傷口癒合 (Wound Healing)
PART 22
血管疾病 (Vascular Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 雖然急性傷口與慢性傷口不同，但所有慢性傷口起初都是急性傷口。
■ 在急性傷口中，從受傷到凝血、發炎、細胞與基質增生、細胞遷移，再到組織重塑，會依序有條不紊地進行。
■ 在初始階段，多種生長因子扮演重要角色，包括血小板衍生生長因子 (platelet-derived growth factor) 與轉化生長因子-β1 (transforming growth factor-β1)。在增生／遷移與塑形階段，組織基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMPs)、整合素 (integrins)、鹼性纖維母細胞生長因子 (basic fibroblast growth factor) 與表皮生長因子 (epidermal growth factor) 至關重要。MMP-1、MMP-9 與 MMP-10 對重塑不可或缺。
■ 對急性傷口而言，濕潤的傷口癒合較快；目前有多種傷口敷料可供使用，包括水凝膠 (hydrogels)、聚氨酯薄膜 (polyurethane films)、水膠體 (hydrocolloids)、泡棉 (foams)、藻酸鹽 (alginates)、超吸收性敷料 (superabsorbent dressings) 與膠原蛋白類製品 (collagen-based products)。
■ 在慢性傷口中，急性傷口癒合各依序階段之間的線性進程喪失。慢性傷口往往是缺血 (ischemia)、壓力 (pressure) 與感染 (infection) 的結果；其癒合部分取決於是否能處理這些因素。
■ 植皮後的癒合也有所不同，因為它取決於再血管化 (revascularization)，可經由新生血管形成 (neovascularization) 或血管吻合 (inosculation) 達成。
傷口癒合涉及一連串複雜但相互重疊、依序進行的事件，目標在於恢復屏障，從止血到發炎、增生與重塑。許多介質——例如血小板、嗜中性球、巨噬細胞、細胞激素、生長因子、基質金屬蛋白酶及其抑制劑——調控著這些事件。¹ 有些傷口無法以有條不紊且及時的方式通過這些階段，於是變成慢性傷口。所有這些組成成分都在癒合中扮演角色，其中一項或多項的改變可能損害癒合，及／或導致異常的疤痕形成，例如肥厚性疤痕 (hypertrophic scar) 或蟹足腫 (keloid)。²
傷口可依其深度分類，這有助於預測將發生的疤痕量。全層 (full-thickness) 傷口比部分層或分層 (partial- or split-thickness) 傷口會產生更多疤痕。圖 149-1 概述了這些差異。
不同類型的傷口癒合 (Different Types of Wound Healing)
一期癒合 (primary healing)，又稱為一期或初級意圖癒合 (healing by primary or first intention)，是指在傷口形成後不久即予以閉合，如外科傷口與乾淨的撕裂傷所見。傷口閉合可藉由縫線、黏膠、膠帶或機械裝置使傷口邊緣對合，亦見於兩側對合閉合 (side-to-side closure) 以及使用移植片 (grafts) 與皮瓣 (flaps) 的情況下而獲得協助。延遲一期癒合 (delayed primary healing) 是指傷口稍微延後閉合，通常延後數天。舉例來說，受污染的傷口可能先以抗微生物製劑處理，以確保根除可能延緩癒合的細菌。在二期意圖癒合 (healing by secondary intention) 中，開放性傷口透過包括肉芽組織形成 (granulation tissue formation) 與上皮化 (epithelialization) 的過程而癒合。此種方式常用於軟組織過度喪失之後，例如重大創傷或嚴重燒傷，這類大型缺損需要肉芽組織向內生長與細胞外基質 (extracellular matrix, ECM) 形成。肌纖維母細胞 (myofibroblasts) 在此型癒合中扮演主要角色，¹ 於受傷後 3 天出現，並在受傷後 10 至 21 天達到最高水準。二期意圖癒合可能導致傷口攣縮 (wound contracture)，並可能造成功能受限。三期意圖癒合 (tertiary intention) 發生於原本以一期意圖閉合的傷口裂開 (dehisces)，之後再以二期意圖癒合的情況。完成癒合所需的時間取決於許多因素，例如傷口深度、傷口位置（例如顏面傷口比肢端傷口癒合更快）、血液供應、是否有感染，以及傷口形狀（在相同大小／面積下，直徑較小的傷口比直徑較大的傷口癒合更快）。³
傷口癒合的機制 (Mechanisms of Wound Healing)
傷口癒合的各個階段 (Phases of Wound Healing)
組織受傷觸發一連串依序、相互重疊的事件，這些事件被歸類為數個階段，包括：(a) 凝血 (coagulation)、(b) 發炎期 (inflammatory phase)、(c) 增生（與遷移）期 (proliferative and migratory phase)，以及 (d) 重塑期 (remodeling phase)。圖 149-2 以圖解形式說明這些階段，圖 149-3 則顯示各階段中發生的特定事件。主要參與傷口癒合的細胞類型為血小板、嗜中性球、巨噬細胞、纖維母細胞、內皮細胞與上皮細胞。較近期的研究越來越重視淋巴球直接或間接所扮演的角色。⁴,⁵
圖 149-1：分層與全層傷口區域。全層傷口 (full-thickness wound)、分層傷口 (split-thickness wound)；表皮 (epidermis)、真皮 (dermis)、皮下組織 (subcutaneous tissue)。
圖 149-2：傷口癒合不同階段示意圖。各癒合階段及其主要參與的細胞類型：凝血期 (coagulation phase)——血小板；發炎期 (inflammatory phase)——血小板、巨噬細胞、嗜中性球；遷移／增生期 (migratory/proliferative phase)——巨噬細胞、纖維母細胞、上皮細胞、內皮細胞；重塑期 (remodeling phase)——纖維母細胞、肌纖維母細胞。時間軸由受傷 (injury) 經數小時 (hours)、數天 (days) 至數週 (weeks)。
凝血 (Coagulation)
受傷後立即，血管的破壞導致血球與血源性成分在局部釋出，造成血凝塊形成，並活化內源性與外源性凝血級聯反應 (intrinsic and extrinsic coagulation cascade)。³
血管腔內的血凝塊提供止血作用，而傷口部位內的血凝塊則作為細胞遷移的臨時基質，進一步促進 ECM 的形成，⁶ 並提供細胞激素與生長因子的儲存庫。⁷,⁸ 血小板去顆粒化 (degranulate) 並釋放 α 顆粒，這些顆粒分泌生長因子，包括血小板衍生生長因子 (platelet-derived growth factors)、胰島素樣生長因子 (insulin-like growth factors)、表皮生長因子 (epidermal growth factors)、轉化生長因子-β (transforming growth factor-β) 與血小板因子 4 (platelet factor 4)。血小板也釋放數種趨化因子 (chemotactic factors)，將其他血小板、白血球與纖維母細胞吸引至受傷部位。⁸,⁹ 此血凝塊也含有纖維蛋白 (fibrin)、纖維連接蛋白 (fibronectin)、玻連蛋白 (vitronectin)、馮威里氏因子 (von Willebrand factor) 與血小板反應蛋白 (thrombospondin)，這些成分為細胞遷移提供基質。血小板釋放的血管活性胺類 (vasoactive amines)，例如血清素 (serotonin)，藉由增加微血管通透性而促進細胞遷移。哈格曼因子 XII (Hageman factor XII) 是血小板聚集後釋放的一種特定酵素，可啟動內源性凝血級聯反應。凝血酶原 (prothrombin) 轉化為凝血酶 (thrombin)，將可溶性纖維蛋白原 (fibrinogen) 轉變為不可溶的纖維蛋白 (fibrin)。此外，受損的組織會釋放一種組織因子 (tissue factor)，活化外源性凝血路徑。⁹
發炎 (Inflammation)
發炎始於典型與替代補體級聯反應 (classic and alternative complement cascades) 的活化，隨後嗜中性球在受傷後 24 至 48 小時內浸潤至傷口部位。白血球具有多種功能，包括吞噬壞死物質與細菌，以及製造某些關鍵細胞激素。¹⁰,¹¹ 白血球黏附於鄰近血管（邊集 [margination]），並主動經由血球滲出作用 (diapedesis) 穿過血管壁。白血球釋放酵素與氧衍生自由基 (oxygen-derived free radicals)。在最初數天之後，白血球的組成發生變化，嗜中性球被巨噬細胞所取代。¹²
巨噬細胞常被視為傷口癒合發炎過程中最重要的調節細胞，通常在受傷後 72 小時出現於傷口部位。巨噬細胞是修復的關鍵調節細胞，是主要的吞噬細胞，並釋放蛋白水解酵素 (proteolytic enzymes)，例如各種膠原酶 (collagenases)。巨噬細胞也製造生長因子，負責平滑肌增生以及內皮細胞與纖維母細胞的增生，這些都有助於 ECM 的生成。此缺氧 (hypoxic) 環境伴隨高濃度的蛋白酶與低 pH 值，兩者都有助於生長因子的活化。¹¹
單核球 (monocytes) 受激肽釋放酶 (kallikrein)、纖維蛋白胜肽 (fibrinopeptides) 與纖維蛋白降解產物 (fibrin-degradation products) 吸引至受傷部位；其中某些相同的趨化吸引物也負責招募嗜中性球。¹³,¹⁴ 其他更具特異性的趨化吸引物進一步招募單核球，包括膠原蛋白片段、纖維連接蛋白、彈性蛋白 (elastin) 與轉化生長因子 (TGF)-β1。單核球經歷表型變化成為組織巨噬細胞 (tissue macrophages)，這對癒合的進展至關重要。¹⁵,¹⁶ 巨噬細胞釋放趨化因子以吸引纖維母細胞至傷口區域。重要的是，它們展現出令人印象深刻的可塑性，至少存在 2 種巨噬細胞亞群，在癒合的各個階段具有不同的表型（見下文）。它們也製造多種生長因子，例如血小板衍生生長因子 (PDGF)、纖維母細胞生長因子 (FGFs) 與血管內皮生長因子 (VEGFs)，以及 TGF-β 與 TGF-α。組織巨噬細胞或循環單核球的改變會導致內在清創不良、纖維母細胞增生延遲，並造成血管新生不足與整體癒合不良。¹⁷
巨噬細胞分為 M1（或典型活化）與 M2（或替代活化）巨噬細胞。M1 表型巨噬細胞在傷口形成後由干擾素-γ (interferon-γ) 與腫瘤壞死因子 (TNF)-α 活化。它們釋放介白素 (IL)-12，並在早期促進促發炎性的輔助型 T 細胞 (Th)-1 免疫反應。隨後，由 IL-4 與 IL-13 活化的 M2 巨噬細胞則藉由釋放抗發炎細胞激素（例如 IL-10）來下調發炎。這些 M2 巨噬細胞在癒合較晚期、肉芽組織形成期間出現。¹⁷⁻¹⁹
異常發炎期 (Abnormal Inflammatory Phase)
受傷後立即發生局部血管擴張、血液與體液的外滲，以及（在某些情況下）淋巴引流阻塞，這些可導致發炎的主要徵象，例如發熱、發紅、疼痛與腫脹。急性發炎反應可能持續 2 週；然而，發炎的延長（慢性發炎）可能延緩癒合。²⁰
在慢性發炎下，傷口往往含有壞死組織與致病微生物。在此情況下，顆粒球 (granulocytes) 消失，單核細胞——尤其是單核球、淋巴球與巨噬細胞——成為發炎部位的主要細胞。從臨床角度來看，某些傷口（例如壞疽性膿皮症 [pyoderma gangrenosum]）有過度發炎，而治療（例如使用皮質類固醇）會導致發炎下調並促進癒合。微調發炎反應對其他傷口而言也可能是一個治療標的。²¹
增生 (Proliferation)
增生期以纖維母細胞遷移、ECM 沉積與肉芽組織形成為特徵，通常在受傷後第 3 天左右開始，並持續 2 至 4 週。圖 149-4 說明增生／遷移期與重塑期所發生的事件。此階段的一個重要事件是再上皮化 (reepithelialization)。此關鍵事件也涉及角質細胞 (keratinocytes) 的遷移，以及角質細胞在臨時纖維蛋白基質上的移動、纖維母細胞與內皮細胞的招募，以及 ECM 形成三者之間的相互依存關係。²²
生長因子，例如 PDGF 與 TGF-β，將纖維母細胞吸引至傷口。纖維母細胞隨後增生，並產生一種基質，初期由纖維連接蛋白與透明質酸 (hyaluronan) 組成，後期則由膠原蛋白與蛋白聚醣 (proteoglycans) 組成。這些成分對於新 ECM 的形成與組織修復不可或缺。ECM 既作為軟組織的膨壓 (turgor)，也作為細胞黏附與生長的支架與調節者。它由嵌入於蛋白聚醣與糖胺聚醣 (glycosaminoglycan) 凝膠中的黏附性蛋白所構成的間質基質，以及纖維狀結構蛋白膠原蛋白與彈性蛋白所組成。²³
纖維母細胞製造膠原蛋白（體內含量最豐富的蛋白質）與非膠原性蛋白。在增生期，膠原蛋白合成由 PDGF、鹼性 FGF (bFGF)、TGF-β、IL-1 與 TNF 所誘導。膠原蛋白有 18 種不同類型。纖維狀膠原蛋白，例如第 I、III 與 V 型，形成癒合傷口中的結締組織；而非纖維狀型態，例如第 IV 型膠原蛋白，則形成基底膜。膠原蛋白基因表現受多種因素調控，例如 TGF-β 與 FGF。TGF-β 刺激第 I 型與第 III 型膠原蛋白的生成。基質金屬蛋白酶 (MMPs) 的過度表現，及／或金屬蛋白酶組織抑制劑 (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs) 的反制作用受損，會導致癒合延遲與纖維化。這些細胞激素之間的交互作用極為重要。長期糖尿病足潰瘍病人的纖維母細胞對 TGF-β1 的反應降低，且 TGF-β 受體的表現減少。雖然過度表現可能造成問題，但組織基質 MMPs 與其他酵素（例如纖溶酶原活化劑抑制劑 [plasminogen activator inhibitor]）對於細胞穿過臨時結構基質成分的移動至關重要。黏附性蛋白，包括纖維連接蛋白 (FN)、層黏連蛋白 (laminin)、血小板反應蛋白與整合素，有助於引導細胞遷移。²⁴ FN 是一種與細胞表面、基底膜與 ECM 相連的大型異二聚體。FN 可附著於 ECM 成分，例如膠原蛋白、纖維蛋白與蛋白聚醣，或附著於整合素，並直接介導細胞遷移。FN 也活化細胞內訊息傳遞路徑，以增加某些細胞（例如內皮細胞）對生長因子的敏感性。²⁵
圖 149-3：傷口癒合的各階段，以及所涉及的關鍵細胞與事件。凝血期 (coagulation)——血小板：纖維蛋白栓塞形成、生長因子與細胞激素釋放、缺氧（數小時）。發炎期 (inflammatory)——血小板聚集並釋放纖維蛋白原片段與其他促發炎介質；選擇素 (selectins) 減緩血球速度並與整合素結合→血球滲出作用；嗜中性球、單核球、巨噬細胞：細胞招募與趨化、傷口清創（數天）。遷移／增生期 (migratory/proliferative)——半橋粒 (hemidesmosome) 分解→角質細胞遷移；角質細胞、纖維母細胞、內皮細胞：表皮再覆蓋、纖維增生 (fibroplasia)、血管新生、ECM 沉積、收縮。重塑期 (remodeling)——疤痕形成與修整、ECM 降解、進一步收縮與抗張強度；MMPs、整合素、細胞、細胞激素之間的交互作用→細胞遷移、ECM 生成；纖維母細胞轉變為肌纖維母細胞的表型轉換；肌纖維母細胞（數週至數月）。（Reprinted from Falanga V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. The Lancet. 2005;366:1736-1743; with permission. Copyright © Elsevier.）
整合素在細胞與細胞、細胞與基質的黏附中很重要，作用是調節 ECM 與細胞骨架之間的交互作用。整合素由至少 24 種 αβ 異二聚體（18 種 α 與 8 種 β 次單元）組成，是將 ECM 連結到細胞骨架結構的跨膜細胞表面受體。²⁵ 在修復過程中，整合素的型態譜極為動態。例如，真皮纖維母細胞會從 α2 切換至 α3 與 α5 整合素次單元。再舉一例，內皮細胞若未表現 αvβ5 整合素，便無法對血管新生刺激作出反應。某些多胜肽生長因子對血管新生不可或缺，包括 bFGF 與 VEGF。²⁵,²⁶ 表 149-1 突顯出已證實在修復過程中扮演角色的主要細胞激素與生長因子。ECM 的另一成分是非膠原性蛋白，例如蛋白聚醣，它們是連結到蛋白質骨架上的糖胺聚醣（硫酸皮膚素 [dermatan sulfate]、硫酸肝素 [heparin sulfate]），可調節細胞生長與分化。此外，不含蛋白質核心的糖胺聚醣（透明質酸）也是 ECM 的重要成分。肉芽傷口床的組織病理學顯示，纖維母細胞與微血管在疏鬆的 ECM 中增生。新生血管形成 (neovascularization)，即新血管的形成，是此階段的特徵。數種因子誘導血管新生，作為肉芽組織發育的一部分；新的微血管萌芽，侵入富含纖維蛋白與 FN 的血凝塊。隨著疤痕形成以及傷口邁向重塑期，血管密度會隨時間降低。²⁶
纖維母細胞的複製與壽命在缺氧時增強，而低氧張力會刺激以單一細胞接種的真皮纖維母細胞進行單株擴增。²⁷
此外，許多生長因子的合成在缺氧細胞中增強。在臨時基質形成後，角質細胞遷移以使傷口上皮化。MMP 的功能對於讓傷口邊緣的角質細胞從其半橋粒 (hemidesmosomal) 與橋粒 (desmosomal) 附著處脫離並遷移穿過臨時基質至關重要。其他蛋白也扮演重要角色，包括纖溶酶原活化劑抑制劑——一種絲胺酸蛋白抑制劑，作為組織纖溶酶原活化劑 (tissue plasminogen activator) 的主要抑制劑——以及尿激酶纖溶酶原活化劑 (urokinase plasminogen activator)。²⁸
表 149-1：參與傷口癒合的主要生長因子及其功能。³⁹
| 生長因子 (Growth Factor) | 主要來源 (Major Sources) | 功能 (Function) |
|---|---|---|
| 表皮生長因子 (Epidermal growth factor, EGF) | 血小板、巨噬細胞、纖維母細胞 | 上皮化、纖維母細胞增生、角質細胞增生、血管新生 |
| 轉化生長因子 (TGF)-α | 角質細胞、巨噬細胞、纖維母細胞、淋巴球 | 角質細胞遷移 |
| TGF-β | 巨噬細胞、纖維母細胞、角質細胞、血小板 | 發炎、血管新生、再上皮化、結締組織再生、重塑；TGF-β1、TGF-β2：促進纖維化與疤痕形成；TGF-β3：具抗疤痕特性 |
| 活化素 (Activins) | 纖維母細胞、角質細胞 | 上皮化 |
| 纖維母細胞生長因子 (Fibroblast growth factor, FGF) | 角質細胞、纖維母細胞、平滑肌細胞、軟骨細胞、內皮細胞、肥大細胞 | FGF-2：肉芽組織形成、再上皮化、組織重塑、纖維母細胞遷移、膠原蛋白形成；FGF-7、FGF-10：增加轉錄因子、清除活性氧物種；FGF-7：新生血管形成 |
| 血小板衍生生長因子 (Platelet-derived growth factor) | 血小板、巨噬細胞、血管內皮、纖維母細胞 | 纖維母細胞增生、血管新生、基質形成 |
| 血管內皮生長因子 (Vascular endothelial growth factor, A-E) | 角質細胞、內皮細胞、纖維母細胞、平滑肌細胞、血小板、嗜中性球、巨噬細胞 | 血管新生 |
| 顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子 (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) | 巨噬細胞、纖維母細胞、內皮細胞、自然殺手細胞、肥大細胞 | 角質細胞增生、上皮化、細胞遷移、趨化、血管新生 |
| 介白素 (Interleukin, IL)-1 | 單核球、巨噬細胞、角質細胞 | 角質細胞增生、纖維母細胞增生、血管新生、嗜中性球趨化 |
| IL-6 | 嗜中性球、單核球 | 角質細胞增生、嗜中性球趨化 |
組織纖溶酶原活化劑與尿激酶纖溶酶原活化劑的上調對於角質細胞遷移很重要，這可能取決於 α3β1、角質細胞與膠原蛋白之間的串擾與交互作用。這些事件導致 MMP-1（膠原酶-1 或間質膠原酶 [collagenase-1 or interstitial collagenase]）的誘導，後者對角質細胞遷移與上皮化很重要。⁶ MMP-9 在「切割」第 IV 型與第 VII 型膠原蛋白（基底膜與固定纖絲 [anchoring fibrils] 的必要成分）方面扮演基本角色，並促進發炎與嗜中性球遷移。為了讓角質細胞遷移發生，必須分解這些將基底角質細胞固定於基底膜與相鄰角質細胞的複雜結構。此過程與該結構本身一樣複雜，涉及 MMPs、整合素、生長因子與結構蛋白之間的交互作用。在正常靜止狀態下，層黏連蛋白-332 (laminin-332) 與 α6β4-整合素結合，後者將角質細胞的細胞內角蛋白絲連結至基底膜。由於整合素（包括其磷酸化狀態）與 ECM 的交互作用，以及它們在角質細胞表面的受體聚集，會發生重要的形態變化，例如片狀偽足 (lamellipodia) 的形成，以利角質細胞移動。²⁹⁻³¹ 角質細胞的遷移對於傷口的表面再覆蓋至關重要。²⁶,³²
角質細胞在最初 24 小時內開始從傷口邊緣與皮膚附屬器遷移。毛髮隆突 (hair bulge)，即毛髮的生發部位，是部分層傷口中角質細胞的重要儲存庫。遷移過程中的一系列事件包括角質細胞拉長、片狀偽足的偽足樣突起發育、細胞間黏附喪失、細胞內張力絲 (tonofilaments) 收縮，以及細胞質邊緣肌動蛋白絲 (actin filaments) 的形成，這些都發生在角質細胞增生能力受抑制的同時。為了促進遷移，傷口邊緣基底上皮細胞內的有絲分裂活性從 12 小時起顯著增加，沿傷口邊緣伸出片狀偽足。隨後角質細胞喪失其與下方真皮的附著，以跳蛙式 (leapfrog fashion) 遷移。最終形成新的基底膜，上皮細胞的進一步生長與分化建立起複層上皮。上皮化過程在濕潤環境中得以促進，這構成了現代封閉性敷料的生物學基礎。
重塑 (Remodeling)
最後階段重塑通常是最長的階段，涉及隨著 ECM 演變而持續進行的膠原蛋白合成與分解。傷口重塑從癒合過程早期就開始，可能持續數月之久。ECM 與纖維母細胞的交互作用造成傷口收縮，並受多種細胞激素影響，包括 TGF-β、PDGF 與 bFGF。ECM 的重塑以及細胞的移動高度依賴 MMPs 與絲胺酸蛋白酶 (serine proteases)。³³ 此種對 MMPs 依賴的一個重要組成部分是 MMP 驅動的 ECM 降解，以及由此暴露出的選擇性生物活性 ECM 片段，這些片段會影響細胞行為，包括遷移與增生。⁶,³³
由纖維母細胞、嗜中性球、角質細胞與巨噬細胞所製造的金屬蛋白酶，包括間質膠原酶（降解第 I、II 與 III 型膠原蛋白）、明膠酶 (gelatinases)（降解變性膠原蛋白與 FN）與基質溶解素 (stromelysins)（降解蛋白聚醣、層黏連蛋白、FN 與無定形膠原蛋白）。MMP-10（基質溶解素）分解其他非膠原性 ECM 成分並促進遷移。⁶,¹¹,³⁴ 其他介質，例如胸腺素-β (thymosin-β)，在傷口修復期間上調 MMPs。³⁵ MMPs 的活性受到嚴密調控，因為它們可能降解必要的膠原蛋白並損害癒合。它們由某些蛋白（纖溶酶 [plasmin]）活化，並受特定的金屬蛋白酶組織抑制劑抑制。表 149-2 總結了某些 MMPs 及其在傷口癒合中的顯著效應。在重塑過程中，某些細胞亞群會發生從纖維母細胞到肌纖維母細胞的表型轉換。³⁶ 雖然癒合的早期過程主要依賴基質的累積（這反過來促進細胞遷移），但較晚期的癒合則需要將 ECM 的形成抑制到至少接近受傷前狀態的水準。然而，重塑期不僅僅是分解在傷口癒合增生期所形成的過量大分子。在此階段，傷口內的細胞恢復為穩定的表型，ECM 物質被改變（即第 III 型膠原蛋白轉為第 I 型膠原蛋白），且肉芽組織消失。¹¹,²⁶ 肉芽組織演變為由活性較低的纖維母細胞、緻密膠原蛋白以及彈性組織片段連同其餘 ECM 所組成的疤痕。疤痕成熟，抗張強度增加至未受傷皮膚強度的最高 80%。在全層傷口中，收縮造成傷口尺寸縮小量的 40%。
表 149-2：對傷口癒合具有明確、功能性效應的基質金屬蛋白酶。
| 效應 (Effect) | 常見名稱 (Common Names) | 對應的 MMP 編號 (Corresponding MMP Designation) | 某些特定效應 (Some Specific Effects) |
|---|---|---|---|
| 角質細胞增生與遷移 | 膠原酶 1、明膠酶 A、基質溶解素 2、基質溶解素-1 (matrilysin-1)、表皮溶解素 (epilysin) | MMP-1、MMP-2、MMP-10、MMP-7、MMP-28 | 增加遷移 |
| 內皮細胞 (EC) 遷移 | 膠原酶 3、明膠酶 A、MT1-MMP | MMP-13、MMP-2、MMP-14 | 增加 EC 遷移；血管新生所需；血管新生所需 |
| 細胞遷移 | 基質溶解素 1、基質溶解素 2、基質溶解素-2 (matrilysin-2) | MMP-3、MMP-10、MMP-26 | 切除性傷口 (excisional wounds) 所需 |
| 發炎 | 膠原酶 2、明膠酶 A、明膠酶 B、基質溶解素-1 | MMP-8、MMP-2、MMP-9、MMP-7 | 抗發炎、抗發炎、促進發炎 |
| 嗜中性球遷移 | 明膠酶 B、MT6-MMP | MMP-9、MMP-25 | 增加嗜中性球遷移 |
| 細胞凋亡 (Apoptosis) | 膠原酶 2、MT1-MMP、MT2-MMP、MT6-MMP | MMP-8、MMP-14、MMP-15、MMP-25 | 細胞凋亡 |
| 預防細胞凋亡 | 膠原酶 2、MT1-MMP、MT2-MMP、MT6-MMP | MMP-8、MMP-14、MMP-15、MMP-25 | 預防細胞凋亡、抗凋亡 |
MMP，基質金屬蛋白酶 (matrix metalloprotease)；MT，膜型 (membrane type)。
胎兒癒合 (Fetal Healing)
在胚胎發育早期，受傷的胎兒組織癒合時不會產生纖維化。此時發生的是再生 (regeneration)，而非修復 (repair)。在胚胎發育後期（最後一個妊娠期）與出生後，發生的則是修復（而非再生），並造成纖維化。在影響疤痕形成的因素中，纖維調節素 (fibromodulin) 是一種小型醣蛋白，可介導胎兒皮膚的無疤痕癒合。³⁷
生長因子與細胞激素 (Growth Factors and Cytokines)
傷口癒合受多種在傷口部位釋放的生長因子與細胞激素所調控。生長因子是具生物活性的多胜肽，能改變標的細胞的生長、分化與代謝。它們是傷口癒合的重要元素。表 149-1 列出參與癒合的主要生長因子與細胞激素及其各自的角色。³⁸⁻⁴⁰ 雖然從治療角度而言這些因子在癒合中可能很重要，但目前臨床上僅有 PDGF-BB、bFGF 與顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子 (GM-CSF) 用於傷口處置，且僅有 PDGF 獲美國食品藥物管理局 (FDA) 核准用於傷口癒合。
表皮生長因子家族 (Epidermal Growth Factor Family)
表皮生長因子 (EGF) 家族成員與一種酪胺酸激酶跨膜蛋白（即 EGF 受體 [EGF receptor]）結合。⁴¹ EGFR 正常分布於整個表皮，其膜性存在於基底層較為顯著。EGFR 藉由增加角質細胞增生與細胞遷移，在再上皮化中扮演重要角色。⁴²,⁴³
EGF 由血小板、巨噬細胞與纖維母細胞以旁分泌 (paracrine) 方式分泌，並作用於角質細胞。EGF 受體位置錯誤可能是某些難癒合傷口的問題所在。一項體外研究顯示，難癒合傷口的細胞中，EGFR 存在於細胞質而非細胞外膜，提示慢性傷口內的受體下調。⁴²⁻⁴⁴ TGF-α 是 EGF 家族的另一成員，由角質細胞、巨噬細胞、纖維母細胞與淋巴球分泌，並以自分泌 (autocrine) 方式作用。⁴⁵,⁴⁶ TGF-α 誘導角蛋白 6 與角蛋白 16（存在於增生中的角質細胞）的表現，並增加角質細胞遷移。⁴⁷
轉化生長因子-β 家族 (Transforming Growth Factor-β Family)
TGF-β 家族成員包括 TGF-β1 至 TGF-β3、骨形成蛋白 (bone morphogenic proteins) 與活化素。TGF-β1、TGF-β2 與 TGF-β3 在肉芽組織形成期間促進纖維母細胞與內皮細胞的遷移，以及纖維母細胞對細胞外基質的沉積。TGF-β1 在傷口癒合中占主導地位。⁴⁸ 有趣的是，TGF-β1 與 TGF-β2 促進纖維化與疤痕形成，而 TGF-β3 則具有抗纖維化特性。⁴⁹ TGF-β 由巨噬細胞、纖維母細胞、角質細胞與血小板製造，在傷口癒合的發炎、血管新生、再上皮化與結締組織再生過程中很重要。⁴⁸,⁵⁰ TGF-β1 促進發炎細胞的招募，並促進巨噬細胞介導的清創與肉芽組織形成。在再上皮化期間，TGF-β1 使角質細胞的整合素表現轉向較具遷移性的亞型。⁵¹ 在重塑期，TGF-β1 在膠原蛋白生成中扮演主要角色，並藉由抑制 MMP-1、MMP-3 與 MMP-9 並促進 TIMP-1 來抑制膠原蛋白的分解。⁵²,⁵³
TGF-β1 藉由結締組織生長因子 (connective tissue growth factor) 的過度表現，在肥厚性疤痕與蟹足腫的形成中扮演重要角色。⁵⁴ 在胎兒傷口中，TGF-β1 轉錄的減少有助於解釋所見的無疤痕癒合。⁵⁵
活化素是 TGF-β 家族成員，由纖維母細胞與角質細胞製造，並在再上皮化中扮演角色。活化素抑制角質細胞增生並誘導角質細胞的終末分化。骨形成蛋白是該家族另一成員，參與角質細胞分化。骨形成蛋白-6 的過度表現與癒合延遲有關。³⁹,⁵⁶
纖維母細胞生長因子家族 (Fibroblast Growth Factor Family)
參與傷口癒合的 FGF 家族 3 個主要成員為 FGF-2、FGF-7 與 FGF-10。FGFs 由角質細胞、纖維母細胞、平滑肌細胞、軟骨細胞、內皮細胞與肥大細胞製造。⁵⁷ FGF 受體 1 至 4 是酪胺酸激酶跨膜蛋白，運作方式與 EGFR 類似。⁴⁵
bFGF 或 FGF-2 在肉芽組織形成、再上皮化與組織重塑中扮演角色。⁵⁸
FGF-2 調控 ECM 成分的合成，並促進角質細胞與纖維母細胞遷移以及膠原酶的形成。bFGF 在慢性傷口中減少。⁵⁹
FGF-7 即角質細胞生長因子-1 (keratinocyte growth factor-1)，FGF-10 即角質細胞生長因子-2 (keratinocyte growth factor-2)。FGF-7 與 FGF-10 以旁分泌方式分泌，僅見於角質細胞，並在再上皮化中扮演角色。FGF-7 與 FGF-10 增加參與清除活性氧物種解毒作用的轉錄因子。FGF-7 是血管內皮細胞的強力促有絲分裂因子，在新生血管形成期間很重要。⁶⁰
血小板衍生生長因子家族 (Platelet-Derived Growth Factor Family)
PDGFs 由血小板、巨噬細胞、血管內皮、纖維母細胞與角質細胞製造，與 2 種不同的跨膜酪胺酸激酶受體（α 與 β）結合。⁶¹ 受傷時，PDGF 從去顆粒化的血小板釋放。PDGF 對單核球、巨噬細胞與嗜中性球具趨化作用，在體外是纖維母細胞與平滑肌細胞的促有絲分裂因子。PDGF 也刺激巨噬細胞製造生長因子，例如 TGF-β。⁶² PDGF 在血管成熟中扮演重要角色，並在體外與缺氧協同作用以刺激 VEGF 的形成。然而，PDGF 的血管新生活性低於 FGF 與 VEGF。⁶³ 雖然 PDGF 不直接影響角質細胞遷移，但它藉由在體外生成胰島素樣生長因子-1 (insulin-like growth factor-1) 與血小板反應蛋白-1 (thrombospondin-1)，在再上皮化中扮演角色。PDGF 也增強纖維母細胞的增生，進而促進 ECM 的生成。重組人類 PDGF-BB (recombinant human PDGF-BB, becaplermin) 是唯一獲 FDA 核准用於難癒合性神經病變糖尿病足潰瘍的藥物。⁶⁴,⁶⁵
血管內皮生長因子家族 (Vascular Endothelial Growth Factor Family)
VEGF 家族成員包括 VEGF-A 至 VEGF-E 以及胎盤生長因子 (placental growth factor)。⁶⁶ VEGF-A 由角質細胞、內皮細胞、纖維母細胞、平滑肌細胞、血小板、嗜中性球與巨噬細胞分泌，與一種位於血管內皮表面的酪胺酸激酶表面受體結合，發生於傷口癒合血管新生的早期。⁶⁷ 血小板在受傷時釋放 VEGF-A。巨噬細胞直接釋放 VEGF-A，但也釋放 TNF-α，後者誘導 VEGF-A 在角質細胞與纖維母細胞上的表現。缺氧是釋放 VEGF-A 的主要刺激，且 VEGF-A 梯度與缺氧梯度平行。VEGF-A 也主要參與傷口癒合的發炎階段。胎盤生長因子由角質細胞與內皮細胞表現，作為一種促血管新生分子。胎盤生長因子刺激培養纖維母細胞的遷移，並刺激肉芽組織形成。⁶⁸
顆粒球-單核球群落刺激因子 (Granulocyte-Monocyte Colony-Stimulating Factor)
GM-CSF 在傷口癒合的發炎階段特別重要，藉由增加角質細胞增生並增強再上皮化。GM-CSF 促進嗜中性球的增生與分化，因而增強宿主防禦。⁶⁹
GM-CSF 間接上調 IL-6。在 2 項糖尿病足潰瘍的研究中，共 67 名受感染的糖尿病足潰瘍病人接受安慰劑或局部 GM-CSF 治療。雖然 GM-CSF 改善了嗜中性球功能並增加了嗜中性球絕對數量，但在標準照護之外加上局部 GM-CSF 並未帶來額外的有益臨床效果。⁶⁹
促發炎細胞激素 (Proinflammatory Cytokines)
促發炎細胞激素，包括 IL-1、IL-6 與 TNF-α，在傷口癒合的發炎期上調。IL-1 由單核球、巨噬細胞與角質細胞製造，具有旁分泌與自分泌功能。IL-1 誘導遷移中角質細胞的角蛋白 6 與角蛋白 16 表現，並活化纖維母細胞分泌 FGF-7。⁷⁰ IL-6 由嗜中性球與單核球製造，對角質細胞具促有絲分裂與增生效應，對嗜中性球具趨化吸引效應。TNF-α 與 IL-1β 在慢性傷口中增加。外源性 TNF 的效應取決於暴露的濃度與持續時間。⁷⁰,⁷¹ 低濃度的 TNF-α 藉由刺激發炎並增加巨噬細胞所製造的生長因子來促進癒合，而高濃度的 TNF-α 則藉由抑制 ECM 與 TIMP 的生成並增加 MMPs 來損害傷口癒合。慢性發炎刺激 TNF-α 與 IL-1β 的生成，兩者協同增加 MMPs 的生成並抑制 TIMPs 的生成。⁷²
趨化因子 (Chemokines)
趨化因子是一個由小型細胞激素或訊息傳遞蛋白組成的家族，將嗜中性球吸引至患處。巨噬細胞趨化吸引蛋白-1 (macrophage chemoattractant protein-1，或 CCL2) 由角質細胞誘導，對單核球／巨噬細胞、T 細胞與肥大細胞具趨化吸引作用。⁷³
干擾素誘導蛋白 10 (interferon-inducible protein 10，或 CXCL10) 是另一種對傷口癒合有負面影響的細胞激素。干擾素誘導蛋白 10 抑制纖維母細胞的遷移。IL-8 增加角質細胞遷移與增生，並是嗜中性球的趨化吸引物。⁷⁴
傷口癒合的臨床議題 (Clinical Issues in Wound Healing)
傷口床準備 (Wound Bed Preparation)
雖然大多數傷口會及時癒合，但有一部分傷口會停滯而不遵循癒合的各階段。難癒合傷口需要傷口床準備以促進癒合。傷口床準備的概念以 TIME 這個記憶口訣總結：組織清創 (Tissue debridement)、感染／發炎 (Infection/inflammation)、濕度平衡 (Moisture balance)、上皮邊緣組織 (Epithelia edge tissue)。²¹,³²,⁷⁵
組織清創在組織準備中扮演關鍵角色，藉由移除無活性組織與致病細菌。有多種清創技術存在，包括外科、酵素、生物、機械與自溶 (autolytic) 技術。較新的工具，例如低頻超音波與水刀手術裝置 (hydrosurgery devices)，也已被開發出來。⁷⁶ 表 149-3 列出用於組織清創的技術。處理感染與發炎意味著評估是否需要使用局部消毒劑及／或全身性抗生素以控制感染與後續發炎。雖然發炎是傷口癒合中的生理過程，但不當的發炎可能造成癒合延遲。感染可如蜂窩性組織炎 (cellulitis) 般被典型地視為宿主反應。細菌也可能藉由形成生物膜 (biofilm) 來延緩癒合，生物膜見於 60% 的慢性傷口。生物膜是微生物的群落，部分藉由周圍的醣萼 (glycocalyx) 透過群體生活來保護自己（圖 149-5）。藉由清創（無論是否合併抗微生物製劑）來破壞生物膜，有助於緩解持續性發炎。⁷⁷
抗微生物製劑 (antimicrobial) 一詞包括消毒劑 (disinfectants)、防腐劑 (antiseptics) 與抗生素 (antibiotics)。防腐劑為廣效性，產生細菌抗藥性的風險較低。抗生素與防腐劑的差異在於防腐劑為非特異性，而抗生素則特異性地作用於細菌功能或過程，例如破壞細胞壁功能，但也可能讓細菌有機會突變並產生抗藥性。因此，由於抗藥性風險，不建議將局部抗生素用於慢性傷口。各種現代的防腐劑浸漬敷料已被用於減少敷料中（理論上也包括傷口表面上）的微生物數量。它們對生物膜微生物的效果則較不明確。表 149-4 列出這些防腐劑。濕度失衡涉及傷口滲出液的評估與處置。急性傷口液促進細胞生長且富含細胞激素與生長因子，而慢性傷口液則抑制細胞生長且含有高濃度的蛋白酶與促發炎細胞激素。因此，急性傷口受惠於與傷口液的接觸，而慢性傷口則否。濕度也可能以其他方式阻礙傷口癒合：過多的濕度可損害傷口周圍皮膚，而濕度不足則可阻礙角質細胞遷移。主要的敷料類型（表 149-5）包括水凝膠、透明聚氨酯薄膜、水膠體、膠化纖維 (gelling fibers)、藻酸鹽、泡棉、超吸收性敷料與膠原蛋白製品。在為特定傷口決定最適當的敷料時，必須考量是否需要吸收滲出液（泡棉與藻酸鹽）、是否需要額外濕度（水凝膠），以及傷口及其上皮邊緣是否能耐受移除黏性敷料（例如薄膜）時所帶來的常屬輕微（但重要）的創傷。由不同聚合物材料製成、部分帶有穿孔的薄型接觸層 (thin contact layers)，可讓傷口液逸出，並有助於在更換敷料時預防組織損傷。邊緣評估涉及評估未推進的傷口邊緣，以及適當使用療法以推進傷口邊緣。²¹ 慢性傷口邊緣的角質細胞常異常表現 c-myc，而清創等可移除或逆轉此細胞生物標記的治療，可促進角質細胞遷移。⁷⁸⁻⁸⁰
圖 149-4：使用經修改的顯微照片切片所繪製的示意圖，顯示受傷後不久所發生的事件，包括纖維蛋白栓塞 (fibrin plug) 的形成、表皮遷移與細胞外基質沉積。表皮遷移、角質細胞增生爆發、纖維蛋白栓塞、受傷後毛囊角質細胞的貢獻、半橋粒拆解／角質細胞遷移、血管新生、細胞遷移與招募、由生長因子與細胞激素刺激的 ECM 沉積。
圖 149-5：生物膜形成。微生物群落帶有周圍的醣萼。活體內 (in vivo)（豬隻 [porcine]）、SEM（掃描式電子顯微鏡 [scanning electron micrograph]）、傷口床、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、72 小時。
表 149-3：清創技術。
| 清創技術 (Debridement Techniques) | 優點 (Advantages) | 缺點 (Disadvantages) |
|---|---|---|
| 外科、銳性（使用剪刀及／或手術刀） | 速度快、具選擇性 | 過程疼痛、昂貴；需要熟練的專業人員；缺血組織與出血疾患禁用 |
| 酵素性（膠原酶 [collagenase]） | 疼痛低 | 中等費用、選擇性低；部分病人對酵素製劑過敏 |
| 生物性（蛆蟲療法 [larval therapy]） | 速度快、選擇性高、疼痛中等 | 費用高；出血體質與深部、隧道狀傷口禁用 |
| 機械性（濕對乾敷料 [wet to dry dressings]、水療 [hydrotherapy]、超音波 [ultrasonography]） | 速度中等 | 疼痛、無選擇性 |
| 自溶性（內源性酵素搭配保濕性敷料） | 疼痛低 | 速度慢、選擇性低、費用相對高；受感染傷口禁用；有骨／肌腱外露及皮膚脆弱的風險 |
處理感染與發炎意味著評估是否需要使用局部消毒劑及／或全身性抗生素以控制感染與後續發炎（如前所述，詳見傷口床準備段落）。
表 149-4：傷口癒合常用的防腐劑。¹⁰⁹,¹¹⁰,¹²⁵,¹²⁶
| 防腐劑 (Antiseptics) | 主要優點 (Main Advantages) | 主要缺點 (Main Disadvantages) |
|---|---|---|
| 碘類 (Iodine Based)：聚維酮碘 10% (Povidone-iodine 10%)、卡地姆碘 (Cadexomer iodine)、Inadine | 廣效；對生物膜穿透性佳 | 促發炎 |
| 氯己定類 (Chlorhexidine Based)：PHMB（聚六亞甲基雙胍 [polyhexamethylene biguanide]）——泡棉、紗布 | 廣效；0.02% 濃度用於傷口沖洗 | 高濃度對肉芽組織有毒；甲狀腺功能異常的風險；接觸性皮膚炎的風險；可能損害軟骨／耳毒性 |
| 銀類 (Silver-Based)：微晶銀 (Microcrystalline silver)、磺胺嘧啶銀乳膏 (Silver sulfadiazine cream)、硝酸銀棒 (Silver nitrate sticks) | 抗發炎、抗菌、抗真菌、抗病毒 | 銀毒性；磺胺嘧啶銀導致銀質沉著症 (argyria)；磺胺嘧啶銀＋硝酸銀棒可能產生假性焦痂 (pseudoeschar)／延緩癒合 |
| 蜂蜜類 (Honey-Based)：蜂蜜藻酸鹽 (Honey alginate)、蜂蜜凝膠 (Honey gel) | 抗發炎，最適合堅硬附著的焦痂 | 肉毒桿菌中毒 (botulism) 的風險；可能促進細菌生長 |
表 149-5：敷料的主要類別。¹⁰⁹,¹¹⁰,¹²⁵,¹²⁶
| 敷料類別 (Dressing Category) | 成分 (Ingredients) | 功能 (Function) | 註解 (Comments) |
|---|---|---|---|
| 水凝膠 (Hydrogels) | 高含水量的聚合物 | 提供濕度；無痛 | 受感染傷口禁用；需要頻繁更換敷料 |
| 薄膜 (Films) | 彈性聚氨酯的半透性黏性貼片 | 不透水與細菌；透明；長配戴時間；自溶清創 | 黏附性（移除時造成創傷）；非吸收性；移除時有創傷；對黏著劑過敏 |
| 水膠體 (Hydrocolloids) | 與聚氨酯薄膜結合的親水性膠體顆粒；部分由明膠、果膠與羧甲基纖維素組成 | 止血；吸收性；自溶清創 | 需要次級敷料；異味 |
| 鈣藻酸鹽 (Calcium alginates) | 片狀（向側面導引滲液）；繩狀（向上導引滲液）；來自海藻－海帶 | 吸收性；自溶清創 | 需要次級敷料；移除時有創傷 |
| 膠化纖維 (Gelling fibers) | 片狀或帶狀；纖維技術／導引濕度 | 吸收性 | — |
| 泡棉 (Foams) | 聚氨酯泡棉，若孔徑大小可變則可進行體液交換並部分保留體液 | 吸收性 | 需要次級敷料；體積龐大且可能浸軟周圍皮膚 |
| 超吸收性敷料 (Superabsorbent dressings) | 尿布技術 | 吸收性 | 體積龐大 |
| 膠原蛋白類敷料 (Collagen-based dressings) | 牛源性膠原蛋白敷料 | 促進癒合；減少基質金屬蛋白酶 | 費用 |
植皮 (Skin Grafts)
植皮依移植的組織量分類。例如，分層植皮 (split-thickness grafts) 包含一部分真皮，而全層植皮 (full-thickness grafts) 則含有整層真皮。存活的可能性以及是否能減少傷口攣縮，取決於移植片中真皮的量。分層植皮可在血管較少的區域存活，但較不可能預防傷口攣縮；而全層植皮存活需要較佳的血管供應，但能更好地預防攣縮。雖然植皮歷史已有數百年之久，但現代植皮被認為始於 1869 年 Reverdin 進行的首例皮膚自體移植，接著在 1929 年 Brown 及其同事引進了分層植皮的技術。⁸¹ 然而，植皮的癒合與前述急性受傷後事件的描述有所不同。植皮「存活」(take) 或癒合的一個區別特徵，是移植片依賴受區傷口床進行再血管化，這需要數個獨特的生理事件。植皮癒合的其餘大部分則涉及與正常傷口癒合過程相同的事件。纖維母細胞對移植片的浸潤發生於植皮後 3 至 5 天，隨後移植片與受區纖維母細胞在移植片內逐步增加。⁸²,⁸³ 雖然移植片「存活」讓供區組織得以取代受區傷口中缺失的組織，但植皮也可能刺激受區的傷口癒合，且此能力可被增強。例如，在植皮前對供區皮膚進行「預先創傷」(prewounding)，可增強移植片刺激癒合的能力。⁸³,⁸⁴ 植皮後已觀察到 Ki67 抗體與 β1-整合素的表現，以及刺激性生長因子與細胞激素的生成，這意味著移植片提供了癒合刺激。⁸⁵
皮膚替代物 (Skin Substitutes)
皮膚替代物分為細胞性與無細胞性基質製品兩大類（表 149-6）。⁸⁶
細胞性製品 (Cellular Products)
現有證據最佳的細胞性皮膚替代製品為雙層活細胞構建物 (bilayered living cellular construct, BLCC)，即 Apligraf (Organogenesis, Canton, MA)，以及細胞性真皮基質 (cellular dermal matrix)，即 Dermagraft (Organogenesis, Canton, MA)。BLCC 是一種組織工程細胞性基質，由牛第 I 型膠原蛋白與新生兒包皮纖維母細胞（作為真皮成分）以及人類新生兒角質細胞（作為表皮）所組成。⁸⁷ BLCC 已獲 FDA 核准用於持續超過 4 週的靜脈性腿部潰瘍 (venous leg ulcers, VLUs)，以及存在超過 3 週的全層糖尿病足潰瘍。證據支持 BLCC 最多 5 次施用的安全性與療效。其療效的一個例子是：持續超過 1 年的慢性、難癒合 VLUs 中，以 BLCC 治療者有 47% 在 24 週後癒合，相較於僅以加壓治療者的 19%。⁸⁸
表 149-6：細胞性與無細胞性基質。⁸⁶
| 名稱 (Names) | 優點 (Advantage) | FDA 核准 (FDA Approval) |
|---|---|---|
| 細胞性基質 (Cellular Matrices)： | ||
| 雙層活細胞構建物 (Apligraf, Organogenesis, Canton, MA) | 真皮部分：牛第 I 型膠原蛋白與人類新生兒包皮纖維母細胞；表皮部分：角質細胞 | 未受感染的部分層與全層靜脈性腿部潰瘍，持續超過 1 個月；全層糖尿病足潰瘍，持續超過 3 週 |
| 細胞性真皮基質 (Dermagraft, Organogenesis, Canton, MA) | 將人類新生兒包皮纖維母細胞培養於可生物吸收的乙醇酸支架（聚乳糖 910 [polyglactin 910]）上 | 全層糖尿病足潰瘍，持續超過 6 週且未侵犯肌腱、肌肉、關節囊或骨骼 |
| 脫水人類羊膜／絨毛膜 (Dehydrated human amnion/chorion membrane, DHACM) (Epifix, MiMedx Group Inc., Marietta, GA) | DHACM 由單層上皮細胞、一層基底膜與無血管結締組織基質所組成 | — |
| 冷凍保存胎盤膜 (Cryopreserved placental membrane) (Grafix, Osiris Therapeutics, Inc., Columbia, MD) | 人類活體傷口基質，為傷口提供間質幹細胞、新生兒纖維母細胞、上皮細胞、生長因子與血管新生因子 | — |
| 無細胞性基質 (Acellular Matrices)： | ||
| 真皮再生基質 (Dermal regeneration matrix) (Integra Dermal Regeneration Template, Integra, LifeSciences, Plainsboro, NJ) | 由交聯牛肌腱膠原蛋白與糖胺聚醣真皮等效物，以及半透性聚矽氧（矽膠 [silicone]）表皮等效物所組成 | 經 FDA 核准的裝置（510[k]，用於糖尿病足潰瘍） |
| 豬小腸黏膜下層 (Porcine small intestinal submucosa) (Cook Biotech, West Lafayette, Indiana) | 衍生自豬隻小腸黏膜下層；為三維細胞外基質，作為支架以允許細胞遷移、肉芽組織形成與傷口血管化 | FDA 核准 510(k) 通過的醫療裝置 |
| 屍體同種異體移植片 (Cadaveric allograft) (AlloDerm Regenerative Tissue Matrix [RTM], LifeCell, Branchburg, NJ) | 經處理以移除表皮與導致組織排斥及移植失敗之細胞的屍體人類皮膚 | 由 FDA 以人類移植組織加以規範 |
| 聚-N-乙醯葡萄糖胺衍生膜 (Poly-N-acetyl glucosamine–derived membrane) (Talymed, Marine Polymer Technologies Inc., Danvers, MA) | 由衍生自微藻的聚-N-乙醯葡萄糖胺短化纖維所組成 | FDA 核准——510(k) |
細胞性真皮基質由培養於可生物吸收乙醇酸支架上的人類新生兒包皮纖維母細胞所組成。這些纖維母細胞分泌膠原蛋白、基質蛋白、生長因子與細胞激素。它已獲 FDA 核准用於持續超過 6 週的糖尿病足潰瘍。人類胎盤製品也被用於加速慢性傷口的癒合。有證據支持（雖較不充分）的 2 種包括脫水人類羊膜／絨毛膜 (Epifix, MiMedx, Marietta, GA) 與冷凍保存胎盤膜 (Grafix, Osiris Therapeutics Inc.)。Epifix 由單層上皮細胞、一層基底膜與結締組織基質所組成。Grafix 由胎盤膜組成，是間質幹細胞、新生兒纖維母細胞、上皮細胞、生長因子與血管新生細胞的來源。⁸⁹⁻⁹²
無細胞性製品 (Acellular Products)
無細胞性製品作為細胞遷移、增生與基質形成的支架。無細胞性製品的例子包括真皮再生基質、豬小腸黏膜下層、屍體同種異體移植片與聚-N-乙醯葡萄糖胺。⁸⁶
INTEGRA 真皮再生模板 (Integra LifeSciences Corp.) 是一種雙層無細胞性基質，由交聯牛肌腱膠原蛋白、糖胺聚醣真皮等效物與半透性聚矽氧表皮等效物所組成。它獲核准用於燒傷與糖尿病足潰瘍。在近期一項針對糖尿病足潰瘍病人的研究中，使用真皮再生模板的病人有 51% 達到完全癒合，相較於對照組的 32%。⁹³,⁹⁴ 豬小腸黏膜下層 (Oasis, Smith & Nephew) 是細胞遷移、肉芽組織形成與新生血管形成的支架。證據支持小腸黏膜下層成功用於糖尿病足潰瘍與 VLUs 病人。⁹⁵ 屍體同種異體移植片由屍體人類皮膚製成。它適用於腹壁與乳房重建的組織修復。⁹⁶ 聚-N-乙醯葡萄糖胺 (Talymed) 衍生自微藻，並獲 FDA 核准用於多種傷口。聚-N-乙醯葡萄糖胺也具抗菌特性。⁹⁷
幹細胞療法 (Stem Cell Therapy)
在傷口處置中使用幹細胞的目的，是以具有潛力可對傷口癒合過程訊號作出反應的新細胞，取代傷口的常駐細胞。眾多動物研究與少數人體先導研究已顯示，骨髓間質細胞可促進傷口癒合。⁹⁸,⁹⁹ 在 2003 年，新鮮施用的自體骨髓抽吸物與培養的骨髓細胞幫助了 3 個傷口癒合。¹⁰⁰,¹⁰¹ 在動物模型中，幹細胞的使用與癒合及抗張強度增加有關。除了骨髓衍生細胞外，其他幹細胞來源（例如脂肪與毛囊）可能也有益處。⁹⁸
然而，大多數針對人體傷口的成體幹細胞療法研究使用的是培養的骨髓衍生間質幹細胞。¹⁰² 以成體幹細胞改善傷口的效果，可能是幹細胞整合或其旁分泌效應的結果。¹⁰³ 局部施用的自體間質幹細胞可加速人類與小鼠傷口的癒合。¹⁰⁴ 第一項隨機對照試驗報告指出，藉由肌肉內 (IM) 與皮下注射將骨髓間質幹細胞施用於慢性難癒合傷口，相較於標準照護獲得成功。¹⁰⁵
慢性傷口與癒合受損 (Chronic Wounds and Impaired Healing)
急性傷口，例如由手術或創傷造成的傷口，具有可預測的癒合時程，且在不受干擾時通常相當容易癒合。慢性傷口的癒合受損可能是許多因素的結果。某些慢性傷口是缺血、壓力與感染或其組合的結果。²⁶
關於高血糖本身是否在糖尿病病人潰瘍的發生中扮演病理生理角色，仍有相當大的爭議；不過在此情況下嗜中性球功能受損，且糖尿病狀態下感染的傾向增強。²⁶ 重要的是，糖尿病中「小血管疾病」(small vessel disease) 的概念尚未被證明為一種阻塞性現象。在存在大血管疾病與良好流出循環 (run-off circulation) 的情況下，糖尿病足的再血管化現在被視為標準照護。也許真正癒合受損（與不當壓力及動脈供應不良無關）的最佳例子是靜脈性潰瘍 (venous ulceration)。靜脈性潰瘍發生的根本異常是持續性的步行靜脈壓 (sustained ambulatory venous pressure)，又稱為靜脈高壓 (venous hypertension)，指的是腿部與足部的靜脈壓無法在運動時下降。¹⁰⁶ 也應認識到，慢性傷口周圍的組織並不正常，已被主要的致病機制或無法順利癒合的狀況所改變。在臨床上，這方面的最佳例子是靜脈性潰瘍周圍的劇烈纖維化，如脂性皮膚硬化症 (lipodermatosclerosis) 所見。¹⁰⁷,¹⁰⁸
脂性皮膚硬化症是潰瘍的危險因子，被脂性皮膚硬化症包圍的靜脈性潰瘍較難癒合。¹⁰⁹,¹¹⁰
證據顯示，不癒合的傷口其細胞組成有所改變。源自靜脈性潰瘍的纖維母細胞對某些特定的細胞激素與生長因子沒有反應。¹¹¹ 例如，靜脈性潰瘍纖維母細胞對 TGF-β1 與 PDGF 的作用沒有反應。¹¹¹,¹¹² 對 TGF-β1 等刺激缺乏反應，可能是因為第 II 型 TGF-β 受體的表現減少。此受體異常也導致關鍵 TGF-β 訊息傳遞蛋白的磷酸化減少，包括 Smad2、Smad3 與絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases)。¹¹³ 糖尿病潰瘍中的細胞發生改變，以致於慢性傷口被稱為「卡」(stuck) 在修復過程的某個階段。¹¹⁴ 已有報告指出，其中某些細胞改變與無法癒合之間存在關聯。¹¹⁵,¹¹⁶
傷口癒合的年齡相關變化 (Age-Related Changes in Wound Healing)
人口正在老化，年長者更容易發生各類傷口，包括 VLUs、動脈性潰瘍與壓力性潰瘍。對於急性與慢性傷口而言，老化都與癒合延遲有關。ECM 的癒合反應終其一生都在變化。¹¹⁷ MMPs 的過度表現已在老年皮膚中被證實。¹¹⁷ 老化皮膚的血管調節包括前驅細胞減少、灌流受損與溫度調節改變。巨噬細胞功能的年齡相關偏差會延緩血管化、膠原蛋白形成與重塑。粒線體功能障礙與抗氧化劑水準降低也與老化有關。共病症與多重用藥也可能造成年長族群的癒合延遲。¹¹⁸⁻¹²⁰
傷口照護的基本標準 (Basic Standards of Wound Care)
逆轉或治療癒合受損的根本原因是傷口照護治療的重點。治療部分取決於傷口病因。詳盡的病史與檢查，連同輔助性的診斷檢查（例如傷口切片、血管研究、影像學、組織培養與實驗室分析），可能有助於診斷。¹²¹,¹²² 最常見的下肢潰瘍為靜脈性、糖尿病性與動脈性潰瘍。慢性傷口很常見。VLUs 在已開發國家有 2% 的盛行率，而糖尿病足潰瘍則發生於每 4 名糖尿病病人中就有 1 名於其一生中發生。¹⁷,¹²³,¹²⁴
以 VLUs 為例，治療的根本是加壓療法 (compression therapy)，輔以內科與外科療法。¹⁰⁹,¹¹⁰,¹²⁵,¹²⁶ 關於內科療法，己酮可可鹼 (pentoxifylline) 已在數項大型隨機試驗中被測試其加速靜脈性潰瘍癒合的能力。結果不一，可能高劑量的己酮可可鹼（800 mg 每日 3 次）比 400 mg 每日 3 次更有效。¹²⁷ 己酮可可鹼是否應被視為靜脈性潰瘍的標準療法，目前尚不明確。同化類固醇 (anabolic steroid) 司坦唑醇 (stanozolol) 已被證實能有效減少脂性皮膚硬化症的硬結，並適用於脂性皮膚硬化症的急性與疼痛期——此時加壓繃帶與彈性襪因太過疼痛而無法使用。¹²⁸
若無法取得司坦唑醇，達那唑 (danazol) 可能是有用的替代品。近期研究顯示斯他汀類 (statins) 對 VLUs（以及可能對糖尿病足潰瘍）的癒合有效果。¹²⁹,¹³⁰ 目前已知唯一能降低靜脈性潰瘍復發的內科方法，似乎是分級彈性襪 (graded elastic stockings)，其踝部壓力範圍約為 40 mm Hg。外科療法在有適應症時作為輔助。彈性襪應被視為終生療法，以協助預防潰瘍復發與靜脈疾病的其他表現。
預測傷口閉合 (Predicting Wound Closure)
數項近期研究現在已能從治療最初 3 至 4 週的簡單觀察，預測傷口是否會及時癒合。用於預測傷口閉合的方法，範圍從傷口大小（寬度與長度）與傷口面積變化的簡單測量，到電腦化平面測量分析 (computerized planimetric analysis) 與傷口邊緣遷移的評估。¹³¹ 在一項針對 56,488 個傷口的研究中顯示，4 週時約 30% 的百分比變化即可預測傷口閉合，其敏感度為 0.67、特異度為 0.69，陽性與陰性預測值分別為 0.80 與 0.52。¹³²
就實務而言，傷口邊緣的外觀很重要。陡峭的邊緣意味著傷口沒有進展，而癒合中傷口的邊緣會變得較不陡峭，並開始向中心遷移。能夠預測閉合的意義非常重要。到了 4 週時，臨床醫師應能判斷是否應繼續目前的療法，或是否需要改變，包括對臨床狀況進行完整的重新評估。4 週療程之癒合速率的預後價值已獲證實。¹³²,¹³³
結論 (Conclusions)
傷口癒合是一個由發炎、增生與重塑等相互重疊階段所構成的複雜過程。傷口對全球數百萬人造成的負擔被全球性地低估了。仍存在諸多挑戰，包括改善資源有限國家的基本照護，以及在智慧型生物敷料、生物工程皮膚與幹細胞療法方面的研究缺口。我們需要持續且增進對相關科學的理解。同樣有可能的是，從慢性傷口等癒合失敗的案例中所學到的教訓，將為外科與急性傷口癒合的一般原則提供寶貴的啟示。