深部黴菌感染 (Deep Fungal Infections)
- 總論：深部黴菌感染分 2 大類——皮下黴菌病 (subcutaneous mycoses) 與系統性黴菌病 (systemic mycoses)。皮下黴菌病多侷限熱帶/亞熱帶，常以皮膚徵象就診；系統性黴菌病多為免疫低下者（AIDS、惡性腫瘤治療）的伺機性感染，皮膚病灶較少見，致病菌多為雙態性 (dimorphic)。
皮下黴菌病 (Subcutaneous Mycoses)
- 共通特性：通常散發性、在熱帶/亞熱帶經穿刺傷（植入性黴菌病）感染、可致慢性失能；除孢子絲菌病外，最佳診斷為組織病理學；常需數月抗黴菌治療。最常見為孢子絲菌病、足菌腫、著色黴菌病。
孢子絲菌病 (Sporotrichosis)
- 定義/病原：雙態性黴菌 Sporothrix（至少 5 種，如 S. schenckii、S. brasiliensis），經局部損傷植入皮膚；環境中為黴相、感染時為酵母相。
- 流行病學：墨西哥、巴西、南非感染率最高；巴西近期爆發（S. brasiliensis）與家貓/野貓接觸有關。
- 臨床表現：皮下型最常見，分兩型——淋巴管型 (lymphangitic，較常見)：真皮結節破潰成小潰瘍，沿淋巴管出現一串次發結節 (圖 162-1)；固定型 (fixed，約 15%)：侷限單一部位形成肉芽腫。AIDS 病人常多發病灶而無明顯淋巴侵犯。系統型罕見（肺結節、關節炎、腦膜炎）。
- 診斷：組織中病原體稀少，鏡檢不易；Sabouraud agar 易培養。病理為混合性肉芽腫伴中性球微膿瘍，黴菌 3 至 5 µm 雪茄狀/卵圓形酵母，具特徵性星狀體 (asteroid body)。
- 鑑別診斷：分枝桿菌感染（尤其 M. marinum 魚缸肉芽腫）、Nocardia、利什曼病。
- 病程/預後：正確治療易緩解；未治療可持續逾 3 年。
- 治療：itraconazole（200 mg 每日）、terbinafine（250 mg 每日，耐受性較佳）；深部感染用靜脈 amphotericin B；治療持續至臨床緩解後至少 1 週。廉價替代為飽和碘化鉀溶液 (SSKI) 4 至 6 mL 每日三次，自 1 mL 每日三次於 2 至 3 週緩慢增量以避免副作用，臨床治癒後續用 3 至 4 週。
圖 162-1：孢子絲菌病。拇指潰瘍性結節，伴近端淋巴管性擴散之皮下結節。
足菌腫 (Mycetoma，Madura foot)
- 定義：黴菌（真菌足菌腫 eumycetoma）或放線菌（放線菌足菌腫 actinomycetoma）引起的慢性局部感染，形成「顆粒 (grains)」聚集於膿瘍內，經竇道排出或侵犯骨（骨髓炎）。WHO 列為被忽視熱帶疾病。
- 流行病學：乾燥熱帶為主；放線菌型 Nocardia（中美/墨西哥），黴菌型 Madurella mycetomatis 最常見，Streptomyces somaliensis（蘇丹/中東）。經穿刺傷植入。
- 臨床表現：好發足、小腿或手；最早為堅實無痛結節，緩慢擴展伴丘疹與引流竇道 (圖 162-2)；後期局部腫脹、慢性竇道、骨侵犯與變形。播散極罕見。
- 診斷：找到顆粒為關鍵（250 至 1000 µm，白/黑/紅，肉眼可見）。直接鏡檢區分細放線菌絲與較寬黴菌絲。黑色顆粒一律為黴菌、紅色顆粒一律為放線菌；淡色（白）可為兩者。病理為慢性發炎伴中性球膿瘍、巨細胞與纖維化，顆粒在中心。X 光見骨膜侵蝕/增生與溶骨病灶。
- 鑑別診斷：慢性細菌性/結核性骨髓炎、放線菌病。
- 病程：無自發緩解。
- 治療：黴菌型 M. mycetomatis 部分對 ketoconazole 200 mg、itraconazole 200 mg 或 voriconazole 200 至 400 mg 每日（數月）有反應，反應難預測。放線菌型對抗生素反應佳（dapsone + streptomycin，或 sulfamethoxazole-trimethoprim + rifampin/streptomycin；頑固 Nocardia 用 amikacin、moxifloxacin、imipenem）。進展期可能需手術（截肢）。
圖 162-2：足菌腫。足底面硬實性水腫與結痂丘疹。
著色黴菌病 (Chromoblastomycosis)
- 定義/病原：有色素（暗色 dematiaceous）黴菌（最常 F. pedrosoi、C. carrionii）植入真皮，形成厚壁硬化體/桑椹體 (sclerotic/muriform bodies)，引發偽上皮瘤性增生。
- 流行病學：中美與南美散發，男性農村工人為主。
- 臨床表現：好發足、腿、手臂、上軀幹；初為緩慢擴大之疣狀丘疹 (圖 162-6)，或斑塊樣伴萎縮性中心；衛星病灶多由搔抓造成。併發症：局部淋巴水腫致象皮病、慢性病灶可生鱗狀細胞癌。
- 診斷：KOH 製片可見硬化體/桑椹體；黑色絨毛菌落。病理為混合性肉芽腫伴旺盛表皮增生，棕色色素細胞（單一或雙重分隔、厚壁）。
- 病程：無自發緩解。
- 治療：itraconazole 200 mg 每日、terbinafine 250 mg 每日；廣泛病例用靜脈 amphotericin B（最高 1 mg/kg 每日）。治療至臨床緩解（常需數月）；廣泛病灶可用組合（amphotericin B + flucytosine，或 itraconazole + terbinafine）。手術僅作藥物後之輔助。
圖 162-6：著色黴菌病。小腿單發、大型疣狀斑塊，周圍紅斑暈。
其他皮下黴菌病
- 黑色黴菌病 (Phaeohyphomycosis)：暗色黴菌（Exophiala jeanselmei、W. dermatitidis）形成皮下發炎性囊腫/斑塊，組織中為短不規則有色素菌絲；免疫抑制者較易。治療為手術切除，可能復發。
- 羅伯芽生菌病 (Lobomycosis)：中美/熱帶南美，Lacazia loboi（無法體外培養），暴露部位蟹足腫樣病灶；抗黴菌藥無效，手術切除為主。
- 皮下黏液黴菌病 (Subcutaneous mucormycosis)：Basidiobolus ranarum（兒童，肢帶部木質樣蜂窩組織炎）與 Conidiobolus coronatus（成人，顏面/下鼻甲堅硬無痛腫脹）；病理見大量嗜伊紅性白血球、無分隔之帶狀菌絲、Splendore-Hoeppli 現象。Ketoconazole 400 mg 每日、itraconazole 100 至 200 mg 每日、碘化鉀（劑量類似孢子絲菌病）。
- 鼻孢子菌病 (Rhinosporidiosis)：Rhinosporidium seeberi（水生原生生物，無法培養），南印度/斯里蘭卡，鼻黏膜布滿白色斑點之息肉；唯一治療為手術切除。
系統性黴菌病 (Systemic Mycoses)
- 重點：問診病人居住/旅遊史與潛在疾病史至關重要；結節性紅斑可由地方性黴菌病（如球黴菌病）引起；皮膚切片重要；培養陽性須謹慎解讀（可能僅定殖）；送驗須警示實驗室（危險病原）；治療常需長期靜脈藥物（amphotericin B、voriconazole、caspofungin）。
- 分類：(a) 伺機性黴菌病（系統性念珠菌病、麴菌病、系統性接合菌病；侵犯 AIDS、嗜中性球低下、移植、生物製劑、手術病人）與 (b) 地方性呼吸道黴菌病（組織胞漿菌病、芽生菌病、球黴菌病、副球黴菌病、Talaromyces 感染）。主要感染途徑經肺 (圖 162-8)。隱球菌病兼具兩類特徵。
組織胞漿菌病 (Histoplasmosis)
- 病原：雙態性 Histoplasma capsulatum，分 var. capsulatum（酵母相 2 至 5 µm，典型/小型）與 var. duboisii（10 至 15 µm，非洲型）。
- 流行病學：美國密西西比河與俄亥俄河谷（>80% 人口無症狀感染）；經吸入受鳥/蝙蝠糞污染之孢子；AIDS/淋巴瘤者易播散。
- 臨床表現：
- 多數無症狀（僅組織胞漿菌素皮膚試驗陽性）。
- 急性肺型：咳嗽、胸痛、發燒，皮疹（毒性紅斑、多形性紅斑、結節性紅斑）<15%。
- 慢性肺型：肺實質化/空洞，似結核，無皮膚侵犯。
- 急性播散型：肝脾、骨髓廣泛侵犯，進行性消瘦發燒；AIDS 病人常有皮膚病灶（丘疹、小結節、傳染性軟疣樣 (圖 162-9)）。
- 慢性播散型：口/咽潰瘍、肝脾腫大、腎上腺功能不全（Addison disease）。
- 診斷：痰/血/骨髓/切片找細胞內小酵母（2 至 4 µm，巨噬細胞內 (圖 162-10)）；須與 T. marneffei 區分（後者有隔膜）。培養確認（菌絲相極具感染性，須警示實驗室）；血清學（補體結合效價上升示播散、H/M 抗原沉澱素）、AIDS 病人用抗原（血清/尿液）偵測。
- 治療：口服 itraconazole（200 至 400 mg 每日）高度有效；廣泛/嚴重用靜脈 amphotericin B（最高 1 mg/kg 每日）；posaconazole、voriconazole 部分有效。AIDS 病人若 HAART 下 CD4 不降可停抑制性治療。
- 非洲組織胞漿菌病 (var. duboisii)：撒哈拉以南，皮膚與骨為主（似傳染性軟疣之丘疹、冷膿瘍、竇道）；治療首選 itraconazole，嚴重用 amphotericin B。
圖 162-9：播散性組織胞漿菌病。晚期 HIV 病人胸與臂多發紅斑性角化丘疹/小斑塊，似滴狀乾癬。
芽生菌病 (Blastomycosis，北美芽生菌病)
- 病原/流行病學：雙態性 Blastomyces dermatitidis；北美五大湖與美國南部，非洲（辛巴威）。
- 臨床表現：肺型似肺結核，常與播散並存。皮膚病灶為播散性常見表現，常對稱、好發顏面與四肢；初為丘疹/結節，潰瘍排膿，擴大成過度角化病灶伴中央潰瘍/瘢痕 (圖 162-11、162-12)。播散常侵犯骨、副睪、腎上腺。
- 診斷：KOH 見厚壁、折光、寬基部芽 (broad-based buds) 之球形細胞 (圖 162-13)；E 帶沉澱線、ELISA、尿液抗原偵測。
- 鑑別診斷：結核、其他深部黴菌病、非黑色素瘤皮膚癌、壞疽性膿皮病、溴/碘藥物反應。
- 治療：似組織胞漿菌病；itraconazole（200 至 400 mg 每日）用於較輕/局部，voriconazole 亦有活性，療程至少 6 個月；廣泛播散用 amphotericin B（最高 1 mg/kg 每日）；須追蹤防復發。
圖 162-11：芽生菌病。小腿發炎性斑塊伴潰瘍，似壞疽性膿皮病。
球黴菌病 (Coccidioidomycosis，谷熱)
- 病原/流行病學：Coccidioides immitis（加州）與 C. posadasii（亞利桑那、新墨西哥、德州等）；組織中形成小球體 (spherules)。美國西南半沙漠地區，暴露率可達 95%；沙塵暴可致大量感染。
- 臨床表現：多數無症狀。原發肺型最常見（發燒、咳嗽、胸痛）；多形性紅斑/結節性紅斑（第 3 至 7 週約 10% 至 15%，女性較多）。播散型 <0.5%，好發特定族裔（非裔美國人、菲律賓人、墨西哥人）、孕婦、免疫抑制者；皮膚病灶為丘疹、結節、膿瘍、潰瘍、竇道 (圖 162-15)；腦膜炎為重要併發症。
- 診斷：KOH/組織切片見含內孢子之大型小球體（可達 250 µm）；血清學（沉澱素 2 至 6 週出現約 90%，補體結合抗體示嚴重感染）；皮膚試驗診斷價值低。
- 治療：原發肺型僅需休息。播散型用 amphotericin B（1 mg/kg 每日）、itraconazole（200 至 400 mg 每日）或 fluconazole（200 至 600 mg 每日）；腦膜炎與多部位播散特別頑固，須仔細追蹤防復發。軟組織型（皮膚/關節）預後較佳、死亡率低。目前無有效疫苗。
圖 162-15：播散性球黴菌病。球黴菌性腦膜炎昏迷病人之頰部與鼻部丘疹/結節。
副球黴菌病 (Paracoccidioidomycosis，南美芽生菌病)
- 病原/流行病學：雙態性 Paracoccidioides brasiliensis，侷限中美與南美（巴西、哥倫比亞、阿根廷）；活動性感染主要見於男性（雌二醇抑制菌絲轉酵母）。
- 臨床表現：肺型多慢性進行（消瘦、咳嗽、纖維化）；黏膜皮膚型口/口周病灶常見，癒合留瘢痕致變形；頸淋巴結腫大壓痛。AIDS 少見。
- 診斷：KOH 見圓形酵母伴特徵性多重出芽（母細胞被多數小芽環繞）(圖 162-16)；免疫擴散與補體結合試驗有幫助。
- 治療：首選 itraconazole（3 至 6 個月可緩解）；voriconazole 相似；極廣泛/重症用靜脈 amphotericin B。
由 Talaromyces marneffei 引起的感染 (Penicilliosis)
- 病原/流行病學：東南亞（泰國、中國南部、越南）；雙態性、酵母樣細胞以隔膜分裂；竹鼠帶菌；AIDS 與 rituximab 治療者特別易感。
- 臨床表現：局部肺或播散性疾病；>50% AIDS 病人有多發臍狀凹陷丘疹 (umbilicated papules)，廣布顏面與軀幹。
- 診斷：六亞甲基四胺銀染色見隔膜分隔之小酵母樣細胞（2 至 4 µm）；綠/灰色黴菌、可擴散紅色色素。
- 治療：嚴重用 amphotericin B；多數對 itraconazole（200 至 400 mg 每日）反應良好，AIDS 病人續用防復發。
隱球菌病 (Cryptococcosis)
- 病原/流行病學：有莢膜酵母 Cryptococcus neoformans 與 C. gattii；neoformans/grubii 自鴿糞分離、AIDS 較常見；gattii 見於尤加利樹殘屑。AIDS、淋巴瘤、結節病、糖皮質素治療者易感；皮膚病灶見於 10% 至 15% 播散病例（血清型 D）。
- 臨床表現：最常見為腦膜腦炎（意識/精神改變、神經麻痺）；AIDS 病人徵象可僅微弱（發燒、輕度頭痛）。皮膚病灶約 10%、鮮少病理特徵性——痤瘡樣丘疹/膿皰、疣狀/增殖性結痂斑塊、潰瘍、浸潤性結節（似傳染性軟疣 (圖 162-17)）；冷膿瘍、蜂窩組織炎。須查播散證據。
- 診斷：墨汁/苯胺黑製片見大型（5 至 15 µm）有莢膜出芽細胞 (圖 162-18)；抗原偵測（乳膠凝集/ELISA，血液或腦脊髓液）快速特異；莢膜以黏液胭脂紅/Alcian blue 染色。
- 治療：非 AIDS 用靜脈 amphotericin B + flucytosine；單發皮膚病灶可用 fluconazole 或 itraconazole。AIDS 復發率高：10 至 14 天 amphotericin B（± flucytosine）後長期 fluconazole；HAART 下可停抑制性治療。
圖 162-17：播散性隱球菌病。晚期 HIV 病人顏面多發膚色丘疹與結節，似傳染性軟疣。
系統性伺機性黴菌病的皮膚層面
- 系統性念珠菌病 (Systemic candidiasis)：Candida 經胃腸道/血流播散。嗜中性球低下者有廣泛皮膚結節伴肌肉疼痛；靜脈藥物濫用者鬍鬚區/頭皮毛囊膿皰疹。治療：靜脈 amphotericin B、caspofungin 或 fluconazole；非白色念珠菌（含 Candida auris）對唑類常抗藥。
- 黏液黴菌病 (Mucormycosis)：Mucor、Lichtheimia、Rhizopus 等；侵犯血糖控制不良糖尿病、嗜中性球低下、腎病病人；繼發副鼻竇感染侵犯顏面 (圖 162-19)，傾向侵血管致梗塞。治療靜脈 amphotericin（脂質結合型結果鼓舞）。
- 其他（Aspergillus、Fusarium 等）：主要見於嚴重免疫低下/嗜中性球低下者。Aspergillus 可致壞疽性膿瘡 (ecthyma gangrenosum)；Fusarium 致靶狀病灶伴中央壞死。治療多為 amphotericin B，麴菌病日益用 voriconazole。
- 放線菌病與諾卡菌病：絲狀細菌引起（硫顆粒、引流竇道），詳見第 158 章。