傷口癒合 (Wound Healing) 精華筆記
總論
- 傷口癒合是一連串複雜但相互重疊、依序進行的事件：止血 → 發炎 → 增生 → 重塑，目標在恢復屏障。
- 由血小板、嗜中性球、巨噬細胞、細胞激素、生長因子、基質金屬蛋白酶 (MMPs) 及其抑制劑共同調控。
- 無法有條不紊且及時通過各階段者會變成慢性傷口 (chronic wound)；異常可導致肥厚性疤痕 (hypertrophic scar) 或蟹足腫 (keloid)。
- 傷口可依深度分類以預測疤痕量：全層 (full-thickness) 比部分層／分層 (partial-/split-thickness) 傷口產生更多疤痕。
不同類型的傷口癒合 (Types of Wound Healing)
- 一期癒合 (primary healing／first intention)：傷口形成後不久即閉合（外科傷口、乾淨撕裂傷），藉縫線、黏膠、膠帶、皮瓣或移植片使邊緣對合。
- 延遲一期癒合 (delayed primary)：稍延後數天閉合，如受污染傷口先以抗微生物製劑處理。
- 二期意圖癒合 (secondary intention)：開放性傷口透過肉芽組織形成與上皮化癒合；常用於軟組織大量喪失（重大創傷、嚴重燒傷）。肌纖維母細胞 (myofibroblasts) 為主角，受傷後 3 天出現，10 至 21 天達最高峰；可導致傷口攣縮。
- 三期意圖癒合 (tertiary intention)：原本一期閉合的傷口裂開 (dehisces) 後再以二期癒合。
- 癒合時間取決於傷口深度、位置（顏面比肢端快）、血液供應、感染、形狀（同面積下直徑較小者較快）。
癒合機制：四個階段
凝血 (Coagulation)
- 受傷後血管破壞 → 血凝塊形成、活化內源性與外源性凝血級聯反應。
- 血凝塊作為細胞遷移的臨時基質，並儲存細胞激素與生長因子。
- 血小板去顆粒化釋放 α 顆粒：PDGF、胰島素樣生長因子、EGF、TGF-β、血小板因子 4，及趨化因子。
- 血凝塊含纖維蛋白、纖維連接蛋白 (fibronectin)、玻連蛋白、von Willebrand factor、血小板反應蛋白。
- 哈格曼因子 XII 啟動內源性級聯；凝血酶原→凝血酶，將纖維蛋白原轉為纖維蛋白。
發炎 (Inflammation)
- 補體活化後嗜中性球於受傷後 24 至 48 小時浸潤；負責吞噬壞死物與細菌、製造細胞激素。
- 數天後嗜中性球被巨噬細胞取代。巨噬細胞於受傷後 72 小時出現，是最重要的調節細胞與主要吞噬細胞，釋放膠原酶與生長因子 (PDGF、FGFs、VEGFs、TGF-β/α)，促進 ECM 生成。
- 巨噬細胞分為 M1（典型活化）：由 IFN-γ、TNF-α 活化，釋放 IL-12，早期促發炎 (Th1)；與 M2（替代活化）：由 IL-4、IL-13 活化，釋放 IL-10 下調發炎，於肉芽組織形成期較晚出現。
- 異常發炎期：急性發炎可持續 2 週；慢性發炎（含壞死組織與致病菌）會延緩癒合，此時單核細胞、淋巴球、巨噬細胞為主。臨床上如壞疽性膿皮症 (pyoderma gangrenosum) 有過度發炎，皮質類固醇可下調發炎促進癒合。
增生 (Proliferation)
- 以纖維母細胞遷移、ECM 沉積、肉芽組織形成為特徵，受傷後約第 3 天開始，持續 2 至 4 週。
- 關鍵事件：再上皮化 (reepithelialization)——角質細胞遷移，與纖維母細胞、內皮細胞招募及 ECM 形成相互依存。
- PDGF、TGF-β 吸引纖維母細胞→增生並產生基質（初期纖維連接蛋白與透明質酸，後期膠原蛋白與蛋白聚醣）。
- 膠原蛋白有 18 型：纖維狀 (I、III、V) 形成結締組織，非纖維狀 (IV) 形成基底膜；TGF-β 刺激第 I、III 型生成。
- MMPs 過度表現／TIMPs 反制受損→癒合延遲與纖維化。長期糖尿病足潰瘍纖維母細胞對 TGF-β1 反應降低、受體表現減少。
- 角質細胞遷移依賴 MMP 分解半橋粒／橋粒附著：MMP-1（膠原酶-1）對遷移與上皮化重要；MMP-9 切割第 IV、VII 型膠原蛋白。
- 角質細胞於最初 24 小時內從傷口邊緣與皮膚附屬器（毛髮隆突 hair bulge 為部分層傷口的儲存庫）開始遷移，以跳蛙式 (leapfrog) 前進。
- 缺氧 (hypoxia) 增強纖維母細胞複製與生長因子合成。上皮化在濕潤環境中得以促進（現代封閉性敷料的生物學基礎）。
重塑 (Remodeling)
- 通常最長，涉及膠原蛋白持續合成與分解，可持續數月。
- ECM 與纖維母細胞交互作用造成傷口收縮，受 TGF-β、PDGF、bFGF 影響；高度依賴 MMPs 與絲胺酸蛋白酶。
- 金屬蛋白酶：間質膠原酶（降解 I、II、III 型）、明膠酶（降解變性膠原與 FN）、基質溶解素（降解蛋白聚醣、層黏連蛋白、FN）。
- 發生纖維母細胞→肌纖維母細胞表型轉換；ECM 由第 III 型轉為第 I 型膠原蛋白，肉芽組織消失。
- 疤痕成熟，抗張強度增至未受傷皮膚的最高 80%；全層傷口中收縮造成傷口尺寸縮小的 40%。
胎兒癒合 (Fetal Healing)
- 胚胎早期受傷組織以再生 (regeneration) 無纖維化癒合；後期（最後妊娠期）與出生後則為修復並造成纖維化。
- 纖維調節素 (fibromodulin) 介導胎兒皮膚的無疤痕癒合。
圖 149-3：傷口癒合各階段及所涉關鍵細胞與事件（凝血→發炎→遷移／增生→重塑）。
生長因子與細胞激素 (Growth Factors and Cytokines)
- 臨床上僅 PDGF-BB、bFGF、GM-CSF 用於傷口處置，且僅 PDGF 獲 FDA 核准用於傷口癒合。
- EGF 家族：與酪胺酸激酶受體 (EGFR) 結合，增加角質細胞增生與遷移促進再上皮化；慢性傷口中 EGFR 可下調至細胞質。TGF-α 由角質細胞等以自分泌作用，誘導角蛋白 6/16、增加角質細胞遷移。
- TGF-β 家族：含 TGF-β1～β3、骨形成蛋白、活化素。TGF-β1 主導；TGF-β1、β2 促進纖維化與疤痕，TGF-β3 具抗纖維化特性。TGF-β1 參與發炎、血管新生、再上皮化、結締組織再生；重塑期促進膠原蛋白並抑制 MMP-1/3/9、促進 TIMP-1；與肥厚性疤痕及蟹足腫形成有關（透過 CTGF 過度表現）。
- FGF 家族：主要為 FGF-2 (bFGF)、FGF-7、FGF-10。bFGF 參與肉芽組織形成、再上皮化、組織重塑，慢性傷口中減少；FGF-7/10 為角質細胞生長因子-1/-2，參與再上皮化與活性氧解毒。
- PDGF 家族：受傷時自去顆粒血小板釋放，對單核球／巨噬細胞／嗜中性球趨化，為纖維母細胞與平滑肌細胞的促有絲分裂因子。重組人類 PDGF-BB (becaplermin) 是唯一 FDA 核准用於難癒合性神經病變糖尿病足潰瘍的藥物。
- VEGF 家族：VEGF-A～E 與胎盤生長因子。VEGF-A 早期參與血管新生，缺氧為主要刺激（梯度與缺氧梯度平行）。
- GM-CSF：增加角質細胞增生與再上皮化，促進嗜中性球；糖尿病足潰瘍研究中（共 67 名病人）局部 GM-CSF 加於標準照護無額外臨床效益。
- 促發炎細胞激素：IL-1、IL-6、TNF-α 於發炎期上調。TNF-α 低濃度促進癒合、高濃度損害癒合（抑制 ECM/TIMP、增加 MMPs）。
- 趨化因子：CCL2 趨化單核球／巨噬細胞、T 細胞、肥大細胞；CXCL10 抑制纖維母細胞遷移（負面影響）；IL-8 增加角質細胞遷移並趨化嗜中性球。
表 149-1：參與傷口癒合的主要生長因子及其功能。
臨床議題
傷口床準備 (Wound Bed Preparation) — TIME 口訣
- Tissue 組織清創：移除無活性組織與致病菌；技術含外科、酵素、生物（蛆蟲療法）、機械、自溶。
- Infection/inflammation 感染／發炎：生物膜 (biofilm) 見於 60% 的慢性傷口，藉醣萼保護，需清創破壞。局部抗生素因抗藥性風險不建議用於慢性傷口；防腐劑（碘類、氯己定、銀、蜂蜜）為廣效、抗藥性風險低。
- Moisture 濕度平衡：急性傷口液促進細胞生長，慢性傷口液抑制生長（含高蛋白酶與促發炎細胞激素）。敷料依需求選擇——吸收滲液用泡棉／藻酸鹽，增加濕度用水凝膠。
- Edge 邊緣評估：慢性傷口邊緣角質細胞異常表現 c-myc，清創可逆轉並促進遷移。
表 149-5：敷料的主要類別（水凝膠、薄膜、水膠體、藻酸鹽、泡棉、超吸收性、膠原蛋白類等）。
植皮 (Skin Grafts)
- 依組織量分類：分層植皮含部分真皮，可在血管較少區存活但較不能防攣縮；全層植皮需較佳血管供應，但能更好防攣縮。
- 與急性傷口癒合不同之處在於依賴受區傷口床再血管化 (revascularization)。纖維母細胞於植皮後 3 至 5 天浸潤。
- 供區「預先創傷 (prewounding)」可增強移植片刺激癒合的能力。
皮膚替代物 (Skin Substitutes)
- 分細胞性與無細胞性基質兩大類。
- 細胞性：雙層活細胞構建物 (BLCC, Apligraf)——牛第 I 型膠原＋新生兒纖維母細胞＋角質細胞，FDA 核准用於 >4 週 VLUs 與 >3 週全層糖尿病足潰瘍；細胞性真皮基質 (Dermagraft) 核准用於 >6 週糖尿病足潰瘍；尚有人類胎盤製品 (Epifix、Grafix)。BLCC 例：>1 年慢性 VLUs 治療後 24 週 47% 癒合 vs 僅加壓組 19%。
- 無細胞性（作為支架）：真皮再生模板 (Integra)、豬小腸黏膜下層 (Oasis)、屍體同種異體移植片 (AlloDerm)、聚-N-乙醯葡萄糖胺 (Talymed)。Integra 研究中 51% 完全癒合 vs 對照 32%。
幹細胞療法 (Stem Cell Therapy)
- 以新細胞取代傷口常駐細胞。多數人體研究使用培養的骨髓衍生間質幹細胞；改善可能源自細胞整合或旁分泌效應。
- 其他來源含脂肪與毛囊。首項隨機對照試驗以 IM 與皮下注射骨髓間質幹細胞治療慢性難癒合傷口優於標準照護。
慢性傷口與癒合受損
- 常因缺血、壓力、感染或其組合。
- 糖尿病：高血糖角色仍有爭議，但嗜中性球功能受損、感染傾向增強；「小血管疾病」非阻塞性，大血管疾病下再血管化為標準照護。
- 靜脈性潰瘍：根本異常為持續性步行靜脈壓（靜脈高壓），周圍常見脂性皮膚硬化症 (lipodermatosclerosis) 之纖維化，為潰瘍危險因子且較難癒合。靜脈性潰瘍纖維母細胞對 TGF-β1 與 PDGF 無反應（第 II 型 TGF-β 受體表現減少）。慢性傷口被稱「卡」在修復某階段。
年齡相關變化
- 老化與急、慢性傷口癒合延遲相關；老年皮膚 MMPs 過度表現、血管調節受損、巨噬細胞功能偏差、粒線體功能障礙；共病與多重用藥亦有影響。
傷口照護基本標準
- 重點為逆轉／治療癒合受損的根本原因；輔以傷口切片、血管研究、影像、培養。
- 最常見下肢潰瘍為靜脈性、糖尿病性、動脈性。VLUs 盛行率 2%（已開發國家）；糖尿病足潰瘍發生於每 4 名糖尿病病人 1 名（一生中）。
- 靜脈性潰瘍治療：根本為加壓療法。內科：己酮可可鹼 (pentoxifylline)，高劑量 800 mg 每日 3 次可能優於 400 mg 每日 3 次；司坦唑醇 (stanozolol) 減少脂性皮膚硬化症硬結（達那唑 danazol 可替代）；statins 可能有效。降低復發唯一已知方法為分級彈性襪（踝部約 40 mm Hg），需終生使用。
預測傷口閉合
- 可從治療最初 3 至 4 週觀察預測。56,488 個傷口研究：4 週時約 30% 面積變化可預測閉合（敏感度 0.67、特異度 0.69、PPV 0.80、NPV 0.52）。
- 陡峭邊緣表無進展；癒合中邊緣變平緩並向中心遷移。4 週時臨床醫師應能決定是否續用或更換療法。