冷球蛋白血症與冷纖維蛋白原血症 (Cryoglobulinemia and Cryofibrinogenemia)
- 冷球蛋白 (cryoglobulins) 是血清與血漿中遇冷可逆性沉澱的循環免疫球蛋白；冷纖維蛋白原 (cryofibrinogens) 為纖維蛋白原遇冷沉澱，僅能在血漿（非血清）偵測。
冷球蛋白血症 (Cryoglobulinemia)
定義與分類 (Brouet 分類)
- 冷球蛋白血症指血清中存在冷球蛋白，可無症狀，或引起阻塞性血管病變 (occlusive vasculopathy) 或冷球蛋白血症症候群（免疫複合體沉積導致血管炎）。
- 第 I 型 (約 25%)：單一單株免疫球蛋白（通常 IgM，較少 IgG/IgA 或游離輕鏈）。常見於血液惡性腫瘤（多發性骨髓瘤、Waldenström 巨球蛋白血症）。量大（1–30 mg/mL），不結合補體。表現為非發炎性阻塞性血管病變。
- 第 II 型 (約 25%)：單株 IgM（具類風濕因子 RF 活性）＋多株 IgG 的免疫複合體；典型潛在疾病為 HCV。
- 第 III 型 (約 50%)：純多株免疫球蛋白複合體，常與 HCV 或結締組織疾病相關。
- 第 II-III 型：含寡株 (oligoclonal) IgM，介於 II 與 III 型之間的中間狀態。
- 第 II、III 型合稱混合型冷球蛋白血症 (mixed cryoglobulinemias)，可結合補體。
流行病學
- 整體盛行率估每 10 萬人 1–7 例（可能被低估）。
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90% 混合型與慢性 HCV 感染相關；慢性 HCV 病人平均 30% 發展冷球蛋白血症，病程長久者可達 90%，但僅 2% 至 5% 出現有症狀的血管炎症候群。
- 原發性混合型（無可辨識病因）女多於男 3:1，平均發病年齡 54 歲。
- 相關性：感染性疾病 75%、自體免疫疾病 24%、血液疾病 7%。
臨床表現
皮膚表現
- 皮膚病灶為最常見表現（高達 90%）。
- 第 I 型：與高黏稠度／血栓相關的缺血性血管病變——雷諾現象 (Raynaud phenomenon)、指（趾）缺血 (digital ischemia)、可進展為壞疽 (gangrene)、網狀青斑 (livedo reticularis)、肢端發紺 (acrocyanosis)、網狀紫斑；常由寒冷誘發。梗塞、出血性結痂、頭部/口鼻黏膜病灶較混合型常見。
- 第 II、III 型：抗原–抗體複合體沉積於小及中型血管。間歇性姿勢性可觸及紫斑 (palpable purpura) 為最常見表現，午後較明顯，好發下肢，臉與軀幹通常不受侵犯。約 15% 有循環冷球蛋白者出現血管炎症狀。白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 為組織病理學特徵。發炎後色素沉著常見（40%）。
皮膚外表現
- 最常見為虛弱與關節痛/關節炎。紫斑＋關節痛＋虛弱合稱 Meltzer 三聯徵，見於約 25% 至 30% 病人。
- 腎臟：嚴重併發症，常早期出現；血尿 (41%)、腎病症候群 (21%)、急性腎炎症候群等；發生率 5% 至 60%，膜增生性腎絲球腎炎 (MPGN) 較常見。
- 神經：感覺周邊神經病變（神經外膜血管炎），下肢灼熱感覺異常、夜間加重；肌電圖檢查高達 80% 顯示周邊神經病變。第 I 型高黏稠度（典型見於 Waldenström 巨球蛋白血症）可致視力模糊、頭痛、眩暈、中風、癲癇、昏迷；眼底「香腸狀」視網膜靜脈充血可作診斷線索。
- 肌肉骨骼：超過 70% 有關節痛與肌痛。
- 肺：約 40% 有呼吸困難、咳嗽或胸膜炎性疼痛；小氣道疾病。
- 其他：甲狀腺疾病、糖尿病相關；可有腸道血管炎致急性腹症。
病因與發病機轉
- 第 I 型與血液疾病相關（Waldenström 巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、淋巴增生性疾病；非何杰金氏 B 細胞淋巴瘤最常見）。
- 混合型 >90% 與 HCV 相關；第 II 型與 HCV 相關性強於第 III 型（90% vs 70%）。HCV 慢性刺激致 B 細胞增生與自體抗體產生，屬具發展為 B 細胞淋巴瘤潛能的良性淋巴增生性 B 細胞疾病。
- B 細胞活化部分可由 t(14;18) 易位（bcl-2 重排、抑制凋亡）解釋。發炎細胞激素 IL-1beta、IL-6、TNF-alpha 及趨化因子 CXCL10/CXCL11 升高。
- 另與修格連氏症候群 (Sjögren syndrome)（16% 有冷球蛋白）、SLE（25%）相關。
診斷
- 由遠端肢體紫斑（第 II/III 型）或肢端發紺與壞死（第 I 型）提示。
- 實驗室檢測：血清須在 37°C 溫管、無抗凝劑下取得並維持至處理；37°C 凝固離心後血清置於 4°C 每日觀察沉澱。第 I 型多在 24 小時內沉澱（>5 mg/mL），第 III 型可能需 7 天。冷球蛋白比容 (cryocrit) ≥2% 為陽性，但通常與嚴重度及預後不相關。
- 低補體血症（低/測不到 C4，正常 C3）見於高達 90% 混合型病人，應常規測 C3、C4。
- 第 II/III 型 RF 常陽性（第 II 型效價非常高）；視情況檢測 ANA/SS-A/SS-B、HCV、HIV 等血清學。
圖 144-1：將試管置於 4°C 48 小時並離心後出現的白色冷沉澱物。
圖 144-3：第 I 型冷球蛋白血症病人右側第二、三指遠端的指端壞疽，注意界線分明的顏色變化與缺乏發炎。
表 144-1：冷球蛋白的類型、冷沉澱物組成及疾病相關性。
鑑別診斷
- 詳見表 144-3（第 I 型/冷纖維蛋白原血症對應血栓栓塞性與高黏稠度疾病；第 II/III 型對應小及中型血管炎）。
臨床病程與預後
- 預後取決於症候群嚴重度與潛在疾病可治療性。第 I 型取決於血液疾病性質與分期。
- 冷球蛋白血症性血管炎（II/III 型）罹病率與死亡率增加，10 年存活率顯著低於正常族群（腎臟侵犯、腸道血管炎、肝心疾病等）。
- 非 HCV 混合型較 HCV 陽性者：丙種球蛋白較低、腎臟侵犯較多、發展 B 細胞淋巴瘤風險增 4 倍、整體死亡率較高。HCV 相關者可用抗病毒藥治療顯著降低死亡率；感染為 HCV 合併混合型最常見死因。
- 腎臟侵犯為不良預後徵象，15% 進展至末期腎臟病 (ESRD)。
治療
- 三層級：(1) 病因治療（治癒/控制潛在疾病）；(2) 病理生理治療（減少冷球蛋白產生）；(3) 症狀治療（移除冷球蛋白或減輕血管炎反應）。無症狀者不需治療（除非有值得治療之潛在疾病）。
- 第 I 型：以病因治療為首選（血液科以化學治療處理潛在疾病）。嚴重高黏稠度可用重複血漿置換 (plasma exchange)（每次約 3.5 L 捐贈者血漿替代）或冷過濾 (cryofiltration) 作過渡性治療；嚴重時可能需每日進行達 2 週或更久。
- HCV 相關 II/III 型（輕至中度）：以抗病毒藥治療為佳，可能達完全持續緩解。黃金標準為聚乙二醇化干擾素 α-2b (PEGylated interferon α-2b) 加利巴韋林 (ribavirin)。症狀恢復率：紫斑 87.5%、關節痛 82%、周邊神經病變 74%、腎病變 50%；持續病毒反應率 62.5%。利巴韋林於 GFR <50 mL/min 為禁忌，可能引起溶血性貧血。
- HCV 相關 II/III 型（嚴重）：器官衰竭時需病理生理與症狀治療。傳統用類固醇為基礎，可接續環磷醯胺 (cyclophosphamide)、azathioprine 或苯丁酸氮芥 (chlorambucil)。嵌合型抗 CD20 抗體 rituximab 為強效替代（清除 95% B 淋巴球），建議與 Peg-IFN-α／利巴韋林合併用於嚴重/頑固性/復發、腎臟侵犯及需快速反應者。rituximab 因干擾傷口癒合，不可用於明顯皮膚潰瘍病人。
- 非 HCV 相關 II/III 型：輕至中度採保守措施（避寒、休息、NSAID 如秋水仙素 colchicine）；較嚴重以 rituximab 加口服 prednisone 較烷化劑加 prednisone 更有效，但感染較嚴重，應審慎使用。
冷纖維蛋白原血症 (Cryofibrinogenemia)
定義與分類
- 源於病人天然纖維蛋白原 (fibrinogen) 或纖維蛋白副產物在血漿（非血清）中冷沉澱。
- 分為原發性 (essential/idiopathic) 與繼發性（與惡性腫瘤、膠原血管疾病、血栓性疾病相關）。
- 罕見但臨床可能被低估；典型臨床特徵源於血栓，常危及生命。
流行病學
- 2% 至 9% 健康人可有可偵測冷纖維蛋白原（通常 <50 mg/L）。多於 50 至 70 歲被診斷。
- 住院病人盛行率 3.4% 至 13%，女多於男（4:1）。Saadoun 研究中 515 名陽性者 88% 繼發性、12% 原發性；另一 10 年報告 61 名中 29.5% 原發、70.5% 繼發。
臨床表現
- 皮膚（多為皮膚性，好發寒冷暴露處：手、足、臀、耳、鼻）：可觸及紫斑伴白血球破碎性血管炎為最常見；亦可有疼痛性潰瘍、分枝狀青斑 (livedo racemosa)、雷諾現象、下肢結節、凍瘡 (perniosis)、寒冷性蕁麻疹；可類似鈣化防禦 (calciphylaxis)。
- 皮膚外：發燒與倦怠常見；可侵犯血管、腎、肌肉骨骼、神經。近期研究主要表現為紫斑 (46.6%)、皮膚壞死 (36.6%)、關節痛 (31.6%)，血栓事件達 40%。高冷纖維蛋白原濃度為血栓事件顯著易發因子。血栓事件含中風、心肌梗塞、肢體與腸道缺血、肺栓塞。
病因與發病機轉
- 原發性診斷需：血漿有冷纖維蛋白原、無冷球蛋白、原本健康者有相符臨床特徵。繼發性指存在相關疾病或藥物（最常為惡性腫瘤、感染、結締組織與自體免疫疾病，見表 144-4）。
- 冷纖維蛋白原組成：纖維蛋白原、纖維蛋白、纖維連接蛋白 (fibronectin)、纖維蛋白降解產物等。病理為「原位」血栓致小及中型真皮血管阻塞與缺血。
- HCV 感染者冷纖維蛋白原血症常見且與冷球蛋白血症密切相關（143 名 HCV 中 37% 冷纖維蛋白原 >50 mg/L，其中 89% 冷球蛋白陽性）。
診斷
- 實驗室：溫熱血液以檸檬酸鹽 (citrate)、EDTA 或草酸鹽抗凝，不可用肝素（肝素非特異性沉澱纖維蛋白原致假陽性）。須 37°C 採集，一小時內處理；37°C 離心後血漿置 Wintrobe 試管於 4°C 觀察沉澱達 72 小時。同時平行做冷球蛋白檢測以確認沉澱物為冷纖維蛋白原而非冷球蛋白。
- 組織學：阻塞性血栓素質——血管管腔內嗜伊紅性折光沉積物，伴或不伴肉芽腫性血管炎。
臨床病程與預後
- 資料有限；一研究中 60 名原發性病人平均追蹤 85 個月有 3 名死亡。
併發症
- 血栓所致：壞疽 (5%)、敗血症 (5%)、腿部截肢 (3.3%)。原發性可能提示繼發性疾病（尤其淋巴瘤）；2008 年報告 27% 原發性病人 5 年內發展淋巴瘤。
治療
- 非藥物：戒菸、避寒、停用血管收縮藥（僅部分有效）。繼發性以治療潛在疾病為主。
- 原發性藥物：口服 stanozolol（2-4 mg twice daily，具纖維蛋白溶解特性，數日見效）；靜脈鏈球菌激酶 (streptokinase)（25,000-200,000 U/d，起效較 stanozolol 快）；秋水仙素 (colchicine)（0.6 mg twice daily）合併高劑量 pentoxifylline（800 mg 3 times daily）。
- 糖皮質素 (prednisone 10-60 mg/d) 加低劑量阿斯匹靈（非嚴重）；或加 azathioprine 150 mg/d 或 chlorambucil 10 mg/d（嚴重）。高量冷纖維蛋白原伴單株蛋白、高黏稠度或顯著血栓時可考慮血漿置換術 (plasmapheresis)。
- 因復發及日後發展淋巴瘤風險高，須定期追蹤。