亡率 30% 至 40%。
- 進行性牛痘苗 (progressive vaccinia / vaccinia necrosum)：嚴重免疫缺陷者，接種部位不癒反而擴大為無痛中央壞死潰瘍並轉移；不治療普遍致命。
非皮膚併發症
- 接種後腦病變（<2 歲孩童常見）、接種後腦炎與腦脊髓炎；屬自體免疫反應（腦脊髓液/組織找不到病毒），CNS 併發症致死率 15% 至 25%。
- 心肌炎/心包炎：ACAM2000 後最常見的嚴重不良作用，每 1000 名初次接種者 5.7 例。
- 孕婦接種罕見致胎兒/先天性牛痘苗（文獻約 50 例）。
治療
- 輕微局部與典型全身症狀僅症狀治療；繼發細菌感染給抗菌藥。
- 遠處廣泛病灶與繼發傳播：靜脈注射牛痘苗免疫球蛋白 (vaccinia immune globulin, VIG) 或 cidofovir。
- 早期 VIG 使牛痘苗性濕疹死亡率自 30% 至 40% 降至 7%；VIG 加加護照護使進行性牛痘苗致死率自 100% 降至 20% 至 30%。神經併發症僅支持治療（VIG 無效）。
圖 166-6：天花接種部位的正常進展。
猴痘 (Monkeypox)
定義與流行病學
- 正痘病毒屬人畜共通病毒，與天花、牛痘苗同屬；自天花根除後為影響人類的主要正痘病毒。臨床似天花，關鍵差異是淋巴結病變 (lymphadenopathy) 更顯著。
- 1958 年於食蟹猴 (cynomolgus monkeys) 辨識，1970 年於薩伊首見人類病例。流行於中非剛果盆地，多數病例為兒童；主要由受感染動物獲得。
- 2003 年美國中西部疫情（72 例報告、37 例確認），與接觸從迦納進口囓齒動物飼養的寵物草原犬鼠 (prairie dogs) 有關。
致病機轉
- 猴痘病毒中央區與天花病毒 96% 同一性；末端（毒力與宿主範圍）差異大，宿主範圍遠較天花廣。
- 經受感染動物咬/抓的擦傷皮膚或體液傳播；人對人經氣溶膠/接觸傳播但顯著低於天花（最長傳播鏈約 6 人）。
臨床表現
- 潛伏 7 至 17 天；前驅期發燒、寒顫、不適、頭痛、肌痛、背痛，持續 1 至 4 天。
- 皮疹發燒後 1 至 3 天出現，初為單一型態 (monomorphic) 斑疹丘疹，多始於臉/軀幹，離心性擴散，14 至 21 天進展為臍凹、結痂、脫屑的水疱膿疱，留色素異常與凹陷疤痕。
- 顯著淋巴結病變於皮疹前 1 至 2 天出現（下頷下、頸部、腹股溝）。併發症：繼發皮膚軟組織感染（約 20%）、肺炎（12%）、腦炎（<1%）。
診斷與預後
- PCR（拭子/痂皮）確認猴痘；EM 與血清學僅能確認正痘病毒、無法區分。病理與天花無法區分，可見瓜納里小體。
- 非洲死亡率 1% 至 10%（主要兒童，第二週），2003 年美國疫情全數存活。
治療與預防
- 接觸與飛沫隔離、負壓房；首選以牛痘苗病毒暴露後預防：暴露後 4 天內建議、最多 14 天內可考慮（含 <12 月嬰兒、孕婦、有皮膚病況者）。
- T 細胞功能嚴重免疫缺陷者即使已暴露仍禁忌接種；可改用 tecovirimat（試驗性新藥方案）、cidofovir、brincidofovir。
- Dryvax/ACAM2000 對猴痘預防約 85% 保護力；因動物宿主廣泛，根除較天花困難，流行區目前不接種。
副痘病毒感染 (Parapoxvirus Infections)
- 3 種人類致病病毒：假牛痘病毒（擠奶者結節病因）、羊痘病毒、牛丘疹性口炎病毒；俗稱「畜舍痘」，臨床與組織學無法區分，靠病史與 PCR 區分。傾向局部而非全身性疾病。
擠奶者結節 (Milker’s Nodule)
- 由假牛痘病毒（副牛痘苗 paravaccinia）所致，由牛傳播，為擠奶工、獸醫、肉品業者職業病；與正痘病毒牛痘不同，不對天花產生免疫。
- 潛伏 4 至 7 天，常在手部。病灶經 6 個階段（每階段約 1 週）：紅斑→丘疹→標靶樣丘疹水疱（紅心+白/灰環+紅暈）→藍紫觸痛結節→潰瘍/中央凹陷帶痂焦痂→4 至 8 週癒合，典型不留疤。
- 自限性；感染不產生終身免疫（高達 12% 二次感染）。治療為症狀性，大病灶手術刮除可助癒合。
羊痘 (Orf)
- 羊痘病毒由綿羊/山羊傳播，自限性人畜共通感染，常影響手部；不在人與人之間傳播（CDC）。
- 6 個臨床階段（每階段約 1 週）：紅斑→紅丘疹→標靶樣結節→急性滲液期→帶黑點再生乾燥期→乳頭瘤期→消退；病灶通常無痛。
- 7% 至 18% 發展多形性紅斑。通常 4 至 6 週自行消退、不留疤；免疫低下者可能巨大（>3 cm）、破壞性病灶，需清創、cidofovir 乳膏或 imiquimod。
- 診斷靠臨床外觀＋有蹄動物暴露病史，RT-PCR 最快準。
表 166-6：羊痘的臨床表現
軟疣痘病毒感染：傳染性軟疣 (Molluscum Contagiosum, MC)
定義與流行病學
- 常見良性皮膚病毒感染，人類特有，皮膚對皮膚接觸傳播；相關徵象局限於皮膚。自天花根除後為影響人類的主要痘病毒。
- 最常影響兒童（14 歲前最盛行，中位年齡 5 歲）、性活躍成人、接觸性運動員、細胞免疫受損者；0 至 16 歲兒童任一時間 5.1% 至 11.5% 受影響。
- 經直接接觸或污染物（浴巾、游泳池、共用浴池）傳播；自體接種與柯氏現象 (koebnerization) 助擴散。HIV 者更常見。
臨床表現
- 小型粉紅/珍珠樣/膚色丘疹，2 至 5 mm，可扁平頂、圓頂、有中央臍凹，加壓擠出含病毒白色凝乳狀物。
- 兒童多發於暴露/間擦部位，成人多於生殖器區；免疫抑制者更廣泛，可見巨大軟疣（達 2.5 cm）。
- 併發症：搔癢；軟疣性皮膚炎 (molluscum dermatitis)（約 19% 至 39% 兒童，異位性皮膚炎者更常見）；約 20% 病灶發炎；部分出現 Gianotti-Crosti 樣反應（多為病灶將減少的有利徵象）。
致病機轉
- 大型磚形雙股 DNA 痘病毒，與牛痘苗、天花共享 2/3 基因；4 種亞型，基因型 1 在美國佔 98%。潛伏約 2 至 6 週。
- 於上皮胞質複製，形成病毒包涵體亨德森-帕特森小體 (Henderson-Paterson bodies)；多個免疫逃避基因使病灶可長期存在而少發炎，最終免疫系統清除。
- 危險因子：近期游泳（相對風險約 2 倍）、異位性皮膚炎（18% 至 47% MC 病人有此史）、HIV（CD4 <200 cells/µL）、DOCK8 突變、免疫抑制藥物（甲胺蝶呤、JAK 抑制劑、fingolimod 等）。
診斷
- 臨床診斷，皮膚鏡見中央白黃色無定形結構＋周邊紅色冠暈 (red corona)。病理：肥厚增生表皮，基底層上見含大型胞質內包涵體（亨德森-帕特森小體）的擴大細胞。
病程與預後
- 通常數月至數年自發消退（單一病灶約 2 個月，最大兒童世代平均 13.3 個月）；治療不縮短至消退時間。通常不留疤，抓搔或破壞性治療可致疤。
治療
- 本質良性、免疫正常者多自行消退，需與家屬權衡利弊；Cochrane 分析無單一療法有令人信服療效。
- 物理破壞性：刮除、冷凍治療、CO₂ 雷射、脈衝染料雷射 (pulsed-dye laser)、電灼。
- 化學破壞性：氫氧化鉀、硝酸銀、三氯醋酸、酚；最常用為斑蝥素 (cantharidin)——膠棉基質中 0.7% 斑蝥素塗於病灶、2 至 6 小時後洗去，造成棘層鬆解與表皮內起疱使軟疣小體擠出；兒童首選（塗抹無痛），平均 2.1 次後消退，但勿用於臉部與生殖器薄皮膚。
- 免疫調節：病灶內干擾素、病灶內念珠菌抗原、口服 cimetidine、imiquimod（隨機試驗對兒童無效，可能對生殖器病灶有效）。
- 細胞毒性 podophyllotoxin、抗病毒 cidofovir。生殖器軟疣（2014 英國指引）：不治療或 0.5% podophyllotoxin、5% imiquimod 乳膏、液態氮；podophyllotoxin 與 imiquimod 孕期/哺乳避免。
- 免疫抑制者治療潛在疾病最有效（HIV 者隨 CD4 上升改善）。
- MC 不應阻止上學/運動；CDC 建議以衣物或防水繃帶覆蓋病灶以防傳播。
圖 166-28：傳染性軟疣——散在、實心、膚色丘疹伴中央臍凹（A），部分病灶發炎（B）。