痘病毒感染 (Poxvirus Infections)
PART 25
病毒性疾病 (Viral Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 痘病毒 (Poxviruses) 是最大的動物病毒；它們可在人類引起嚴重度不一的疾病。
■ 天花 (smallpox) 是唯一以人類為唯一宿主庫 (reservoir) 的痘病毒，這使其得以被根除。
■ 用於天花疫苗的病毒——牛痘苗病毒 (vaccinia)——本身有其不良作用。
■ 猴痘 (Monkeypox) 是一種在非洲流行的人畜共通 (zoonotic) 感染。
■ 擠奶者結節 (Milker’s nodule) 與羊痘 (orf) 主要引起局部的皮膚感染。
■ 傳染性軟疣 (Molluscum contagiosum) 一般是一種良性的皮膚疾病，最常見於兒童與免疫功能低下的個體。
■ 痘病毒皮膚病灶的組織病理學特徵包括胞質內嗜伊紅包涵體 (intracytoplasmic eosinophilic inclusion bodies) 的存在。
痘病毒是一族在宿主細胞胞質中複製的雙股 DNA 病毒（表 166-1）。它們是已知最大的動物病毒，可用光學顯微鏡觀察到。¹ 痘病毒科被分為多個屬。有四個屬會影響人類：正痘病毒屬 (Orthopoxvirus)、副痘病毒屬 (Parapoxvirus)、軟疣痘病毒屬 (Molluscipoxvirus) 與亞塔痘病毒屬 (Yatapoxvirus)。本章回顧在人類引起重大疾病的痘病毒。它們對人類的影響範圍從全身性疾病，到局部感染，乃至於不伴隨其他發現的上皮細胞增生。
正痘病毒感染 (ORTHOPOXVIRUS INFECTIONS)
正痘病毒屬中會在人類引起疾病的成員包括天花病毒 (variola，smallpox)、牛痘苗病毒 (vaccinia)、牛痘病毒 (cowpox) 與猴痘病毒 (monkeypox)。天花病毒、牛痘苗病毒與猴痘病毒將在下文詳細討論。牛痘病毒——其主要宿主庫被認為是貓與小型囓齒動物而非牛——很少感染人類。
天花 (SMALLPOX / VARIOLA)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 重型天花 (major form of smallpox) 的死亡率約為 30%。
■ 天花主要經由呼吸道途徑傳播；病毒血症 (viremia) 導致皮膚與內臟侵犯。
■ 皮疹由多發性丘疹組成，呈離心性 (centrifugal) 分布，並整批 (en masse) 經歷水疱期與膿疱期。
■ 自 1978 年以來本病已未再出現，但對天花病毒被用於生物恐怖主義 (bioterrorism) 之潛在可能性的憂慮依然存在。
■ 天花疫苗接種已在選擇性的基礎上重新啟動，以因應疫情爆發的情況。
天花病毒 (variola virus) 是引起天花的病原體，這是一種在災難性的流行病中肆虐人類超過 3000 年的疾病。這種痘病毒在舊世界與新世界都使數百萬人留下疤痕並奪走其性命，影響了各大洲的整個族群。據估計，光是在 20 世紀，它就奪走了約 5 億人的生命。² 人痘接種法 (variolation)——即刻意將天花病毒從受感染者的膿疱引入健康的非免疫者體內，以誘導出輕微形式的疾病，作為對抗全面性感染的預防措施——於 18 世紀蔚為流行。³ 此一作法顯著降低了死亡率，但在一部分個體中引起全面性疾病，造成 1% 至 2% 的死亡率。³
愛德華・詹納 (Edward Jenner) 於 1796 年改變了歷史的進程，他藉由為病人接種牛痘病毒以保護其對抗相關的天花病毒，創造了第一支疫苗。後來，牛痘苗病毒被用於疫苗接種，而天花於 1949 年在美國被根除。世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 於 1959 年發起一項全球性運動以根除天花，³ 經過密集的努力，最終於 1980 年達成全球根除。³,⁴
| 屬 (GENUS) | 種 (SPECIES) | 宿主 (HOSTS) | 主要入侵門戶 (MAIN PORTAL OF ENTRY) | 臨床特徵 (CLINICAL FEATURES) | 治療 (TREATMENT) |
|---|---|---|---|---|---|
| 正痘病毒屬 (Orthopoxvirus) | 天花病毒 (Variola virus，smallpox) | 人類 | 呼吸道 | 高燒與肌痛先於口咽黏膜疹 (enanthem) 與離心性外疹 (exanthem)。皮膚病灶從斑疹同步進展至丘疹水疱、膿疱與結痂，造成顯著疤痕。最後一例報告於 1978 年；憂慮其被用於生物恐怖主義。 | 暴露後接種以降低嚴重度與發病率（於臨床症狀發作前）。Tecovirimat (SIGA Technologies)、Brincidofovir (CMX001, Chimerix) |
| 牛痘苗病毒 (Vaccinia virus) | 人類 | 皮膚 | 用作天花疫苗。亦能對抗猴痘。接種部位從丘疹進展至水疱、膿疱與結痂，留下疤痕。當病毒局部或全身性擴散時會發生不良事件，在皮膚屏障受損或免疫功能低下的個體中更為嚴重。 | 對輕微局部反應或典型全身性症狀予以症狀治療。對遠離接種部位的廣泛病灶使用牛痘苗免疫球蛋白 (vaccinia immune globulin) 或 cidofovir。皮膚護理。體液與電解質補充。 | |
| 猴痘病毒 (Monkeypox virus) | 囓齒動物、人類、猴、食蟻獸 | 皮膚 | 臨床表現類似天花，但淋巴結病變 (lymphadenopathy) 更為顯著，死亡率較低。 | 以牛痘苗病毒進行暴露後預防（暴露後 4-14 天）。Tecovirimat、Cidofovir、Brincidofovir | |
| 牛痘病毒 (Cowpox virus) | 囓齒動物、貓、人類、牛 | 皮膚 | 接觸受感染的動物宿主會引起丘疹，後變為水疱性、出血性、膿疱性與潰瘍性；所形成的焦痂 (eschar) 於 3-4 週內癒合並留疤。全身性症狀與淋巴管炎 (lymphangitis) 常見。若皮膚屏障受損可能廣泛或嚴重。 | 無已知治療 | |
| 副痘病毒屬 (Parapoxvirus) | 羊痘病毒 (Orf virus) | 綿羊、山羊、人類 | 皮膚 | 接觸受感染動物或污染物 (fomite) 導致 1 個或多個丘疹，通常在手部。丘疹進展為具中央臍凹 (umbilication) 的膿疱或結節，周圍有灰白色或紫紅色環與外圈紅斑。變為滲液狀，然後乾燥結痂。於 4-8 週內癒合，通常不留疤。全身性症狀不常見。 | 於 4-6 週內消退。清創、外用 cidofovir 或外用 imiquimod 可能加速消退。 |
| 假牛痘病毒 (Pseudocowpox virus，paravaccinia virus) | 牛、人類 | 皮膚 | 經由接觸受感染牛的乳頭/口部傳播。引起擠奶者結節 (milker’s nodule)。臨床發現與病程類似羊痘；以動物宿主區分。 | 疾病為自限性；僅症狀治療。對大病灶刮除 (curettage) 可能加速消退。 | |
| 牛丘疹性口炎病毒 (Bovine papular stomatitis virus) | 牛、人類 | 皮膚 | 經由接觸受感染牛的口部傳播。臨床發現與病程類似羊痘與假牛痘。 | 同上 | |
| 軟疣痘病毒屬 (Molluscipoxvirus) | 傳染性軟疣病毒 (Molluscum contagiosum virus) | 人類 | 皮膚 | 散在、堅實、圓頂狀丘疹；可能有中央臍凹。在異位性皮膚炎或免疫功能低下的個體中可能廣泛。多數病例在數月至數年內自發消退，但常治療病灶以減輕症狀並減少自體接種 (autoinoculation)。在免疫功能低下個體中可能持續/頑固。 | 外用 0.7% 斑蝥素 (Cantharidin) 2-6 小時後沖洗。Imiquimod 乳膏。病灶內念珠菌抗原 (intralesional candida antigen)。口服 cimetidine。Podophyllotoxin。Cidofovir。物理破壞性療法（刮除、冷凍治療、CO₂ 雷射、脈衝染料雷射、電灼）。 |
| 亞塔痘病毒屬 (Yatapoxvirus) | 塔納痘病毒 (Tanapox virus) | 人類、猴 | 可能為皮膚 | 傳播方式不確定；可能有從受感染的猴傳給人類的蚊媒。短暫發燒先於 1 個或多個搔癢、硬結的丘疹爆發，周圍伴有水腫。變為壞死和/或潰瘍，然後於 6 週內癒合並留疤。 | 於 6 週內自行緩解，並產生終身免疫力。 |
在根除之後，WHO 指示除了美國的疾病管制與預防中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 與俄羅斯的 Vector 實驗室之外，所有其他實驗室都要銷毀其天花樣本。然而，2014 年在馬里蘭州貝塞斯達 (Bethesda) 的國家衛生研究院 (National Institutes of Health) 設施內發現了一個被遺忘的天花病毒小瓶，⁵ 這引發了一種理論上的可能性，即可能存在其他未報告的病毒儲存，並可能被用作生物武器。對生物恐怖主義的憂慮重新喚起了對天花知識的需求，以及在本病重新出現時改良疫苗與治療的開發。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
與痘病毒科的其他成員不同，天花只影響人類，無法從其他物種獲得。傳播一般經由呼吸道飛沫，並需要密切接觸，但亦有氣溶膠 (aerosol) 傳播的報告。疫情爆發發生於冬季與早春，此時低濕度與低溫的條件有利於氣溶膠化病毒的存活。⁶ 天花的傳染性低於其他經呼吸道傳播的疾病，包括麻疹 (measles)、水痘 (varicella) 與流感 (influenza)。未接種疫苗的接觸者繼發感染的估計率為 37% 至 88%。⁷ 繼發病例常局限於家庭成員或醫療照護人員。天花的傳播因氣溶膠飛沫中大量的病毒、高人口密度，以及受感染個體與他人之間的廣泛接觸而被促進。極年幼者、老年人與孕婦更易受感染。⁸ 據報告，臨床疾病較嚴重的個體傳染性更強，但這些人也傾向於有毒血症 (toxemic) 並臥床不起。天花病毒有兩種主要株：(a) 重型天花病毒 (variola major)，較常見、較嚴重且往往致命的形式；以及 (b) 輕型天花病毒 (variola minor)，較溫和、致死性較低的形式。今日，世界上大多數人口對天花疾病具易感性，因為美國於 1971 年、全球於 1980 年代停止對平民的常規接種。1972 年前接種者剩餘的免疫力程度不確定。直到 2002 年，僅建議處理非高度減毒正痘病毒的實驗室工作人員仍接受常規接種。自那時起，軍事人員與一小群將在生物恐怖攻擊中擔任第一線應變者的美國平民已接種疫苗。⁹ 疫苗不良作用的風險，特別是在免疫功能低下病人與患有異位性皮膚炎或其他皮膚屏障缺陷的個體中，阻礙了大規模接種政策。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
前驅期 (Prodrome)： 受感染的個體在病毒複製的潛伏期間無症狀。暴露後 7 至 17 天內出現高燒（39°C 至 41°C [102.2°F 至 105.8°F]）、寒顫、肌痛與劇烈頭痛的前驅症狀，平均潛伏期為 10 至 12 天。⁷ 前驅期通常持續 2 至 3 天，期間受影響的個體病重，常臥床不起。
皮膚表現 (Cutaneous Findings)： 發燒發作後約 1 天，口部、舌頭與口咽出現紅色斑疹的黏膜疹 (enanthem)，隨後形成水疱並潰瘍，在呼吸道分泌物中釋放出高濃度的可傳播病毒顆粒。皮膚疹（外疹 exanthem）通常於一天後出現。⁷ 發燒通常隨皮疹出現而消退。¹⁰
典型的天花皮疹始於臉部與四肢的斑疹，但迅速擴散至覆蓋全身。包括手掌與腳掌在內的全身各部位受累於 24 至 48 小時內發生。天花傾向於離心性分布，意指病灶最集中於臉部與遠端肢體。天花的一個關鍵特徵是所有病灶同步經歷斑疹、丘疹、水疱與膿疱各期。每一期持續 1 至 2 天。斑疹於 1 或 2 天內變為直徑 2 至 3 mm 的隆起丘疹，然後於另外 1 或 2 天內形成直徑 2 至 5 mm 的水疱（圖 166-1）。堅實、深部的膿疱（直徑 4 至 6 mm）（圖 166-2）於皮疹發作後 4 至 7 天發展，並可能臍凹或變為融合。8 至 10 天後，病灶開始結痂（圖 166-3）。發燒可能在膿疱期再度出現，特別是若已發展出繼發性細菌感染時。痂皮於皮疹發作後 2 週開始分離，通常於 4 週內全部分離。其消退後，65% 至 80% 的倖存者會留下凹陷性疤痕（「麻臉 pockmarks」），可能造成毀容（圖 166-4）。⁷ 疤痕最常見於臉部，該處有較大且較多的皮脂腺 (sebaceous glands)，特別易受天花病毒感染與破壞。⁴
上述的典型或普通型天花 (classic or ordinary smallpox) 是最常見的類型，佔天花疫情的 85%。²,⁴
除了普通型天花之外，WHO 還認可 3 種臨床上可辨識的重型天花形式，它們在疾病表現與皮疹負荷上有所不同。²,¹⁰ 這些是改良型天花 (modified smallpox)、扁平型天花 (flat smallpox) 與出血型天花 (hemorrhagic smallpox)。改良型天花（約佔所有病例的 5% 至 7%）是一種溫和、非致命形式的重型天花病毒感染，發生於先前接種過的個體。由於疾病已被先前的接種「改良」或減弱，它的前驅症狀較輕、病灶較少，且病程加速且縮短。² 病灶傾向於不進展至水疱或膿疱，於第 10 天結痂。扁平型天花（亦稱惡性天花 malignant smallpox）是一種不常見的重型天花病毒感染形式（約佔 5% 的病例），其病灶緩慢發展，並以柔軟、絨毛狀的水疱形式持續存在，融合成融合性、水腫性、外觀扁平的斑塊。² 它通常發生於缺乏細胞免疫的兒童與未接種個體。受影響的個體因毒性發燒而病重，多數因出血性病灶與肺炎而死亡。⁷
出血型天花，亦稱猛爆型天花 (fulminant smallpox)，涉及皮膚或黏膜的出血，是最罕見（<1% 的病例）且最致命的天花形式。² 它在未接種與已接種者中同樣常見，且幾乎總是致命。² 在早發出血型中，大量的黏膜表面出血在任何皮疹發展之前發生，並導致在病程第六天之前死亡。¹¹ 此形式在成人中較常見，孕婦尤其易感。在晚發出血型中，出血發生於典型皮疹發作之後，死亡發生於 12 天內。¹¹ 此形式對女性與男性影響相同。⁴
無疹天花 (Variola sine eruption) 是一種不伴皮疹的短暫發熱性疾病（48 小時或更短），可發生於已接種個體暴露於感染重型天花病毒者時。此短暫疾病可藉由血清學研究顯示抗天花病毒抗體效價上升來確認。⁷
輕型天花病毒株（天花較溫和的病毒株）的感染，在臨床上與改良型天花及普通型天花的輕症病例無法區分。歷史上，若致死率低（1% 或更低），疫情會被回溯性診斷為輕型天花。輕型與重型病毒株現在可藉由聚合酶連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 區分。⁴
非皮膚表現 (Noncutaneous Findings)： 天花病毒經由血液擴散至非皮膚系統。它可感染生長中骨骼的幹骺端 (metaphyses)，並導致高達 2% 的受影響兒童發生關節炎。天花性骨髓炎 (Osteomyelitis variolosa) 較不常見，但也可能造成骨骼畸形。¹²
眼瞼腫脹與輕度結膜炎 (conjunctivitis) 是常見發現。某些天花病例可見咳嗽與支氣管炎。常發生一定程度的腦病變 (encephalopathy)，症狀範圍從頭痛與幻覺到譫妄與精神病。⁴ 重型天花的出血型可發生肉眼血尿 (gross hematuria)。¹³
併發症 (Complications)： 繼發性細菌感染常發生於皮膚病灶以及局部淋巴結，影響 5% 的個體。角膜炎 (Keratitis) 與角膜潰瘍 (corneal ulceration) 在營養不良個體中常見，導致 1% 的病例失明。天花病毒或細菌的繼發感染可導致呼吸道併發症，包括病程第 8 至 10 天的肺炎。關節炎與骨髓炎都可導致肢體畸形，包括骨骼縮短、半脫位 (subluxation) 與連枷關節 (flail joints)。睪丸炎 (Orchitis) 較不常見，且通常為單側。腦炎 (Encephalitis) 在 0.2% 的病例中有報告。⁴
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
天花是由天花病毒引起的，這是一種正痘病毒屬的線狀雙股 DNA 病毒。天花病毒大小約為 300 × 250 × 200 nm，在電子顯微鏡下呈磚形外觀（圖 166-5）。儘管兩種主要形式——重型天花病毒與輕型天花病毒——具有約 98% 的基因同源性，重型天花病毒的毒力明顯更強，死亡率顯著更高。¹⁴
人類是天花病毒唯一的天然宿主庫。天花通常經由含病毒的飛沫植入鼻、口或咽部黏膜或肺泡而傳播。⁴ 受感染個體的家庭接觸者，以及其他有長時間面對面接觸者，感染風險最高。⁹ 天花病毒較少經由意外接種至皮膚、經結膜，以及經由接觸受感染的體液或高度污染的污染物而傳播。罕見情況下，它經由胎盤、長距離空氣傳播的病毒顆粒，或懸浮於封閉區域的病毒顆粒而傳播。¹⁵
病毒附著於呼吸道上皮細胞，移行至局部淋巴結並在這些部位複製。發生短暫的初級病毒血症 (primary viremia)，伴隨巨噬細胞攝取病毒，病毒擴散至網狀內皮器官 (reticuloendothelial organs)，在該處無症狀複製持續進行。隨後發生大量的繼發性病毒血症 (secondary viremia)，引起症狀的發作（前驅期）。病毒擴散至皮膚與黏膜，以及肝臟與腎臟等其他器官與組織。⁷,¹⁶
天花病毒從前驅期晚期開始即可經由口咽病毒顆粒的氣溶膠化而傳播。它在皮疹的第一週傳染性最強，此時黏膜疹病灶已潰瘍並將病毒釋放至口腔與咽部分泌物中。⁴ 病毒在皮膚病灶的所有痂皮脫落之前仍可傳播。¹⁶
診斷 (DIAGNOSIS)
具有特徵性、界線清楚、堅實、深部水疱或膿疱的急性、全身性皮疹，應引起對天花的疑慮。CDC 的急性、全身性水疱或膿疱性皮疹評估流程（可於 CDC 網站 cdc.gov 取得）應在任何疑慮出現時查閱並遵循。¹⁷ 應立即實施空氣傳染與接觸隔離預防措施。下一步是根據 CDC 的天花主要與次要標準，將天花疑慮定義為高、中或低。主要標準包括 (a) 皮疹發作前 1 至 4 天的發熱性前驅期；(b) 典型天花病灶，定義為深部、堅實/硬、圓形、界線清楚的水疱或膿疱；以及 (c) 身體任一部位的病灶處於相同發展階段（即全部為水疱或全部為膿疱）。次要標準包括 (a) 離心性分布，意指病灶最集中於臉部與遠端肢體；(b) 病灶最先出現於口腔黏膜/顎部、臉部或前臂；(c) 病人外觀呈毒性或瀕死狀態；(d) 病灶緩慢演進，意指它們從斑疹演進至丘疹再至膿疱，每一期持續 1 至 2 天；以及 (e) 手掌與腳掌的病灶。若病人符合所有主要標準，則天花風險被視為高。具有發熱性前驅期加上 1 項其他主要標準，或 4 項或以上次要標準的病人，被視為具有中度天花風險。具有發熱性前驅期但少於 4 項次要標準，或無發熱性前驅期的病人，被視為具有低度天花風險。建議的檢查取決於天花風險狀態。當天花風險被判定為高時，應立即聯絡地方與州衛生部門；他們將與 CDC 協調，主導診斷與管理工作。高風險檢體應僅在具有適當專業知識與生物安全等級的實驗室檢測。
中度與低度風險病例應檢查較常見的發熱性外疹病因，例如水痘帶狀疱疹病毒 (varicella zoster virus, VZV)、單純疱疹病毒 (herpes simplex virus, HSV) 與腸病毒 (enterovirus)。CDC 建議進行 Tzanck 抹片以評估 HSV，以及直接螢光抗體分析 (direct fluorescent antibody assay) 以評估 HSV 與 VZV。應進行 VZV、HSV 與腸病毒的 PCR。若可能，應進行電子顯微鏡檢查以區分痘病毒與 VZV，並可培養病毒。亦可考慮切片以評估多形性紅斑 (erythema multiforme)。應進行非天花正痘病毒 (nonvariola Orthopoxvirus) 的 PCR，並可由 CDC 協調。亦可進行針對所有正痘病毒（包括天花）的 PCR。使用多種診斷方法以提高診斷確定性。對於高風險病例，重點在於在進行任何額外檢測之前排除天花。所有檢測應由生物安全等級 3 的實驗室進行。電子顯微鏡檢查可在地方設施的生物安全等級 3 條件下進行。所有其他檢測應由實驗室研究網絡 (Laboratory Research Network) 設施或 CDC 進行。這些實驗室將進行天花特異性 PCR、非天花正痘病毒 PCR，以及檢測所有正痘病毒的 PCR。在高風險病例中，只有在天花被排除後才會進行 VZV、HSV 與腸病毒的檢測。¹⁸
特殊檢查 (Special Tests)： 自天花根除以來，任何單一檢測的陽性預測值都很低，因此使用多種檢測方法來確認天花的診斷。即時 PCR (Real-time PCR, RT-PCR) 是偵測並區分正痘病毒最快速且最敏感的分析法。如上所述，使用 3 種不同的分析法來評估可能的天花感染：(a) 正痘病毒 RT-PCR，偵測所有正痘病毒包括天花；(b) 非天花正痘病毒 RT-PCR，偵測除天花以外的所有正痘病毒；以及 (c) 僅偵測天花的 RT-PCR 分析。PCR 對於區分病毒種類非常有用，但無法判定病毒是否具活性。用於病毒分離的病毒培養具有提供額外檢測材料的好處，但應僅由 CDC 進行。歷史上，正痘病毒可藉由其在雞胚絨毛尿囊膜 (chorioallantoic membranes) 上產生的痘疹型態來區分，但今日此法已不常進行。¹⁶
電子顯微鏡檢查對於確認病毒的存在以及區分痘病毒與水痘最為有用。它可以區分磚形的正痘病毒與二十面體 (icosahedral) 的水痘病毒，但無法區分各正痘病毒之間（即無法區分天花與牛痘苗、猴痘或牛痘）。¹⁹
血清學檢測，包括免疫螢光 (immunofluorescence) 與酶聯免疫吸附分析 (enzyme-linked immunosorbent assay)，在天花診斷上的用途有限，因為正痘病毒彼此密切相關，且存在顯著的抗體交叉反應。血清學檢測無法可靠地區分天花、牛痘苗與猴痘感染。然而，它對於確認過去暴露於正痘病毒可能有用。¹⁹
如同血清學檢測，現行的免疫組織化學 (immunohistochemistry) 分析可辨識正痘病毒，但無法區分正痘病毒的各種類。然而，免疫組織化學有助於辨識其他微生物，例如 HSV、VZV、腸病毒、梅毒 (syphilis) 與立克次體 (rickettsia)。¹⁹
實驗室異常 (Laboratory Abnormalities)： 隨著天花皮膚病灶變為膿疱，白血球計數可能增加。出血型天花（早發與晚發型）均發生嚴重血小板低下 (thrombocytopenia)。在早發出血型中，可注意到第 V 因子（加速球蛋白 accelerator globulin）濃度明顯下降與凝血酶時間 (thrombin time) 增加，可能源自瀰漫性血管內凝血 (disseminated intravascular coagulation)。晚發出血型的這些凝血異常程度較小。⁴
病理學 (Pathology)： 來自早期丘疹的皮膚切片檢體顯示乳頭層真皮 (papillary dermis) 微血管的水腫與擴張，伴隨淋巴球、組織球與漿細胞的血管周圍浸潤。隨著進展，表皮細胞變得空泡化與腫脹，並經歷氣球狀變性 (ballooning degeneration)。這些水疱具有特徵性的胞質內包涵體，稱為瓜納里小體 (Guarnieri bodies)。隨著多形核細胞 (polymorphonuclear cells) 遷移至水疱中而形成膿疱。最終，膿疱變為痂皮，新生上皮生長以修復表面。黏膜病灶顯示類似變化，但也有上皮細胞的廣泛壞死，導致快速潰瘍而非水疱形成。²⁰
CDC 演算法建議僅在 VZV、HSV 與腸病毒的檢查以及正痘病毒 PCR 分析皆為陰性後，才進行組織病理學與免疫組織化學分析。¹⁸
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
最有可能 (Most Likely)
■ 丘疹水疱性皮疹 (Papulovesicular eruption)
■ 克沙奇病毒感染 (Coxsackievirus infection)
■ 廣泛的節肢動物或蟎蟲侵擾
■ 水痘 (Varicella)
■ 播散性帶狀疱疹 (Disseminated zoster)
■ 全身性牛痘苗反應 (Generalized vaccinia)
■ 前驅期麻疹樣皮疹 (Prodromal morbilliform eruption)
■ 多形性紅斑 (Erythema multiforme)
■ 藥物疹 (Drug eruption)
■ 出血性病灶（僅天花）
■ 腦膜炎雙球菌血症 (Meningococcemia)
■ 瀰漫性血管內凝血 (Disseminated intravascular coagulation)
■ 黏膜病灶
■ 手足口病 (Hand-foot-and-mouth disease)
■ 史蒂文斯-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome)
考慮 (Consider)
■ 丘疹水疱性皮疹
■ 卡波西水痘樣疹 (Kaposi varicelliform eruption)
■ 牛痘苗性濕疹 (Eczema vaccinatum)
■ 廣泛的傳染性軟疣（在免疫抑制病人中）
■ 大疱性膿痂疹 (Bullous impetigo)
■ 急性痘瘡樣苔癬狀糠疹 (Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)
■ 立克次體痘 (Rickettsialpox)
■ 前驅期麻疹樣皮疹
■ 麻疹 (Measles)
■ 其他病毒感染
■ 出血性病灶（僅天花）
■ 急性白血病 (Acute leukemia)
■ 病毒性出血熱 (Viral hemorrhagic fevers)
■ 黏膜病灶
■ 口腔單純疱疹 (Oral herpes simplex)
務必排除 (Always Rule Out)
■ 丘疹水疱性皮疹
■ 二期梅毒 (Secondary syphilis)
■ 出血性病灶（僅天花）
■ 後天性凝血異常 (Acquired coagulopathy)
■ 黏膜病灶
■ 史蒂文斯-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome)
天花的皮疹病灶最集中於臉部與遠端肢體。相對地，水痘 (chickenpox) 呈向心性 (centripetal) 分布，病灶最集中於軀幹。天花可能侵犯手掌與腳掌，但水痘很少侵犯這些部位。¹⁷
播散性帶狀疱疹 (Disseminated herpes zoster) 外觀可能類似水痘，但通常始於皮節 (dermatomal) 分布。天花的麻疹樣前驅皮疹可能與克沙奇病毒或麻疹感染混淆。人類猴痘臨床上類似天花，但常以淋巴結病變表現。它是一種人畜共通疾病，且不易在人與人之間傳播。二期梅毒應予考慮，尤其當手掌與腳掌有病灶時，但這些病灶不會進展。
出血型天花的病灶可能類似腦膜炎雙球菌血症、病毒性出血熱（如伊波拉 Ebola、登革熱 dengue 或裂谷熱 rift valley fever）、嚴重急性白血病，以及其他急性出血性皮疹（如與凝血異常相關者）的病灶。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
天花的死亡通常發生於病程第二週，據信是由與天花抗原免疫複合體相關的毒血症所引起，這些免疫複合體誘導低血壓/休克與多器官衰竭。潛在的宿主免疫缺陷可能在最嚴重的扁平型與出血型疾病中扮演角色。² 腦炎是輕型天花而非重型天花死亡的重要因素。⁴,⁷
重型天花的整體死亡率為 30%，相較於輕型天花的低於 1%。³,⁴ 普通型天花的死亡率範圍從病灶散在時的低於 10%，到病灶融合時的 50% 至 75%。改良型天花的死亡率低於 10%。相對地，扁平型天花的病例致死率超過 90%，而出血型的死亡率接近 100%。倖存者將具有終身免疫力。
管理 (MANAGEMENT)
疑似罹患天花的病人應隔離於負壓房間。在臨床症狀發展之前的暴露後接種，可降低疾病發生率與嚴重度，如下文所述；然而，在臨床症狀發展之後的接種似乎無法提供任何益處。²¹
天花感染的治療尚未在人類中研究，但已在動物效力規則 (Animal Efficacy Rule) 下進行調查，該規則允許美國食品藥物管理局 (FDA) 在人體研究不符合倫理或不可行時，根據動物模型研究授予核准。²²
Tecovirimat (SIGA Technologies, New York, NY)，一種正痘病毒特異性抗病毒藥物，於 2013 年被加入美國國家戰略儲備 (Strategic National Stockpile) 以治療天花。²³,²⁴ 在天花疫情爆發時，它將在緊急使用授權 (Emergency Use Authorization) 下使用。它的作用機制是靶向在正痘病毒間高度保守的 F13L 牛痘苗基因，並阻止病毒從受感染細胞釋出。²¹
它在前病灶期 (prelesional) 與後病灶期 (postlesional) 設定中，皆可降低非人類靈長類動物中天花感染的發病率與死亡率。²⁵
Brincidofovir (CMX001; Chimerix, Durham, NC)，一種 cidofovir 的脂質結合物，對雙股 DNA 病毒具有廣效的體外活性，正在動物效力規則下作為潛在的天花療法進行研究。在兔天花模型中的初步研究結果令人鼓舞，於臨床疾病首次徵象後治療時，死亡率顯著降低。²⁵ᴬ
國家衛生研究院開發天花治療的策略，是辨識已就其他病毒適應症取得正規 FDA 核准的廣效抗病毒藥物，然後依據動物效力規則尋求其針對正痘病毒使用的核准。²³
預防 (Prevention)： 在暴露於天花病毒之前接種牛痘苗病毒（表 166-3），在預防天花疾病上的有效性為 90% 至 96%。就暴露後預防而言，在暴露後 2 至 3 天內接種可保護對抗嚴重疾病。在 4 至 5 天內接種可保護對抗死亡。³
由於天花疫情爆發的風險被認為很低、不良作用的風險顯著（特別是在免疫抑制者與皮膚屏障缺陷者中），且暴露後預防有效，目前並未對一般大眾提供牛痘苗病毒接種。然而，接種適用於處理非高度減毒正痘病毒的實驗室工作人員，以及被指定應對疑似天花疫情的個體。⁹
在疫情爆發時，美國政府已儲備了足以為全體美國人口接種的天花疫苗。² 目前儲備的 3 種疫苗為：ACAM2000 (Emergent, Gaithersburg, MD)、Aventis Pasteur 天花疫苗 (APSV; Sanofi Pasteur, Lyon, France)，以及 Imvamune (Bavarian Nordic, Zealand, Denmark)。ACAM2000 與 APSV 含有複製能力完整 (replication-competent) 的病毒，意指它們可在哺乳動物細胞中複製。ACAM2000 疫苗是在細胞培養中生長，於 2007 年獲 FDA 許可，取代了先前許可的 Dryvax 疫苗（在牛皮中製造，已被銷毀）。²,³,²⁶
APSV 是一種於 1950 年代製造的牛淋巴來源疫苗，含有與生產 Dryvax 與 ACAM2000 相同的病毒株。Imvamune 含有複製缺陷 (replication-deficient) 的牛痘苗病毒株，經由多次組織培養繼代而減毒，無法在哺乳動物細胞中複製。它是為對複製能力完整病毒接種有高度併發症風險的個體所設計。在疫情爆發時，APSV 與 Imvamune 將在試驗性新藥 (Investigational New Drug) 或緊急使用授權的法規機制下使用。²
適應症 (Indications)
■ 為實驗室工作人員、第一線應變者與部分軍事人員提供天花的暴露前預防。
■ 對抗嚴重疾病與死亡的暴露後預防。
禁忌症 (Contraindications)
■ 暴露前設定的禁忌症：
■ 自身或密切接觸者有異位性皮膚炎病史或現有皮膚屏障破壞。
■ 自身或密切接觸者免疫抑制。
■ 心臟病或顯著的心臟風險因子。
■ 對疫苗成分有嚴重過敏。
■ 年齡小於 12 個月。
■ 懷孕、哺乳，或有懷孕的密切接觸者。
■ 暴露後設定的禁忌症：
■ 在實際天花疫情爆發的情況下無絕對禁忌症。
ª 現行（截至撰寫本文時）疾病管制與預防中心 (CDC) 的建議於 2016 年發布。³⁸
在疫情爆發時，對於與天花有已知暴露的個體，應接種複製能力完整的天花疫苗，除非他們嚴重免疫缺陷且預期無法從疫苗獲益，例如在過去 3 個月內接受骨髓移植者、感染 HIV 且 CD4 細胞計數 <50 cells/µL（或兒童的年齡校正等值水平）的個體，以及患有嚴重複合型免疫缺陷或完全 DiGeorge 症候群的個體。當預期接種益處極小時，較傾向以抗病毒療法治療，但在疫情爆發期間接種無絕對禁忌症，且若無抗病毒藥物可用時，Imvamune 是合理的選項。孕婦與哺乳婦女應接種複製能力完整的疫苗。²
對於無已知暴露但感染風險高的個體，亦可建議接種複製能力完整的疫苗。然而，在缺乏已知暴露的情況下，對患有異位性皮膚炎的個體以及感染 HIV 且 CD4 計數 50 至 199 cells/µL（或兒童的年齡校正等值水平）的個體，接種複製能力完整的疫苗為相對禁忌。取而代之，若可取得性與時間允許，這些個體應接種 Imvamune。²
接種並不提供終身免疫力。多數估計顯示初次接種提供 3 至 5 年的完整保護，以及至少另外 10 年的逐漸減弱免疫力。再接種可能提供至少 30 年的顯著保護。²⁷
牛痘苗與天花疫苗接種 (VACCINIA AND SMALLPOX VACCINATION)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 天花疫苗含有活的牛痘苗病毒。
■ 天花疫苗目前不對大眾提供。
■ 天花疫苗接種可在某些個體中引起嚴重的不良作用。
■ 在暴露於天花後不久接種可預防嚴重疾病與死亡。
■ 美國政府已儲備足以為全體美國公民接種的天花疫苗，以因應疫情爆發。
此處的討論聚焦於用作天花疫苗的牛痘苗病毒之特徵；牛痘苗病毒並不已知會引起自然感染。本討論特別針對用於 ACAM2000、APSV 與 Dryvax 疫苗的複製能力完整牛痘苗。Imvamune 疫苗含有無法在人類細胞中複製的高度減毒牛痘苗，因為它不產生皮膚反應且無繼發傳播的風險，故不在此討論。²
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
牛痘苗病毒是正痘病毒屬的成員，與牛痘病毒相似。儘管最初的天花疫苗含有牛痘病毒，隨著時間推移，接種病毒株被牛痘苗病毒污染，後者同樣有效，並最終於 19 世紀取代牛痘病毒成為主要的接種劑。³
美國於 1972 年、全球於 1980 年後停止常規天花疫苗接種。美國於 2002 年重新啟動對軍隊以及一小群自願的公共衛生與醫療照護人員（他們將在可能的疫情爆發中擔任第一線應變者）的接種。²,⁹,²⁸
接種複製能力完整的牛痘苗病毒會引起主要的局部皮膚反應，這表明接種已生效。它在某些個體中帶有更嚴重不良作用的風險，包括幼兒與患有異位性皮膚炎的個體。由於與其他痘病毒有顯著的同源性，接種牛痘苗病毒不僅能保護對抗天花，也能對抗密切相關的正痘病毒，包括猴痘與牛痘。⁴
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (Cutaneous Findings)： 接種的正常局部皮膚反應於施打後 3 至 5 天開始，始於一個丘疹，發展為水疱（詹納水疱 Jennerian vesicle），然後於第 7 至 9 天左右成為膿疱。它於第 10 至 14 天結痂並形成痂皮，痂皮於第 17 至 21 天脫落，留下殘餘疤痕（圖 166-6）。直徑 7.5 cm 或更大的強烈局部皮膚反應發生於高達 16% 的接種（圖 166-7）。這可能被誤認為細菌性蜂窩性組織炎，但它在接種後 6 至 12 天達到高峰，並在無抗生素治療的情況下於 24 至 72 小時內自發改善。²⁹ 相對地，繼發性細菌感染通常發生於接種後最初的 5 天內或 30 天內。
原發接種部位反應 (Primary Vaccination Site Reaction)
第 4 天
第 7 天
第 14 天 第 21 天
可發生於原發部位附近的輕微局部反應包括強烈的周圍紅斑或水腫，以及附近的衛星病灶 (satellite lesions)。²⁷
非皮膚表現 (Noncutaneous Findings)： 接種部位幾乎普遍會發生痠痛，亦可能出現淋巴結病變/淋巴管炎。全身性症狀可能發生，並被視為正常反應。全身性症狀包括發燒（高於 37.7°C [99.9°F]，在兒童中更常見）、寒顫、頭痛、肌痛與不適。它們一般於第 8 至 10 天達高峰，並持續 1 至 3 天。約 30% 的疫苗接種者感到病得無法進行正常活動。³⁰
皮膚併發症 (Cutaneous Complications)： 牛痘苗接種的不良作用以第一代疫苗 (Dryvax) 的研究最為廣泛，該疫苗已不再使用。較少人接種較新的第二代疫苗 (ACAM2000、APSV 與 Imvamune)，因此其不良作用的研究較不充分。然而，由於 ACAM2000 衍生自製造 Dryvax 所用的相同病毒株，其安全性概況預期相似（即使不完全相同）。²,³ 隨著免疫抑制個體族群擴大與異位性皮膚炎盛行率上升，複製能力完整疫苗造成不良作用的潛力比過去更高。³ 複製能力完整疫苗在這些族群中為相對禁忌，已為這些族群開發出如 Imvamune 等高度減毒牛痘苗疫苗。與複製能力完整天花疫苗接種相關的不良皮膚反應可以是局部或全身性的。不良事件可發生於任何年齡，但嬰兒與 5 歲以下兒童傾向於特別受影響。不良反應在初次接種中比再接種常見 10 倍。繼發性細菌感染（通常由葡萄球菌或 A 群鏈球菌引起）可發生於原發部位。意外牛痘苗 (Accidental vaccinia) 是牛痘苗病毒從接種部位自體接種至另一區域。它是最常見的不良事件，約佔所有不良事件的一半。最常見的轉移部位為眼瞼（圖 166-8）、鼻、口與生殖器。這些區域的病灶於接種後 7 至 10 天出現，通常遵循原發病灶的時程。若自體接種發生於接種後超過 5 天，由於宿主免疫反應正在發展，病灶可能較為減弱。²⁸ 意外接種至眼睛可導致結膜炎、角膜炎或虹膜炎 (iritis)。牛痘苗性角膜炎可造成角膜潰瘍並留疤與視力喪失。可能發展出全身性、非特異性、免疫介導的反應，包括麻疹樣與玫瑰疹樣 (roseola-like) 皮疹。接種可導致全身性牛痘苗反應 (generalized vaccinia)，其中斑疹、丘疹或較少見的水疱性病灶可在無自體接種證據的情況下播散至正常皮膚。全身性牛痘苗反應可以是局限或廣泛的，並可發生於身體任何部位（圖 166-9）。據認為它是由牛痘苗病毒經由血流擴散所引起，通常發生於初次接種後 6 至 9 天，並經歷牛痘苗病灶的典型各期。此情況在免疫功能正常的個體中為自限性，但在免疫缺陷的情況下往往更為嚴重。²⁷
亦可發展出如多形性紅斑等過敏反應（圖 166-10）。這些皮疹通常於數天內自行緩解。在罕見情況下，可發展出史蒂文斯-強生症候群，並需要住院與支持性照護。牛痘苗性濕疹 (Eczema vaccinatum) 是牛痘苗病毒在患有異位性皮膚炎或較少見的其他慢性皮膚病（如達里耶氏病 Darier disease）的個體中之局部或全身性擴散。受影響的個體感到不適，伴有發燒、不適與淋巴結病變。牛痘苗性濕疹可發生於初次接種者，發病通常與接種部位病灶出現同時或不久之後。丘疹、膿疱或水疱可發生於身體任何部位，但好發於先前有異位性皮膚炎病灶的區域（圖 166-11）。病灶數量可從數個到數百個不等；最嚴重的病例導致大量皮膚屏障喪失。
牛痘苗性濕疹的嚴重度與異位性皮膚炎或其他潛在皮膚疾病的嚴重度或活性無關。它也可經由繼發傳播獲得，通常是兒童接觸近期接種的家庭成員。³¹,³²
對免疫系統嚴重受損的個體接種會導致進行性牛痘苗 (progressive vaccinia)，亦稱牛痘苗壞死 (vaccinia necrosum) 與牛痘苗壞疽 (vaccinia gangrenosa)。在這些個體中，接種部位的原發病灶不癒合，反而擴大並進展為伴中央壞死的無痛性潰瘍（圖 166-12）。病毒複製未被遏止，發生病毒血症，並在皮膚、骨骼和/或內臟的遠端部位發展出類似的轉移性病灶。多數病例發生於細胞介導免疫有缺陷的個體，但亦有體液性缺陷者的病例描述。⁷ 免疫受損的程度可能與進行性牛痘苗發展的風險相關。³³
非皮膚併發症 (Noncutaneous Complications)： 中樞神經系統 (CNS) 併發症可發生於先前健康的個體。接種後腦病變 (Postvaccinial encephalopathy) 最常影響 2 歲以下兒童，引起無發炎的腦水腫。症狀於接種後 6 至 10 天突然發展，可包括發燒、頭痛、癲癇發作、偏癱 (hemiplegia)、失語 (aphasia) 與短暫失憶。接種後腦炎與腦脊髓炎 (encephalitis and encephalomyelitis) 於接種後 11 至 15 天發生，伴有發燒、不適、嘔吐與頭痛，進展為意識混亂、癲癇發作、失憶、脊髓徵象與昏迷。³⁴ 這些併發症據認為是自體免疫反應，因為在採樣的腦脊髓液或組織中都找不到牛痘苗病毒。其他在時間上與天花疫苗接種相關報告的神經學事件包括橫貫性脊髓炎 (transverse myelitis)、麻痺、癲癇發作與多發性神經炎 (polyneuritis)，但因果關係尚未確立。⁴,³⁵
心肌炎/心包炎 (Myocarditis/pericarditis) 是接種 ACAM2000 後最常見的嚴重不良作用。在第 3 期臨床試驗中，發生率為每 1000 名初次接種者 5.7 例。APSV 的心肌炎風險預期相似。²
懷孕期間女性的天花疫苗接種罕見地可導致胎兒或先天性牛痘苗 (fetal or congenital vaccinia)；文獻中報告約 50 例。對胎兒的傳播可發生於懷孕的任何時期，並導致皮膚、黏膜與胎盤的病灶。外觀可能類似全身性牛痘苗或進行性牛痘苗，病灶可能廣泛（圖 166-13）。感染是經由血液還是經由直接接觸受感染的羊水尚不清楚。目前不存在可靠的子宮內診斷檢測來確認胎兒感染。ACAM2000 尚未在孕婦中研究。³
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
天花疫苗接種涉及以浸過疫苗的雙叉針 (bifurcated needle) 進行多次穿刺（劃痕接種 scarification），將牛痘苗病毒引入完整皮膚的外層（圖 166-14）。初次接種建議 2 至 3 次穿刺，再接種建議 15 次穿刺。⁹
接種後，複製能力完整的病毒在局部迅速增殖，偶爾在局部淋巴結增殖。當施打複製能力完整的疫苗時，在所形成的皮膚病灶上存在具活性、可傳播的牛痘苗病毒，直到病灶結痂並分離。預期會有主要的皮膚反應，這是有效免疫反應的主要指標。該區域在注射部位以留疤癒合。感染通常被宿主反應所限制，伴隨抗體介導與細胞介導免疫的發展。¹⁶ 不良事件與併發症發生於病毒擴散至局部區域之外時，無論是經由轉移，還是因宿主無法遏止反應。
研究顯示，在接種第 4 天即可偵測到的免疫球蛋白 M 抗體，可能在預防潛在致命的早期病毒擴散中扮演角色。³⁶ 中和性免疫球蛋白 G 抗體與細胞免疫於接種第 7 天左右開始可被偵測到，並負責維持宿主對病毒的長期免疫反應。
診斷 (DIAGNOSIS)
近期的牛痘苗接種個人病史支持診斷。密切接觸者近期牛痘苗接種的病史應引起對繼發傳播的疑慮。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
通常在施打數天後，接種部位發展出一個丘疹，並演進為水疱然後膿疱。痂皮通常於 2 週內形成，並於 3 週內脫落，留下疤痕（見圖 166-6）。天花疫苗接種潛在致命的不良反應為牛痘苗性濕疹、進行性牛痘苗與接種後 CNS 疾病（如上所述）。牛痘苗性濕疹的死亡率為 30% 至 40%。³
進行性牛痘苗若不治療則普遍致命。CNS 併發症有 15% 至 25% 的致死率。患有接種後腦病變、腦炎或腦脊髓炎的個體可能於約 2 週內恢復，但 25% 的倖存者留有殘餘後遺症（如智能障礙、麻痺）。³⁴
繼發傳播造成的死亡多數發生於 1 歲以下嬰兒，他們在接觸近期接種的個體後發展出牛痘苗性濕疹。胎兒牛痘苗常導致胎兒或新生兒死亡。³¹,³⁴
管理 (Management)： 對於接種後發生的輕微局部事件（旺盛接種反應 robust take、淋巴管炎、強烈紅斑或水腫）與典型全身性症狀（頭痛、不適、肌痛、發燒），僅需症狀治療。繼發性細菌感染應以適當的抗菌療法治療。牛痘苗的單純意外繼發傳播病例不需要治療。遠離接種部位的廣泛牛痘苗病灶以及牛痘苗的繼發傳播，可藉由靜脈注射牛痘苗免疫球蛋白 (vaccinia immune globulin, VIG) 或 cidofovir 來治療以加速恢復。VIG 是一種經 FDA 核准的無菌溶液，為來自接種牛痘苗者血漿的免疫球蛋白部分。國家戰略儲備含有有限數量的 VIG 與 cidofovir。Cidofovir 在試驗性新藥方案下使用。全身性牛痘苗反應通常僅需症狀治療，但若嚴重（如在免疫缺陷者中），VIG 可能有益。對於有顯著皮膚屏障喪失的嚴重牛痘苗性濕疹，需要細緻的皮膚護理以及體液與電解質補充。早期以 VIG 治療已被證明可降低牛痘苗性濕疹的死亡率（根據根除前時代的資料，從 30% 至 40% 降至 7%）。³³ VIG 投予以及在加護病房的照護，也可將進行性牛痘苗的病例致死率從 100% 降至 20% 至 30%。³⁴
神經學併發症的治療為支持性照護；沒有證據顯示 VIG 在這些病例中有效。
由於胎兒牛痘苗罕見，懷孕期間無意接種通常不是終止妊娠的理由。沒有預防性對孕婦投予 VIG 的指徵，但對於出生即帶有牛痘苗病灶的存活嬰兒可考慮使用。²⁷,³⁷
預防 (Prevention)： 牛痘苗病毒可在丘疹形成後立即從接種部位分離，直到痂皮分離（約接種後兩週）。⁹ 為防止活的、複製能力完整病毒意外傳播至身體其他部位或未接種個體，接種部位應以紗布與覆蓋其上的半透膜繃帶覆蓋，直到痂皮脫落。在照護接種部位時，接觸隔離預防措施與頻繁洗手很重要。由於不良事件風險升高，事件前接種對以下個體為禁忌：有異位性皮膚炎病史或現有皮膚屏障破壞、免疫抑制、對疫苗任何成分過敏，或懷孕或哺乳者。對於有以下家庭接觸者的個體，接種也為禁忌：有異位性皮膚炎病史或現有皮膚屏障破壞、免疫抑制，或懷孕者。不建議對 18 歲以下個體進行事件前接種，且對 1 歲以下兒童的事件前接種為禁忌。CDC 也建議不對已知有心臟疾病的個體接種。³⁸
猴痘 (MONKEYPOX)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 猴痘是正痘病毒屬的成員，與天花病毒及牛痘苗病毒同屬。
■ 自天花根除以來，猴痘是影響人類族群的主要正痘病毒。³⁹
■ 其臨床表現類似天花，一個關鍵差異是淋巴結病變在猴痘中更為常見。³⁹
與早在公元 340 年的文獻中即有描述的天花相反，猴痘是一種相對近期才被認識的疾病。它於 1958 年首次被辨識為食蟹猴 (cynomolgus monkeys) 的一種疾病，因而得名。猴痘於 1970 年在薩伊（Zaire，現今的剛果民主共和國 Democratic Republic of the Congo）首次被記錄引起人類疾病，當時它從一名疑似天花感染的病人身上分離出來。³⁹
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
人類猴痘是一種主要從受感染動物獲得的疾病。本病在中非的剛果盆地 (Congo Basin) 流行，多數人類猴痘感染發生於剛果民主共和國，但中非共和國、剛果共和國與蘇丹也有病例報告。³⁹ 多數病例發生於兒童。傳播主要發生於處理受感染動物或接觸其體液期間。如同天花，人與人之間經由呼吸道飛沫與密切接觸的傳播可發生，但通常以較有限的方式。1996-1997 年剛果民主共和國的疫情首次顯示出持續的人對人傳播，而人類猴痘感染的發生率一直在上升。這可能反映了在停止常規天花疫苗接種（對猴痘具保護作用）後免疫力的下降。⁴,³⁹ 2003 年春季，西半球首批人類猴痘病例在美國中西部地區被辨識（72 例報告，37 例實驗室確認）。所有病例都與接觸受感染的寵物草原犬鼠 (prairie dogs) 有關，這些草原犬鼠先前曾與從迦納 (Ghana) 進口的囓齒動物一起飼養。⁴⁰,⁴¹
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
前驅期 (Prodrome)： 與天花類似，猴痘的症狀在 7 至 17 天的潛伏期後出現。發生發燒、寒顫、不適、頭痛、肌痛與背痛的前驅症狀，持續 1 至 4 天。³⁹ 某些個體經歷喉嚨痛、咳嗽或呼吸急促。亦可能報告腹瀉與腹痛。⁴,⁴²
皮膚表現 (Cutaneous Findings)： 如同普通型天花，皮疹一般於發燒發作後 1 至 3 天發展，初期由單一型態 (monomorphic) 的斑疹與丘疹組成。最常見的是，皮疹始於臉部和/或軀幹，病灶以離心性模式擴散而變得全身性。然後它們於 14 至 21 天內進展為臍凹、結痂並脫屑的水疱與膿疱（圖 166-15 與 166-16）。產生色素異常 (dyspigmented) 與凹陷性疤痕。猴痘病灶可侵犯口腔與生殖器黏膜。⁴³
在美國的疫情中，只有 1 名病人（一名兒童）有像非洲病例那樣廣泛的全身性皮疹。其他受影響的個體僅有局部病灶（多在手部），這與直接接觸來自迦納的受感染動物有關（圖 166-17 與 166-18）。這可能表明西非的猴痘病毒株毒力低於中非的病毒株。⁴⁰,⁴²
非皮膚表現 (Noncutaneous Findings)： 顯著的淋巴結病變於皮疹發作前 1 至 2 天發展，通常在下頷下、頸部或腹股溝區（圖 166-19）。可能發生結膜炎與角膜炎。意識混亂與癲癇發作罕見。⁴⁴,⁴⁵
併發症 (Complications)： 可能發生繼發性皮膚與軟組織感染（約 20% 的病例）。受影響的個體也可能發展出肺炎 (pneumonitis)（12%）、腦炎（低於 1%）與眼部併發症，包括伴角膜病灶的留疤。⁴³
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
猴痘是由猴痘病毒引起的，這是一種人畜共通病毒。如同天花病毒與牛痘苗病毒，它是一種在電子顯微鏡下呈磚形的正痘病毒。猴痘病毒基因組在中央區域與天花病毒有 96% 的同一性，該區域編碼必需的酵素與結構蛋白。編碼毒力與宿主範圍因子的末端區域則有顯著差異，猴痘病毒的宿主範圍遠較天花病毒為廣。⁴⁶ 除人類外，猴痘的宿主包括食蟹猴與其他猴類、其他靈長類（猿、大猩猩、黑猩猩、紅毛猩猩），以及非靈長類動物如兔、小鼠、天竺鼠、大鼠、松鼠與巨食蟻獸。猴痘主要經由受感染動物咬傷或抓傷後的擦傷皮膚，或經由接觸其受感染體液而傳播。病毒在損傷部位局部增殖，並迅速被運送至局部淋巴結，在該處繼續增殖。侵入血流使病毒播散至遠端部位。猴痘病毒也可在皮疹第一週期間經由病毒的氣溶膠化或接觸病灶或體液而在人與人之間傳播，儘管其傳播性顯著低於天花。³⁹ 猴痘罕見地可經由污染的污染物傳播。⁴⁷
有記錄的最長人對人傳播鏈據信影響了 6 個個體，這顯示猴痘較不具有天花所見的流行傳播潛力。³⁹
診斷 (DIAGNOSIS)
實驗室檢測 (Laboratory Testing)： 常見白血球增多 (leukocytosis)、轉胺酶 (transaminase) 濃度升高與血中尿素氮 (blood urea nitrogen) 濃度偏低。淋巴球增多 (Lymphocytosis) 與血小板低下較不常發生。⁴⁸
病理學 (Pathology)： 在皮膚切片檢體的檢查中，猴痘的特徵與天花無法區分。有類似的真皮乳頭水腫、急性發炎與角質細胞的氣球狀變性（圖 166-20）。亦可見胞質內嗜伊紅包涵體（瓜納里小體 Guarnieri bodies）。可能發生局灶性壞死。⁴⁵
特殊檢查 (Special Tests)： 拭子、痂皮或其他材料的 PCR 分析可確認猴痘病毒感染。電子顯微鏡檢查與血清學檢測可確認正痘病毒感染，但無法區分猴痘與天花或牛痘苗。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
水痘引起較溫和且較短/缺如的病毒前驅期，呈向心性分布，且不伴淋巴結病變。羊痘與牛痘性口炎（由副痘病毒屬的痘病毒引起）可產生類似但更局部的皮膚病灶。鑑別診斷中也包括藥物疹、疱疹性濕疹 (eczema herpeticum) 與立克次體痘（見表 166-2）。免疫功能低下的個體可能發展出外觀類似的廣泛軟疣病灶。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
在非洲，死亡率範圍從 1% 至 10%，主要發生於兒童。死亡通常發生於疾病的第二週，繼發於細菌的繼發感染、腸胃道併發症或肺部併發症。這些可能因不良營養與醫療照護的不可及性而加重。⁴,⁴⁰ 2003 年美國疫情中所有受影響的個體都存活。⁴⁹
皮疹留下的疤痕可能隨時間改善。
管理 (MANAGEMENT)
應實施接觸與飛沫隔離預防措施，並儘可能將疑似病例隔離於負壓空氣房間。以牛痘苗病毒進行暴露後預防是首選的治療策略。⁴⁶ 它建議用於直接暴露於猴痘病毒後 4 天內者，並應考慮在暴露後最多 14 天內使用，包括 12 個月以下的兒童、孕婦與有皮膚病況的人，因為對多數個體而言，感染猴痘的風險被認為大於發生接種併發症的風險。⁴⁶
然而，接種對 T 細胞功能嚴重免疫缺陷的個體為禁忌，即使他們已直接暴露，因為其發生接種嚴重併發症的風險接近或超過其暴露於猴痘的風險。其他治療選項包括 tecovirimat，它可在試驗性新藥方案下用於治療猴痘感染，並維持於美國國家戰略儲備中。⁵⁰ Tecovirimat 在非人類靈長類模型中可預防死亡並降低猴痘感染的嚴重度，即使在臨床症狀出現之後投予。²¹,⁵¹ Cidofovir 與 brincidofovir 也可使用。⁵² 然而，這些藥物對抗人類猴痘感染的療效尚未研究且不確定。
預防 (Prevention)： 猴痘的全球根除比天花根除更為困難，因為其動物宿主範圍廣泛。已發現含有牛痘苗的 Dryvax 天花疫苗在預防人類猴痘上有效。對非洲病例的觀察顯示，接種對猴痘有 85% 的保護力，且未完全受保護者僅發展出輕微疾病。⁴⁵ 較新的 ACAM2000 疫苗與 Dryvax 有相似的免疫原性，並在非人類靈長類模型中顯示對猴痘病毒有同等的保護力。⁵³,⁵⁴ 然而，由於嚴重不良事件的風險被認為超過潛在益處，目前牛痘苗病毒接種並未在猴痘流行地區使用。³⁹
CDC 目前建議對實驗室工作人員、猴痘病例的調查者，以及可能照護猴痘病人的醫療照護提供者進行暴露前接種，前提是他們對天花疫苗接種無禁忌症（表 166-4）。⁴⁶
適應症 (Indications)
■ 對實驗室工作人員、猴痘病例的調查者，以及可能照護猴痘病人的醫療照護提供者進行暴露前接種。
■ 對直接暴露於猴痘病毒後 4 天內者進行暴露後接種；應考慮於暴露後最多 14 天內使用。
禁忌症 (Contraindications)
■ 暴露前設定的禁忌症：
■ 與以牛痘苗病毒對抗天花的接種相同（見表 166-3）。
■ 暴露後設定的禁忌症：
■ T 細胞功能嚴重免疫缺陷，定義為 CD4 計數 <200 cells/µL 的 HIV 感染個體（或兒童的年齡校正等值水平）、接受高劑量免疫抑制療法者，以及患有淋巴肉瘤 (lymphosarcoma)、血液惡性腫瘤或原發性 T 細胞先天性免疫缺陷的人。⁴⁶
ª 現行疾病管制與預防中心 (CDC) 的建議於 2003 年與 2016 年發布。³⁸,³⁶
副痘病毒感染 (PARAPOXVIRUS INFECTIONS)
副痘病毒屬包括 3 種在人類產生疾病的病毒：假牛痘病毒（擠奶者結節的病因）、羊痘病毒與牛丘疹性口炎病毒。這些病症有時被統稱為「畜舍痘 (barnyard pox)」，在臨床與組織學上無法區分。¹³ 它們主要藉由臨床病史與 PCR 分析來區分。與正痘病毒不同，副痘病毒在健康個體中傾向於引起局部而非全身性疾病。此處回顧擠奶者結節與羊痘。
擠奶者結節 (MILKER’S NODULE)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 擠奶者結節是由假牛痘病毒（亦稱副牛痘苗 paravaccinia，一種由牛傳播的病毒）所引起。
■ 病灶在臨床上與羊痘及牛丘疹性口炎無法區分。
■ 與正痘病毒牛痘病毒不同，假牛痘病毒不會對天花產生免疫。¹,⁵⁵
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
假牛痘病毒遍布全球，但疾病僅發生於與牛密切接觸的個體。它是擠奶工、獸醫與肉品業工作者的職業病。多數病例發生於尚未發展出免疫力的新進擠奶工。¹ 病例大多為散發性，但也有小型流行的報告。沒有人對人傳播的自然病例報告。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
副牛痘苗接種通常發生於手部，或較少見於臉部。擠奶者結節的潛伏期為 4 至 7 天。在少數病例中，受感染的個體發展出輕微的全身性症狀，例如短暫的低度發燒。⁵⁶
皮膚表現 (Cutaneous Findings)： 在潛伏期之後，通常發展出 1 至數個病灶。在罕見病例中，可能發展出許多病灶。病灶經歷 6 個典型階段，每階段持續約一週。病灶始於一個紅色、偶爾搔癢的斑疹，發展為隆起的丘疹（圖 166-21）。它演進為具有標靶樣外觀 (target-like appearance) 的丘疹水疱——紅色中心被白色或灰色環包圍，外圈為紅色暈環。病灶接著發展為藍色或紫紅色的觸痛結節。某些潰瘍或有中央凹陷（圖 166-22A），導致形成帶痂的焦痂。病灶通常於 4 至 8 週內癒合，並典型地不留疤消退。⁵⁶
擠奶者結節的臨床表現實際上與羊痘及牛丘疹性口炎相同。¹³,⁵⁷
非皮膚表現 (Noncutaneous Findings)： 原發病灶周圍的皮膚常存在淋巴管炎。淋巴結病變不常見。
併發症 (Complications)： 可能發生繼發性細菌感染，但罕見。擠奶者結節病例中曾報告多形性紅斑、麻疹樣皮疹與結節性紅斑 (erythema nodosum)。
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
擠奶者結節是由假牛痘病毒（亦稱副牛痘苗，副痘病毒屬的成員）所引起。儘管歷史上假牛痘病毒與牛丘疹性口炎病毒有時被認為是同一病症，它們在基因上是不同的。⁵⁷ 假牛痘病毒最常在牛的乳頭上引起病灶，而牛丘疹性口炎病毒最常在口腔內引起病灶。¹³
人類在接觸受感染動物或受污染的新鮮肉品後，可成為假牛痘病毒的意外宿主。假牛痘病毒經由直接接種至皮膚而傳播，常經由皮膚屏障的破口。⁵⁸ 曾有從污染的污染物傳播至有燒燙傷個體的病例報告（見圖 166-22B）。⁵⁹
診斷 (DIAGNOSIS)
病理學 (Pathology)： 組織病理學發現取決於病灶的階段。早期病灶顯示表皮上三分之一的細胞空泡化與氣球狀變化，有時導致多腔水疱 (multilocular vesicles)。可能可見胞質內包涵體。隨著病灶進展，可觀察到局灶性表皮壞死，伴隨潰瘍與痂皮。表皮與淺層乳頭層真皮可見嗜中性球，伴隨表皮壞死。成熟病灶具有指狀的表皮突起、乳頭層真皮水腫，以及包含淋巴球、組織球與嗜酸性球的混合性發炎浸潤。消退中的病灶有減少的棘皮症 (acanthosis) 與發炎。⁵⁸,⁶⁰
特殊檢查 (Special Tests)： 當以電子顯微鏡觀察水疱液或痂皮時，副痘病毒病毒顆粒通常比正痘病毒小，並具有卵圓形（相對於磚形）形狀，帶有交叉編織的絲狀圖案。⁵⁷ 電子顯微鏡無法區分各副痘病毒種類。RT-PCR 可確認副痘病毒屬，並區分假牛痘病毒、羊痘病毒與牛丘疹性口炎病毒。¹³,⁵⁷
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
擠奶者結節在臨床上與羊痘及牛丘疹性口炎無法區分，但臨床病史有助於區分：牛是擠奶者結節與牛丘疹性口炎的感染來源，而綿羊或山羊是羊痘的感染來源。PCR 可區分這 3 種病毒。擠奶者結節也必須與正痘病毒牛痘病毒區分。牛痘病毒在人類中非常罕見，且與其名稱相反，很少從牛傳播。它有較長的潛伏期，並引起更多疼痛與淋巴結病變。它是一種更嚴重的感染，在患有異位性皮膚炎或免疫功能低下的個體中可能致死。擠奶者結節的大病灶也可能與炭疽 (anthrax)、化膿性肉芽腫 (pyogenic granuloma)、巨大疱疹病灶與角化棘皮瘤 (keratoacanthoma) 混淆（表 166-5）。
最有可能 (Most Likely)
■ 數個至多個病灶
■ 牛丘疹性口炎 (Bovine papular stomatitis)
■ 牛痘 (Cowpox)
■ 疱疹性指頭炎 (Herpetic whitlow)
■ 單一病灶
■ 化膿性肉芽腫 (Pyogenic granuloma)
■ 膿皮病 (Pyoderma)
考慮 (Consider)
■ 數個至多個病灶
■ 非典型分枝桿菌感染 (Atypical mycobacterial infection)
■ 孢子絲菌病 (Sporotrichosis)
■ 單一病灶
■ 兔熱病 (Tularemia)
■ 巨大疱疹病灶 (Giant herpetic lesion)
■ 巨大軟疣 (Giant molluscum)
■ 類丹毒 (Erysipeloid)
務必排除 (Always Rule Out)
■ 數個至多個病灶
■ 炭疽 (Anthrax)
■ 原發接種結核 (Primary inoculation tuberculosis)
■ 單一病灶
■ 角化棘皮瘤 (Keratoacanthoma)
■ 梅毒下疳 (Syphilitic chancre)
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
擠奶者結節是一種自限性疾病。多數病例不留疤癒合。感染不產生終身免疫力；高達 12% 的個體有二次感染。⁵⁷
管理 (MANAGEMENT)
由於本病為自限性，若需要治療，則為症狀治療。對大病灶的手術刮除可能有助於加速癒合。⁶¹
預防 (Prevention)： 如上所述，正痘病毒與副痘病毒之間沒有交叉免疫，因此天花疫苗接種無法預防擠奶者結節。預防主要包括隔離受感染動物與接觸隔離預防措施。
羊痘 (ORF)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 羊痘病毒通常從綿羊或山羊傳播給人類。
■ 羊痘感染外觀類似擠奶者結節，並在自發消退前經歷類似的臨床階段。
羊痘，亦稱傳染性膿疱性皮膚病 (contagious pustular dermatosis)、傳染性膿疱性皮膚炎 (infectious pustular dermatitis)、結痂性口病 (scabby mouth disease) 與爛嘴病 (sore mouth disease)，是一種自限性人畜共通病毒感染，通常影響處理受感染動物者的手部。本病在綿羊與山羊中流行，並經由接觸受感染組織或污染物傳播給人類。羊痘與擠奶者結節及牛丘疹性口炎有共同的臨床特徵。它可能被誤認為更嚴重且危及生命的病症，例如兔熱病、炭疽與類丹毒（見表 166-5）。羊痘 (orf) 一名源自北歐語 Hrufa，意為癤或痂。⁵⁹ Walley 於 1890 年首次辨識羊痘為綿羊的一種傳染病，而 Newson 與 Cross 於 1934 年首次描述人類的本病。⁵⁹
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
羊痘病毒是副痘病毒屬的成員，該屬也包括假牛痘病毒與牛丘疹性口炎病毒。儘管綿羊與山羊是最常見的感染來源，該病毒也在山羊（mountain goats）、瞪羚、麝牛與馴鹿中被發現。受感染動物的鼻孔與嘴唇受影響，以及哺育幼仔的母羊乳頭。人類疾病最常見於農夫、牧羊人、獸醫與屠夫，但任何接觸小型反芻動物的人都有風險。⁶² 本病曾在暴露於農場或可觸摸動物園 (petting zoos) 的兒童中有報告。⁶³ 人類在接觸動物或污染物（如穀倉門、飼料槽、鐵絲圍欄、瓶子與挽具）後發展出疾病。在穆斯林宰牲節（Eid al-Adha，期間宰殺羔羊）之後發生的多起羊痘感染病例已有報告。⁶⁴ 根據 CDC，本病不會在人與人之間傳播。
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (Cutaneous Findings)： 羊痘病灶通常發展於手部，但可發生於任何部位，包括臉部與肛周區。⁶¹,⁶⁵ 單一病灶是最常見的表現，但多發病灶也有可能。⁶⁵
如同擠奶者結節病灶，羊痘病灶經歷 6 個臨床階段，每階段持續約 1 週（表 166-6）。⁶⁵,⁶⁶ 接種後數天出現紅色斑疹，並在接種後 1 週發展為紅色丘疹。在第二週期間，病灶演進為標靶樣結節，紅色丘疹被白色環包圍，外圈為周邊紅斑暈環（圖 166-23）。在第三週（視為急性期）期間，病灶變為滲液狀（圖 166-24）。它可能呈現為直徑 2 至 3 cm 的扁平頂、結痂、出血性膿疱（圖 166-25A）。⁵⁹ 在第四週期間，病灶進入再生期 (regenerative stage)，期間它乾燥，且其表面形成由固縮細胞 (pyknotic cells) 組成的黑點（圖 166-25B）。在第五週期間，病灶表面發展出乳頭瘤 (papillomas)。在最終的消退期，乾痂在病灶周邊形成並逐漸向中央延伸。痂皮可能在病灶變平並癒合前數次脫落並重新形成。⁶⁵ 病灶通常無痛。⁵⁹
| 暴露後時間 (TIME AFTER EXPOSURE) | 臨床表現 (CLINICAL MANIFESTATIONS) |
|---|---|
| 3-7 天 | 手上 1-4 個丘疹（通常僅 1 個病灶）：始於紅色斑丘疹病灶 |
| ↓ | 水疱 (Vesicle) |
| 10-14 天 | 標靶病灶，具紅色中心、白色中間環與紅色暈環 |
| ↓ | |
| 14-21 天 | 急性滲液期 (Acute weeping stage) |
| ↓ | |
| 21-28 天 | 帶黑點的再生乾燥期 (Regenerative dry stage with black dots) |
| ↓ | |
| 28-35 天 | 乳頭瘤期 (Papillomatous stage) |
| ↓ | |
| 35 天 | 帶乾痂並最終痂皮脫落的消退期 (Regressive stage) |
改編自 Clark J, Diven D. Poxviruses. In: Tyring SK, Moore AY, Lupi O, eds. Mucocutaneous Manifestations of Viral Diseases. 2nd ed. London, UK: Informa Healthcare; 2010:51，經許可使用。
非皮膚表現 (Noncutaneous Findings)： 全身性發現在免疫功能正常的個體中不常見，但可包括淋巴結病變與淋巴管炎。罕見情況下，可能發生發燒與不適。⁶⁵
併發症 (Complications)： 羊痘病灶可能繼發感染。⁶⁷ 估計 7% 至 18% 的羊痘感染個體發展出多形性紅斑。⁶⁸
亦可能發展出水疱丘疹性 (vesiculopapular)、丘疹性（見圖 166-25A）與類大疱性類天疱瘡 (bullous-pemphigoid like) 的皮疹。⁶⁹,⁷⁰
此外，曾報告在活動性異位性皮膚炎皮膚病灶內的繼發擴散。⁷¹ 罕見的併發症包括巨大羊痘病灶與史蒂文斯-強生症候群。⁶²,⁷²
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
羊痘是一種卵圓形交叉影線 (crosshatched) 的顆粒，長約 250 nm × 寬 150 nm。⁶⁴ 該病毒非常穩定，能在加熱、乾燥與溶劑中存活。它經由皮膚的裂口從動物或污染物傳播給人類，並在表皮內複製。羊痘病毒編碼免疫調節基因，這些基因干擾宿主反應，並為表皮細胞內的病毒複製爭取時間。羊痘病毒干擾素抗性蛋白與病毒白介素-10 (virus interleukin-10) 抑制干擾素與發炎細胞激素的產生。此外，顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子抑制因子抑制顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子與白介素-2 的生物活性。⁷³ 當宿主免疫反應最終克服羊痘的免疫調節蛋白時，感染被清除。
危險因子 (Risk Factors)： 暴露於受感染動物是羊痘感染的最大危險因子。感染傾向於最常發生於春季與夏季月份（即產羔季節），因為幼小動物最易受感染。⁶³ 以市售未減毒的活羊痘疫苗為綿羊接種以賦予免疫力，是人類的一項危險因子。⁶³
免疫功能低下的個體有發展出巨大（直徑大於 3 cm）羊痘病灶的風險增加，並可能難以清除它們。⁶³,⁷⁴
診斷 (DIAGNOSIS)
臨床外觀與有蹄動物暴露的病史通常即可診斷。羊痘病灶的皮膚鏡 (dermoscopy) 顯示中央潰瘍被白色無結構區、白色閃亮條紋、點狀與髮夾狀血管，以及細的周邊脫屑所包圍。⁷⁵
病理學 (Pathology)： 在斑丘疹期與標靶期，空泡化的表皮細胞中存在核內與胞質內包涵體，伴隨嗜中性球、嗜鹼性球、樹突狀細胞與淋巴球的聚集（圖 166-26）。在急性期期間，形成多腔水疱，表皮退化。隨後發展出乳頭瘤病 (papillomatosis) 與棘皮症，可能可見表皮顯著的指狀向下突起（圖 166-27）。⁶⁵
特殊檢查 (Special Tests)： RT-PCR 檢測（可透過 CDC 取得）是在臨床不確定時做出診斷最快速且最準確的方法。電子顯微鏡無法明確區分正痘病毒與副痘病毒。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
多種細菌與感染性疾病可呈現類似羊痘的發現（見表 166-5）。擠奶者結節與牛丘疹性口炎在臨床與組織學上與羊痘無法區分，但與不同的動物暴露相關。炭疽的病灶更具出血性，並迅速進展為焦痂。疱疹性指頭炎可能類似羊痘，但傾向於更疼痛。兔熱病與梅毒與下疳相關。孢子絲菌病始於單一壞死結節，但隨後有多個結節沿淋巴管以線狀方式出現。原發接種結核與非典型分枝桿菌感染可引起潰瘍性病灶，可能需數月至數年才癒合。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
羊痘通常於 4 至 6 週內無需治療即可消退。典型地不會留疤。免疫功能低下的個體可能發展出進行性、破壞性的病灶，可能需要清創、抗病毒療法（如 cidofovir 乳膏）或 imiquimod 外用免疫調節療法等介入。⁶³,⁷⁴,⁷⁶ 復發不常見，但已有報告。⁷⁴
管理 (MANAGEMENT)
支持性照護是免疫功能正常病人最適當的介入。若懷疑繼發性細菌感染，使用敷布、病灶檢體培養與抗生素覆蓋可能適當。免疫功能低下的病人可能需要如上所述的醫療介入。
預防 (Prevention)： 屏障預防措施（如使用手套與良好的手部衛生）有助於預防羊痘感染。因擦傷或內在皮膚疾病（如異位性皮膚炎）而皮膚屏障受損的個體，應特別警覺地避免接觸受感染動物或潛在污染物。
軟疣痘病毒感染：傳染性軟疣 (MOLLUSCIPOXVIRUS INFECTION: MOLLUSCUM CONTAGIOSUM)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 傳染性軟疣是一種常見的良性皮膚感染，相關徵象局限於皮膚。
■ 兒童最常受影響。
■ 在病灶部位可發生嚴重的發炎反應，有時被誤認為繼發性細菌感染或蜂窩性組織炎。
■ 可能發展出一些相關的皮膚發現，包括病灶周圍的濕疹樣反應、較瀰漫的自體濕疹化型 (autoeczematization-type) 反應，或苔癬樣、Gianotti-Crosti 型病灶。
傳染性軟疣 (Molluscum contagiosum, MC) 是一種常見的良性皮膚病毒感染，為人類特有，遍布全球，並經由皮膚對皮膚的接觸傳播。自天花根除以來，MC 病毒是影響人類的主要痘病毒。⁷⁷
MC 感染於 1817 年由 Bateman 首次在臨床上描述。Henderson 與 Paterson 於 1841 年辨識出其特徵性的胞質內病毒包涵體。⁷⁸
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
MC 感染最常影響兒童、性活躍的成人、參與接觸性運動的運動員，以及細胞免疫受損的個體。⁷⁷ 感染在 14 歲之前最為盛行，在約翰霍普金斯 (Johns Hopkins) 一項針對 170 名兒童的回顧性研究中，中位數年齡為 5 歲。⁷⁹,⁸⁰ 一項統合分析估計，0 至 16 歲的兒童在任何特定時間有 5.1% 至 11.5% 受影響，但真正的盛行率可能更高，因為某些感染可能為次臨床 (subclinical)。⁷⁹
在未受影響個體中對 MC 病毒顆粒表面蛋白的血清陽性率，範圍從日本的 6% 至英國的約 30%。⁸¹,⁸²
MC 病灶主要局限於皮膚，但罕見地發展於黏膜表面，包括眼睛。⁷⁷ 在兒童中，病灶通常在暴露區域，而在成人中，許多病例局限於生殖器區，這顯示性傳播。⁸³ 兒童也可發展出生殖器與肛周病灶，但在此年齡組中很少與性傳播相關。⁸⁴
成人中性傳播 MC 感染的盛行率在過去數十年間上升，一項大型西班牙研究指出，在一個性病單位中，1988 至 2007 年間年發生率增加了三倍（從 1.3% 至 4%）。⁸⁵ 一項較早的研究顯示，1966 至 1983 年間美國 MC 的就診次數增加了 11 倍。一個理論性的解釋是，兒童期傳播的減少可能導致更多免疫上未接觸過 (immunologically naïve) 且易受性傳播感染的成人。⁸⁵
MC 感染在感染 HIV 的個體中更為常見。1980 年代與 1990 年代早期的資料顯示此族群的盛行率為 5% 至 18%，但隨著抗反轉錄病毒療法 (antiretroviral therapy) 使用的增加，此比率現在可能較低。⁸⁶
傳播可經由直接的皮膚或黏膜接觸，或經由污染物發生。浴巾、游泳池與公共或共用浴池被報告為感染來源。⁸⁷ 自體接種與柯氏現象 (koebnerization) 也在病灶擴散中扮演角色。已有母親於分娩期間垂直傳播給新生兒的報告。⁸⁸,⁸⁹
MC 存活於表皮中，並在皮膚病灶清除後不會潛伏於體內。⁷⁷
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (Cutaneous Findings)： MC 常表現為小的粉紅色、珍珠樣或膚色丘疹，擴大至 2 至 5 mm 大小。隨著它們擴大，可能變為扁平頂、圓頂狀與乳白色。病灶可能有中央凹陷或臍凹（圖 166-28A），加壓可從中擠出含病毒的白色凝乳狀物質。兒童通常發展出多發丘疹，常在暴露部位如臉部與四肢，或間擦部位如腋窩與膕窩。病灶可能群聚成簇或呈線狀排列出現。後者常源自柯氏現象或在創傷部位發展出病灶。在成人中，病灶通常發展於生殖器區。免疫抑制的病人通常有更嚴重且廣泛的疾病，並可能發展出直徑大至 2.5 cm 的巨大軟疣。⁹⁰,⁹¹
非皮膚表現 (Noncutaneous Findings)： MC 不伴隨全身性併發症。
併發症 (Complications)： 雖然許多病人無症狀，搔癢可能是一個顯著的問題，特別是在那些有潛在異位性皮膚炎的病人中。眼瞼病灶的病人可能發展出慢性結膜炎與點狀角膜炎 (punctate keratitis)。可能發生繼發性細菌感染，特別是若病人抓搔其病灶。約 19% 至 39% 患有 MC 的兒童發展出環繞其軟疣病灶的紅斑性、濕疹性皮膚炎，稱為軟疣性皮膚炎 (molluscum dermatitis)。⁸⁷,⁹² 這在患有異位性皮膚炎的兒童中更為常見；約半數同時患有異位性皮膚炎與 MC 的兒童發展出軟疣性皮膚炎。⁹²
在約 20% 的病人中，軟疣病灶可能發炎，伴有紅斑與腫脹（見圖 166-28B），這些發炎病灶可能變為膿疱性或波動性 (fluctuant)。⁸⁷,⁹² 發炎 MC 病灶的發展顯示強烈的免疫反應，並傾向於與隨後病灶數量的下降相關。⁹²
患有 MC 的個體中有一小部分發展出 Gianotti-Crosti 樣反應，由搔癢、單一型態、水腫性、紅斑性的丘疹或丘疹水疱組成，以肘部與膝部為中心，持續數週。此皮疹也傾向於隨後伴隨 MC 病灶數量的減少，並可視為一個有利的預後徵象。⁹²
病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
MC 病毒是一種大型、磚形的雙股 DNA 痘病毒，與其他痘病毒有基因組相似性。它與牛痘苗病毒和天花病毒共享三分之二的病毒基因。⁸⁰ MC 病毒有 4 種臨床上無法區分的亞型。MC 病毒基因型 1 (genotype 1) 在美國造成 98% 的疾病。⁹³,⁹⁴ MC 病毒基因型 2 主要見於成人與免疫功能低下的個體，最常經由性接觸傳播。病毒的潛伏期估計約為 2 至 6 週。⁹⁵
MC 病毒在上皮細胞的胞質中複製。已知為亨德森-帕特森小體 (Henderson-Paterson bodies) 的病毒包涵體在表皮的基底層發展，並隨著細胞通過表皮上升而擴大，將細胞胞器推向細胞兩側。⁹⁰ 充滿病毒顆粒的細胞之增生與擴大造成角質層的崩解，並形成酒窩狀的孔口 (ostium)，當包涵體破裂時病毒顆粒經此釋放。⁹⁰
軟疣病灶可長時間持續存在而無顯著的發炎細胞浸潤，因為 MC 病毒擁有多個阻礙宿主免疫反應的基因。⁹⁰ 這些包括編碼以下物質的基因：(a) 主要組織相容性 (major histocompatibility) 第 1 類重鏈的同源物，可能干擾抗原呈現；(b) 抑制趨化性 (chemotaxis) 的趨化激素同源物；(c) 藉由阻止 caspase 8 死亡效應域 (death effector domain) 的活化而抑制細胞凋亡的蛋白；以及 (d) 在被紫外線輻射與過氧化氫損傷的細胞中防止細胞凋亡的麩胱甘肽過氧化物酶 (glutathione peroxidase) 同源物。⁷⁷,⁹⁰,⁹⁶ 最終，免疫系統偵測到病毒並發動一個涉及漿細胞樣樹突狀細胞 (plasmacytoid dendritic cells)、干擾素誘導的樹突狀細胞、自然殺手細胞與細胞毒性 T 淋巴球的局部反應，最終清除感染。⁹⁷
危險因子 (Risk Factors)： 一項 2014 年針對危險因子的統合分析發現近期游泳史與 MC 發展之間有關聯，游泳者罹患 MC 的相對風險約為非游泳者的兩倍。⁹⁸
異位性皮膚炎中改變的皮膚屏障功能與免疫力可能是 MC 的危險因子，18% 至 47% 的 MC 病人有異位性皮膚炎病史。⁸⁰,⁹²,⁹⁹⁻¹⁰¹ 異位性皮膚炎可能有些被高估，因為患有異位性皮膚炎的兒童可能比沒有的兒童更常被醫師評估，後者的軟疣可能未被診斷。⁹⁹ 患有異位性皮膚炎的個體可能有更廣泛的侵犯與搔癢，以及發展出軟疣性皮膚炎的風險增加。⁸⁰,¹⁰¹
HIV 是 MC 感染的危險因子，受影響的個體有較高的廣泛、延長疾病風險。¹⁰² MC 感染與 CD4+ 計數 <200 cells/µL 相關。¹⁰³ 此外，MC 皮疹可在開始抗反轉錄病毒療法後與免疫重建發炎症候群 (immune reconstitution inflammatory syndrome) 相關發生。¹⁰⁴
患有 DOCK8（dedicator of cytokinesis 8）突變（導致 T 細胞與 B 細胞缺陷）的個體，有發生廣泛軟疣感染的風險。⁹⁰,¹⁰⁵
因器官移植或其他適應症而接受免疫抑制藥物的病人也有風險增加。曾有 MC 感染報告於服用甲胺蝶呤 (methotrexate)（單獨或與腫瘤壞死因子-α 抑制劑或環孢素併用）以治療克隆氏症 (Crohn disease)、蕈狀肉芽腫 (mycosis fungoides)、混合性結締組織病、乾癬與剝脫性皮膚炎的病人中。¹⁰⁶ 此外，以 Janus 激酶抑制劑 (Janus kinase inhibitors) 與 fingolimod 治療也被牽涉到 MC 病毒感染的發展。¹⁰⁷,¹⁰⁸
診斷 (DIAGNOSIS)
臨床診斷通常很直接，並可藉由皮膚鏡檢查輔助，其中 MC 病灶典型地具有中央多葉狀白黃色無定形結構，周圍環繞著一圈周邊血管（紅色冠暈 red corona）。¹⁰⁹,¹¹⁰ 此外觀對應於增生的鱗狀上皮擴展進入真皮，被壓縮真皮的隔膜 (septae) 分隔。¹⁰⁹ 亦可見點狀、放射狀與混合圖案。¹¹¹
病理學 (Pathology)： 必要時，可使用壓碎製片 (crush preparation) 並以萊特 (Wright) 或吉姆薩 (Giemsa) 染色來評估病灶的中央內容物（圖 166-29）。組織病理學檢查顯示肥厚與增生的表皮。在基底層之上，可見含有大型胞質內包涵體（亨德森-帕特森小體）的擴大細胞（圖 166-30）。
特殊檢查 (Special Tests)： 可進行 PCR 確認，但通常不必要。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
鑑別診斷包括疣 (verrucae)、化膿性肉芽腫、無黑色素黑色素瘤 (amelanotic melanoma)、基底細胞癌 (basal cell carcinomas) 與附屬器腫瘤 (appendageal tumors)。在免疫功能低下的宿主中，必須考慮由隱球菌 (Cryptococcus)、組織胞漿菌病 (histoplasmosis) 與青黴菌 (Penicillium) 引起的黴菌感染（表 166-7）。
最有可能 (Most Likely)
■ 疣 (Verrucae)
考慮 (Consider)
■ 化膿性肉芽腫 (Pyogenic granuloma)
■ 丘疹性環狀肉芽腫 (Papular granuloma annulare)
■ 表皮樣囊腫 (Epidermal inclusion cyst)
■ 皮脂腺增生 (Sebaceous hyperplasia)
務必排除 (Always Rule Out)
■ 附屬器腫瘤 (Appendageal tumors)
■ 基底細胞癌 (Basal cell carcinoma)
■ 無黑色素黑色素瘤 (Amelanotic melanoma)
■ 隱球菌病/組織胞漿菌病/青黴菌病 (Cryptococcosis/histoplasmosis/penicilliosis)
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
MC 感染通常於數月至數年內自發消退。每個個別病灶持續約 2 個月，但感染的總持續時間較長，因為病灶經由自體接種擴散。⁹⁰
在最大型的 MC 感染兒童前瞻性世代中，平均持續時間為 13.3 個月。¹¹² 一項對在約翰霍普金斯兒童中心小兒皮膚科部評估的 170 名 MC 兒童的回顧性回顧發現，治療並未縮短至消退的時間。⁸⁰ 病灶通常不留疤消退，但抓搔或破壞性治療可能導致留疤。在感染 HIV 的病人中，MC 可能隨著開始抗反轉錄病毒療法與 CD4 細胞計數改善而消退。¹⁰²
管理 (MANAGEMENT)
在著手治療這個本質上良性、在免疫功能正常個體中通常無併發症消退的病症之前，與家屬討論個別療法的風險與益處很重要。對某些兒童而言，不治療是最佳選項，因為兒童本身的免疫反應可能在無額外介入的情況下清除 MC。儘管如此，對於持續、搔癢、擴散或外觀不理想的病灶，以及為了預防自體接種或傳播給他人，治療可能有其必要。¹¹³ 然而，對治療比較療效的有力分析仍然缺乏。2017 年一項 Cochrane 資料庫對 MC 治療的分析僅辨識出 22 項 MC 治療的隨機對照試驗，並得出結論：沒有單一介入對 MC 的治療有令人信服的療效。¹¹⁴ 由於資料不足，該分析未納入小兒皮膚科醫師常用的數種療法。¹¹³,¹¹⁵
在缺乏任何特定治療優越性的有力證據下，使用多種療法，包括破壞性、免疫調節性、細胞毒性與抗病毒療法。¹¹³
物理破壞性療法包括刮除、冷凍治療、CO₂ 雷射、脈衝染料雷射 (pulsed-dye laser) 與電灼。¹¹⁶ 它們可能藉由破裂含有 MC 病毒蛋白的胞質內囊，並觸發清除感染的免疫反應而起作用。⁷⁷
化學破壞性療法包括氫氧化鉀、硝酸銀、三氯醋酸、酚，以及起疱劑斑蝥素 (cantharidin)（可能是最常用的療法）。⁷⁷,¹¹⁵,¹¹⁷ 將膠棉基質 (collodion base) 中的 0.7% 斑蝥素塗於病灶，並於 2 至 6 小時後洗去。¹¹⁸ 此物質最初萃取自斑蝥 (blister beetle)，造成胞橋小體斑 (desmosomal plaques) 的溶解，導致棘層鬆解 (acantholysis) 與表皮內起疱，並使軟疣小體擠出。¹¹⁸,¹¹⁹ 斑蝥素是兒童的首選治療，因為它在塗抹時無痛，與刮除及冷凍治療（疼痛且對兒童可能造成創傷）形成對比。然而，必須向家屬說明極端反應或留疤的小風險，且斑蝥素不應用於臉部與生殖器區的薄皮膚。MC 通常在平均 2.1 次斑蝥素治療後消退。¹²⁰ 一項於 2014 年發表的斑蝥素治療對比安慰劑治療 MC 的隨機對照試驗未發現顯著差異，但受限於樣本量與短追蹤時間。¹¹⁷,¹²¹ 家長與醫師對該療法的滿意度高；78% 至 95% 的家長表示在軟疣復發時會再次使用斑蝥素治療。¹²⁰,¹²²,¹²³
免疫調節療法包括病灶內干擾素-α 或干擾素-β、病灶內念珠菌抗原注射、cimetidine 與 imiquimod。⁷⁷,⁹⁰ 口服 cimetidine 已被使用並有些成功，儘管證據相互矛盾。¹²⁴,¹²⁵ 雖然 imiquimod 乳膏受到某些醫師青睞並可能對生殖器病灶有效，隨機對照試驗已發現它對兒童無效。¹¹⁵,¹²⁶⁻¹²⁹
細胞毒性療法 podophyllotoxin 與抗病毒療法 cidofovir（可外用或靜脈投予）也被使用。對於生殖器軟疣，2014 年英國國家指引建議不治療或以 0.5% podophyllotoxin、5% imiquimod 乳膏或液態氮療法治療。¹³⁰ Podophyllotoxin 與 imiquimod 在懷孕與哺乳期間應避免使用。¹³⁰
免疫抑制的病人可能對傳統療法無反應。治療潛在疾病被認為是消除 MC 感染最有效的療法。在 HIV 病人中，MC 感染可能隨著 CD4 計數上升而改善。一項對 13 項研究的近期系統性回顧發現，幾乎沒有證據支持任何特定的 HIV 中 MC 介入。¹⁰² 可嘗試合併療法。⁷⁷ 某些臨床醫師建議，新發 MC 感染的青少年與成人應接受 HIV 感染和/或其他免疫功能低下狀態原因的評估。⁸³
中等強度的外用類固醇有時被用來治療軟疣性皮膚炎與 Gianotti-Crosti 樣反應。關於治療這些繼發皮疹是否會提高 MC 復發風險的資料相互矛盾，此議題需要進一步研究。⁸⁷,⁹²
預防/篩檢 (Prevention/Screening)： 經由自體接種的擴散可藉由治療現有病灶、避免抓搔，以及必要時使用止癢劑來減少。如上所述，以外用類固醇治療軟疣性皮膚炎可能藉由抓搔減少自體接種，但可能藉由抑制對軟疣的免疫反應而提高復發風險，在進一步研究之前應逐案考量。⁸⁷,⁹²
MC 感染不應阻止兒童上學或從事運動。¹³¹ 為防止傳播給他人，CDC 建議以衣物或繃帶覆蓋可能接觸到其他個體的病灶。這在參與接觸性運動以及共用如頭盔與棒球手套等裝備時尤其重要。CDC 建議除非所有病灶都能以防水繃帶覆蓋，否則避免游泳。
致謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
作者感謝本章前作者 Caroline Piggott 醫師與 Wynnis Tom 醫師的貢獻。
圖 166-1：一名年輕女性天花病人在皮疹第 3 天的情形，數個水疱中有液體積聚。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA。)
圖 166-2：膿疱性天花病灶，特徵性地在臉部與四肢密度最高。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA。)
圖 166-3：天花皮疹第 21 天時足部的結痂病灶。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 Paul B. Dean, MD 提供。)
圖 166-4：痂皮脫落後留下的疤痕與麻臉 (pockmarks)。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 J. Noble, Jr., MD 提供。)
圖 166-5：天花病毒的電子顯微照片。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 J. Nakano 提供。)
圖 166-6：天花接種部位所見的正常進展。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC], Atlanta, GA, USA。)
圖 166-7：天花接種後的旺盛接種反應 (robust take)。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC], Atlanta, GA, USA。)
圖 166-8：牛痘苗意外接種至眼瞼。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 Michael Lane, MD 提供。)
圖 166-9：一名 8 個月大嬰兒的全身性牛痘苗反應。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 California Emergency Preparedness Office, Immunization Branch 的 Allen W. Mathies, MD 提供。)
圖 166-10：一名 1 歲兒童接種後發生的多形性紅斑。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 California Emergency Preparedness Office, Immunization Branch 的 Allen W. Mathies, MD 與 John Leedom, MD 提供。)
圖 166-11：牛痘苗性濕疹，病灶位於活動性皮膚炎區域。
圖 166-12：一名患有布魯頓低丙種球蛋白血症 (Bruton hypogammaglobulinemia) 的 22 個月大男孩發展出進行性牛痘苗。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 Arthur E. Kaye, MD 提供。)
圖 166-13：一名其他方面健康的嬰兒因在子宮內感染牛痘苗而造成的廣泛疤痕。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 Arthur E. Kaye, MD 提供。)
圖 166-14：用於天花接種的雙叉針 (bifurcated needle)。(取自 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Public Health Image Library, Atlanta, GA, USA，由 James Gathany 提供。)
圖 166-15：猴痘在手掌上的臍凹膿疱性病灶。(經 Joint Pathology Center, Silver Spring, MD, USA 許可使用。)
圖 166-16：一名來自剛果民主共和國的 5 歲男孩，有晚期脫屑性猴痘病灶。(經 Joint Pathology Center, Silver Spring, MD, USA 許可使用。)
圖 166-17：一名 3 歲兒童被草原犬鼠咬傷後 14 天的猴痘病毒原發接種部位。(版權所有 © Marshfield Clinic, Inc. 保留所有權利。經 Marshfield Clinic, Inc., Marshfield, WI, USA 許可重印。)
圖 166-18：同一名 3 歲兒童正在消退的猴痘病灶。(版權所有 © Marshfield Clinic, Inc. 保留所有權利。經 Marshfield Clinic, Inc., Marshfield, WI, USA 許可重印。)
圖 166-19：一名 2 歲女孩患有猴痘，伴有顯著的耳後淋巴結病變與膿疱性皮膚病灶。(經 Joint Pathology Center, Silver Spring, MD, USA 許可使用。)
圖 166-20：猴痘病灶的組織病理學，可見真皮乳頭水腫、急性發炎與角質細胞的氣球狀變性。(蘇木精與伊紅 [hematoxylin and eosin, H&E]。版權所有 © Marshfield Clinic, Inc. 保留所有權利。經 Marshfield Clinic, Inc., Marshfield, WI, USA 許可重印。)
圖 166-21：手上的擠奶者結節。(取自 National Institute for Occupational Safety and Health [NIOSH], Atlanta, GA, USA，經許可使用。)
圖 166-22：A，堅實、糜爛的擠奶者結節。B，在擠奶穀倉中遭受二度燙傷的部位的多發病灶。
圖 166-23：羊痘的標靶期 (target phase) 顯示一個白色圓圈，伴有中央與周邊的紅斑。
圖 166-24：在急性期，隆起腫瘤上覆蓋的表面有滲液。
圖 166-25：A，多發羊痘丘疹結節，在急性滲液期有異常廣泛的出血性痂皮，為被山羊咬傷多根手指後 16 天。原發羊痘病灶之後發展出的瀰漫性丘疹皮疹亦可見。B，山羊咬傷後 22 天，原發羊痘病灶已開始乾燥變平，繼發皮疹正在消退。(經 Victoria R. Barrio, MD 許可使用。)
圖 166-26：羊痘組織病理學。在標靶期，有帶包涵體的淺表空泡化表皮細胞。
圖 166-27：羊痘組織病理學。標靶期較晚時，有表皮的指狀突起與緻密的發炎浸潤，伴隨乳頭體 (papillary body) 的大量水腫。
圖 166-28：傳染性軟疣。A，散在、實心、膚色丘疹，直徑 1 至 2 mm，伴中央臍凹。B，多發、散布、散在的病灶，其中部分發炎。
圖 166-29：對中央臍凹區域的細胞物質進行顯微檢查（吉姆薩染色 Giemsa stain）顯示胞質內軟疣包涵體。
圖 166-30：傳染性軟疣。組織病理學（皮膚切片，蘇木精與伊紅 [hematoxylin and eosin, H&E]）顯示帶有大型嗜伊紅胞質包涵體（亨德森-帕特森小體）的受感染表皮細胞向下生長。
表 166-1：以人類為宿主的痘病毒 (Poxviruses with Humans as Hosts)
表 166-2：天花的鑑別診斷概述。天花的外疹最常與水痘 (varicella) 的外疹混淆。天花病灶深部且堅實，而水痘水疱較淺表（「玫瑰花瓣上的露珠 dewdrops on a rose petal」）。天花病灶同步進展，因此身體任一部位的所有病灶處於相同階段（如全部為丘疹或全部為水疱），而水痘病灶成批 (in crops) 出現，因此可同時見到多個不同階段（丘疹、水疱、膿疱與結痂的混合）。水痘病灶進展比天花病灶快，於不到 24 小時內從斑疹演進至丘疹至水疱至結痂。相對地，天花的每一期持續 1 至 2 天。整體而言，水痘的病程較短，所有病灶於初次出現後 4 至 6 天內結痂。¹⁶ 與天花（之前有伴隨虛脫、頭痛、背痛、寒顫、嘔吐或腹痛的嚴重發熱前驅期）相反，水痘之前無顯著前驅期，且病人外觀不呈毒性。天花呈離心性分布，病灶最集中於臉部與遠端肢體。
表 166-3：使用牛痘苗病毒對抗天花的接種 (Vaccination Against Smallpox Using Vaccinia Virus)ª
表 166-4：使用牛痘苗病毒對抗人類猴痘的接種 (Vaccination against Human Monkeypox Using Vaccinia Virus)ª
表 166-5：擠奶者結節與羊痘的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Milker’s Nodule and Orf)
表 166-6：羊痘的臨床表現 (Clinical Manifestation of Orf)
表 166-7：傳染性軟疣的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Molluscum Contagiosum)