冷球蛋白血症與冷纖維蛋白原血症 (Cryoglobulinemia and Cryofibrinogenemia)
PART 22
血管疾病 (Vascular Diseases)
冷球蛋白 (cryoglobulins) 是同時存在於血清與血漿中的循環免疫球蛋白，遇冷時會發生可逆性的沉澱或膠凝。冷纖維蛋白原 (cryofibrinogens) 則是纖維蛋白原 (fibrinogens) 遇冷時沉澱所形成，只能在血漿檢體中偵測到，無法在血清中偵測。本章聚焦於導致微血管阻塞 (microvascular occlusion)（第 I 型冷球蛋白血症與冷纖維蛋白原血症）或小及中型血管炎 (small- and medium-sized vessel vasculitis)（第 II 型與第 III 型冷球蛋白血症）的疾病，並著重於病灶型態與皮膚表現。
冷球蛋白血症 (CRYOGLOBULINEMIA)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 冷球蛋白 (cryoglobulins) 是存在於血漿或血清中的循環免疫球蛋白複合體，遇低溫時會可逆性地沉澱。
■ 冷球蛋白血症 (cryoglobulinemia) 可能無症狀，或引起侵犯皮膚的臨床症候群：遠端部位的紫斑 (purpura) 是其特徵。亦可見網狀青斑 (livedo reticularis)、肢端發紺 (acrocyanosis)、潰瘍或壞疽 (gangrene)。
■ 冷球蛋白依分子特性分類為第 I、II、III 型（Brouet 分類, Brouet classification）。
■ 第 I 型冷球蛋白由單一單株免疫球蛋白（typically IgG，通常為 IgG）或輕鏈組成。發生於血液惡性腫瘤，如多發性骨髓瘤 (multiple myeloma)。若有症狀，表現為非發炎性阻塞性血管病變 (noninflammatory occlusive vasculopathy)。
■ 第 II 型冷球蛋白由一個單株免疫球蛋白（typically IgM，通常為 IgM）與一個多株免疫球蛋白（typically IgG，通常為 IgG）形成複合體。
■ 第 III 型冷球蛋白由純粹的多株免疫球蛋白複合體組成；第 II-III 型則指帶有寡株 (oligoclonal) 免疫球蛋白的中間狀態。
■ 第 II 型與第 III 型亦稱為混合型冷球蛋白血症 (mixed cryoglobulinemias)。其中 >90% 的病例是由慢性 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 感染所引起，少數病例則無法找到病因，被歸類為「原發性混合型 (essential mixed)」冷球蛋白血症。它們表現為冷球蛋白血症性血管炎症候群 (cryoglobulinemic vasculitis syndrome)，一種侵犯皮膚、神經及腎臟組織的免疫複合體血管炎 (immune complex vasculitis)。
■ 治療主要在於控制潛在疾病。此外，免疫抑制劑、血漿置換 (plasma exchange)，或針對產生冷球蛋白的 B 細胞株 (B-cell clones) 進行清除，可減輕冷球蛋白負荷。
引言 (INTRODUCTION)
定義與歷史回顧 (DEFINITIONS AND HISTORICAL PERSPECTIVES)
1933 年，Wintrobe 與 Buell 首次注意到冷沉澱 (cryoprecipitation) 的體外現象，亦即血漿或血清蛋白質的冷誘導沉澱，且在 37°C (98.6°F) 回溫時可逆。¹ 1947 年，Lerner 與 Watson 描述了遇冷時會沉澱的免疫球蛋白以及免疫球蛋白與其他蛋白質的混合物，並稱之為冷球蛋白 (cryoglobulins)。² 1974 年，Brouet 提出了基於分子特性的冷球蛋白分類，此分類被廣泛使用。² 冷球蛋白血症 (cryoglobulinemia) 指病人血清中存在冷球蛋白（圖 144-1）。它可能無症狀，意即其存在通常在臨床上未被偵測，也可能引起阻塞性血管病變 (occlusive vasculopathy) 或所謂的冷球蛋白血症症候群 (cryoglobulinemic syndrome)，後者的特徵為免疫複合體沉積導致侵犯皮膚與其他組織的血管炎。Brouet 的分類方案、估計頻率及冷球蛋白組成詳見表 144-1。第 I 型冷球蛋白由單一單株免疫球蛋白 (Ig) 組成，通常為 IgM，較少見為 IgG、IgA 或游離 Ig 輕鏈 (free Ig light chains，即 Bence Jones proteins)。補體成分通常不會出現在第 I 型冷沉澱物中。第 I 型冷球蛋白常以相當大的量存在，範圍從 1 至 30 mg/mL。單株 IgM 的大分子量以及其他分子特性，例如缺乏唾液酸基團 (sialic acid moieties)、碳水化合物側鏈不足，以及微弱的非共價因子，可能使這些免疫球蛋白容易發生沉澱。³
第 II 型與第 III 型冷球蛋白為免疫複合體，由多株 IgG 與單株或多株 IgM 組成，傳統上稱為「混合型冷球蛋白血症 (mixed cryoglobulinemias)」。第 II 型與第 III 型冷球蛋白通常以相對少量存在，且一般源於慢性發炎狀態。第 II 型與第 III 型冷球蛋白可能會結合補體 (fix complement)。第 II 型冷球蛋白代表兩種 Ig 成分的混合物：多株免疫球蛋白與一個具有類風濕因子 (rheumatoid factor, RF) 活性的單株 Ig 結合。典型情形為一個單株 IgM RF 與一個多株 IgG 形成複合體。HCV 感染是典型的潛在疾病。多株免疫球蛋白的混合物，或多株 Ig 與非免疫球蛋白的冷沉澱物，則導致偵測到第 III 型冷球蛋白。以補體作為整體組成成分的多株 IgM–IgG 冷球蛋白，是第 III 型冷球蛋白血症最常見的情形，通常與 HCV 感染或結締組織疾病 (connective tissue diseases) 相關。一種未被納入原始 Brouet 分類的新型冷球蛋白，稱為第 II-III 型冷球蛋白，含有多株 IgG 與多株及單株 (寡株, oligoclonal) IgM 的混合物相結合，已被描述。⁴ 此類冷沉澱物描述的是介於第 III 型與第 II 型之間的中間發展狀態，提示透過連續性的株系選擇 (clonal selection) 過程，從純多株組成持續轉變為部分單株組成。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
由於臨床表現的異質性，包括臨床上不明顯的疾病，此症候群的整體盛行率可能被低估，但估計為每 10 萬人中有 1 至 7 例。⁵ C 型肝炎感染分布的地理差異，造成混合型冷球蛋白血症在南歐 (Southern Europe) 較北歐 (Northern Europe) 或美國盛行。⁶
「原發性混合型冷球蛋白血症 (Essential mixed cryoglobulinemia)」，或無可辨識病因的混合型冷球蛋白血症，女性較男性常見，比例為 3:1。平均發病年齡為 54 歲。許多過去被稱為「原發性 (essential)」的病例，已被發現與 HCV 及其他感染性病因有關。⁷
報告指出，與感染性疾病的相關性見於 75% 的病人，與自體免疫疾病的相關性見於 24%，與血液疾病的相關性見於 7%。⁸ 絕大多數 (>90%) 的混合型冷球蛋白血症與慢性 HCV 感染相關。平均而言，30% 的慢性 HCV 感染者會發展出冷球蛋白血症，而當檢視病程非常長久的病人時，此比例可高達 90%。⁹⁻¹¹ 平均而言，有症狀的冷球蛋白血症性血管炎症候群僅存在於 2% 至 5% 的慢性 HCV 感染病人，¹² 不過也有提出高達 15% 的數字。¹³,¹⁴ 較近期，非 HCV 相關的感染性冷球蛋白血症性血管炎已被報導與 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)、巨細胞病毒 (cytomegalovirus)、Epstein–Barr 病毒、parvovirus B19、HIV，以及細菌、真菌與分枝桿菌感染相關。¹⁵
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
皮膚病灶是最常見的表現，發生於高達 90% 的病人。第 I 型冷球蛋白血症本身常無症狀，其皮膚徵象與高黏稠度 (hyperviscosity) 及／或血栓相關，這些誘發缺血性血管病變 (ischemic vasculopathy)，表現為雷諾現象 (Raynaud phenomenon)、指（趾）缺血 (digital ischemia)（圖 144-2），並可能進展為壞疽 (gangrene)（圖 144-3）、網狀青斑 (livedo reticularis)、肢端發紺 (acrocyanosis)（圖 144-4）或網狀紫斑 (retiform purpura)。這些血管阻塞性病灶通常由寒冷誘發。梗塞 (infarction)、出血性結痂 (hemorrhagic crusts)、潰瘍，以及位於頭部、口腔或鼻腔黏膜的病灶，在第 I 型較混合型冷球蛋白血症相對更常見。¹⁶
第 II 型與第 III 型冷球蛋白血症性血管炎是由抗原–抗體複合體沉積於小及中型動脈所介導，導致以小血管壁（微血管 capillaries、小靜脈 venules 或小動脈 arterioles）為主的發炎。間歇性姿勢性可觸及紫斑 (intermittent orthostatic palpable purpura) 是最常見的表現，常於午後較晚時間（冷球蛋白濃度最高時）被觀察到，且特別侵犯下肢（圖 144-5）。臉部與軀幹（下腹部除外）通常不受侵犯。² 臨床徵象可從零星孤立的瘀點 (petechiae) 或紅斑性斑塊 (erythematous macules)，到伴有潰瘍的嚴重血管炎病灶不等。白血球破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 是混合型冷球蛋白血症的組織病理學特徵，並可藉皮膚切片輕易偵測到。約 15% 有循環冷球蛋白的個體會出現符合冷球蛋白血症性血管炎的症狀。亦可見紅斑性丘疹 (erythematous papules)、瘀斑 (ecchymosis) 及真皮結節 (dermal nodules)。¹⁴ 發炎後色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation) 也很常見（40% 的病人）。⁷ 甲褶微血管異常 (nail-fold capillary abnormalities) 很常見，包括擴張、走向改變、微血管縮短及新生血管 (neoangiogenesis)。¹⁷
皮膚外表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
混合型冷球蛋白血症性血管炎病人最常見的皮膚外表現是虛弱 (weakness) 與關節痛 (arthralgias) 或關節炎 (arthritis)，¹⁴ 但也會發生嚴重的內臟器官侵犯。紫斑、關節痛與虛弱的合併，稱為「Meltzer 三聯徵 (Meltzer triad)」，見於約 25% 至 30% 的病人。¹⁸,¹⁹
腎臟侵犯是嚴重的併發症，通常在疾病早期出現，並可表現為廣泛的臨床表徵，包括伴有或不伴有腎功能不全的血尿 (41%)、孤立性蛋白尿 (isolated proteinuria)、腎病症候群 (nephrotic syndrome) (21%) 或急性腎炎症候群 (acute nephritic syndrome)。²⁰ 無明顯腎臟異常的慢性腎功能不全與急性腎衰竭較不常見。冷球蛋白血症中腎臟疾病的發生率從 5% 至 60% 不等，通常為免疫複合體介導（第 II 型與第 III 型），但也可能繼發於血栓（第 I 型）。膜增生性腎絲球腎炎 (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) 在混合型冷球蛋白血症中較常見。神經學表現通常侵犯感覺周邊神經系統，繼發於神經外膜血管炎 (epineural vasculitis)，常使混合型冷球蛋白血症病人的臨床病程複雜化。病人通常描述下肢有灼熱感的感覺異常 (paresthesias)，常於夜間加重，導致生活品質嚴重受損。肌電圖 (electromyographic) 與神經傳導檢查在高達 80% 的混合型冷球蛋白血症病人中顯示周邊神經病變，²¹,²² 但許多以症狀為基礎的人口學研究僅報告 5% 至 45% 的盛行率。孤立性多發性神經病變 (isolated polyneuropathy) 在第 II 型較第 III 型冷球蛋白血症更常見，但多灶性神經病變 (multifocal neuropathy) 與多發性神經病變是第 III 型冷球蛋白血症中最常見的形式。²³ 不寧腿症候群 (restless leg syndrome) 可能是中年女性混合型冷球蛋白血症病人周邊神經病變的主要表現。²⁴ 周邊神經疾病表現為漸進性、慢性的遠端輕度感覺神經炎 (sensory neuritis)，僅罕見表現為急性單神經炎 (acute mononeuritis)。臨床上明顯的中樞神經系統 (CNS) 功能障礙罕見。第 I 型冷球蛋白血症中因高量單株冷球蛋白所致的高黏稠度（典型見於 Waldenström 巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia)，較少見於多發性骨髓瘤），可誘發微循環障礙與神經學症狀：視力模糊或喪失、頭痛、眩暈 (vertigo)、眼球震顫 (nystagmus)、頭暈、突發性耳聾、複視 (diplopia)、共濟失調 (ataxia)、意識混亂、失智、意識障礙、中風、癲癇發作、嗜睡或昏迷。眼底鏡檢查 (funduscopic inspection) 發現特徵性的視網膜靜脈充血（「香腸狀, sausaging」）可作為診斷線索。肌肉骨骼方面的不適，通常為關節痛與肌痛 (myalgias)，描述見於超過 70% 的冷球蛋白血症病人，以第 II 型與第 III 型疾病為主。關節痛典型侵犯手部的近端指間關節 (proximal interphalangeal) 與掌指關節 (metacarpophalangeal joints)、膝部與踝部。明確的肌炎 (myositis) 或關節炎臨床徵象罕見。²⁵
肺部侵犯。約 40% 的病人有呼吸困難、咳嗽或胸膜炎性疼痛 (pleuritic pain) 等症狀。肺功能檢查常顯示小氣道疾病 (small airways disease) 的證據，胸部 X 光有時顯示間質浸潤 (interstitial infiltrates) 或次臨床肺泡炎 (subclinical alveolitis) 的徵象。²⁶,²⁷ 嚴重的肺部疾病，例如閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎 (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)，或肺血管炎則非常少見。²⁸ 亦曾描述肺腎症候群 (pulmonary-renal syndrome)。²⁹
其他。甲狀腺疾病與糖尿病似乎與冷球蛋白血症相關。³⁰ 非特異性腹痛可影響 2% 至 22% 的病人。曾有報導小腸繫膜血管的腸道血管炎 (intestinal vasculitis) 導致急性腹症 (acute abdomen)。
病因與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
第 I 型冷球蛋白血症與血液疾病相關，如 Waldenström 巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤或淋巴增生性疾病 (lymphoproliferative diseases)。非何杰金氏 B 細胞淋巴瘤 (Non-Hodgkin B-cell lymphoma) 是最常見的血液惡性腫瘤。循環混合型（第 II 型與第 III 型）冷球蛋白常見於眾多感染性或全身性疾病中（見表 144-1）。「原發性 (essential)」一詞保留用於無明確潛在疾病的混合型冷球蛋白血症病例，僅占少數冷球蛋白血症病人。冷球蛋白血症病人血清抗 HCV 抗體及／或 HCV RNA 的盛行率從 70% 至 100% 不等。第 II 型冷球蛋白血症較第 III 型與 HCV 的相關性更強（分別為 90% vs 70%）。冷球蛋白的出現隨 HCV 感染時間延長而增加：在病程長久的感染病人中，55% 至 90% 可發現冷球蛋白。然而，僅 2% 至 5% 的這類病例會發展出明顯的冷球蛋白血症症候群。¹² 病毒或宿主因子造成此差異的確切角色仍大致不明。特定的 HCV 基因型或特定的 HLA 亞型，如 HLA-DR11 或 HLA-DR6，可能使病人易發生冷球蛋白血症的肝外全身性表現。³¹,³² 混合型冷球蛋白血症的發病機轉可能是一個多因素、多步驟的過程。HCV 病毒抗原對宿主免疫系統施加慢性刺激，導致特定的免疫失調機制，伴隨 B 細胞增生與自體抗體產生。HCV 相關的 B 細胞淋巴增生性疾病涵蓋一系列疾病譜，從無症狀的株系性 B 細胞擴增到致病性冷球蛋白血症與淋巴瘤。從此角度而言，HCV 相關的混合型冷球蛋白血症是一種良性的淋巴增生性 B 細胞疾病，具有後續發展為 B 細胞淋巴瘤的潛能。¹⁹,³³
HCV 相關冷球蛋白血症性血管炎症候群的發展與長期感染、年老、第 II 型冷球蛋白、較高的冷球蛋白濃度，以及株系性 B 細胞擴增相關。³⁴ B 細胞活化與增生的機轉，部分可能由 t(14;18) 易位的存在來解釋，此易位涉及 bcl-2 的重排與細胞凋亡 (apoptosis) 的抑制。⁶
在 HCV 相關混合型冷球蛋白血症的病例中，數種發炎細胞激素 (inflammatory cytokines) 之間存在複雜的交互作用，放大並延續自體免疫過程。這些病人中已發現血清介白素 (interleukin, IL)-1beta、IL-6 及腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF)-alpha 濃度升高，³⁵ 此外還有 T 輔助細胞 1 (T-helper 1) 趨化因子 CXCL11 與 CXCL10。³⁶ 在臨床上活躍的血管炎與自體免疫性甲狀腺炎 (autoimmune thyroiditis) 病人中發現高量的 CXCL10。³⁷
利用環境掃描式電子顯微鏡 (environmental scanning electron microscopy) 與能量散布 X 光光譜微分析 (energy dispersive X-ray spectroscopy microanalysis)，在 HCV 相關混合型冷球蛋白血症中發現微粒 (microparticles) 與奈米粒子 (nanoparticles) 的濃度高於對照組，進一步支持環境因子在此疾病發病機轉中的角色。³⁸
非 HCV 誘發的混合型冷球蛋白血症族群很小。冷球蛋白血症與其他感染性病毒病原體的相關性已被證實，例如 B 型肝炎病毒 ³⁹ 及 HIV（伴或不伴 HCV 共同感染）。⁴⁰ HIV 感染似乎確實在循環冷球蛋白的生成中扮演角色。⁴¹ Parvovirus B19 已被認為與一種輕型冷球蛋白血症症候群有關。⁴²
另一個重要且眾所周知的相關性是與修格連氏症候群 (Sjögren syndrome) 的關聯。根據一項研究，16% 的原發性修格連氏症候群病人有冷球蛋白，其中 56% 有冷球蛋白血症症候群。⁴³,⁴⁴ 重要的是，在診斷時符合冷球蛋白血症性血管炎診斷標準的修格連氏症候群病人，死亡率增加。⁴⁵ 同一團隊的研究在 25% 的全身性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus) 病人中發現冷球蛋白血症。⁴⁶ 近期亦報導了抗磷脂質症候群 (antiphospholipid syndrome) 與冷球蛋白血症之間罕見的相關性。⁴⁷
診斷 (DIAGNOSIS)
在幾乎所有病例中，冷球蛋白血症或冷球蛋白血症症候群的診斷可能性主要是由遠端肢體的紫斑，或由肢端發紺與壞死所提示，依潛在的第 I 型或第 II 與 III 型冷球蛋白血症而定。或者，潛在診斷也可能由某個候選潛在疾病的存在所提示。針對性的系統回顧 (review of systems) 與後續臨床檢查，將引導醫師看見器官侵犯或鑑別診斷的整體面貌。實驗室檢驗組合 (laboratory panel) 必須包含與冷球蛋白血症及重要鑑別診斷相關的參數。表 144-2 呈現了病人診斷流程（包括實驗室檢測）的演算法。
實驗室檢測 (LABORATORY TESTING)
在臨床實務中，冷球蛋白檢測利用不足，最可能是因為其耗時且對溫度有嚴格要求。檢測結果可能出現假陰性，應在疾病活躍發作期間採檢，並間隔數週重複進行。以目前的標準實驗室技術，多數健康個體的循環冷球蛋白為偵測不到。血清必須在 37°C 的溫管中、無抗凝劑的情況下取得。在實驗室處理之前，溫度應維持在 37°C。在 37°C 下凝固並離心後，分離出的血清儲存於 4°C，每日檢查是否有沉澱物。第 I 型冷球蛋白傾向於在最初 24 小時內沉澱（濃度 >5 mg/mL），而第 III 型冷球蛋白可能需要 7 天（圖 144-1）。為了計算冷球蛋白比容 (cryocrit，即冷球蛋白堆積體積占原始血清體積的百分比)，必須將冷沉澱物在分度 (Wintrobe) 試管中離心。冷球蛋白比容 ≥2% 被視為陽性。冷球蛋白比容濃度通常與疾病的嚴重度及預後不相關。部分作者建議，藉由將一份等量試樣於 37°C 回溫 24 小時，以證明冷沉澱物的可逆性。⁷ 為了進行冷球蛋白成分的表型鑑定與辨識，會在 37°C 進行特定的免疫學分析。高黏稠度的臨床診斷可藉由以 Oswald 型黏度計 (Oswald-type viscometer) 測量血清黏度來確立。參考血清黏度（測量為病人血清流經黏度計的時間除以水或生理食鹽水的時間）介於 1.4 與 1.8 之間，而多數有症狀的病人數值介於 5 與 8 之間。再次強調，臨床表現往往與血清黏度不成比例。由於低補體血症 (hypocomplementemia)（典型模式為低或偵測不到的 C4 與正常或相對正常的 C3 濃度）發生於高達 90% 的混合型冷球蛋白血症病人，因此應常規測定 C3 與 C4 濃度（通常以濁度免疫分析 nephelometric immunoassays 測量）。在某些發展出 B 細胞淋巴瘤的病人中，可觀察到補體 C4 突然增加並升至異常的高濃度。⁴⁸
RF 在第 II 型與第 III 型冷球蛋白血症中常為陽性。當臨床懷疑潛在的全身性結締組織疾病（如 SLE 或修格連氏症候群）時，需檢測抗核抗體 (antinuclear antibodies, ANAs, SS-A, SS-B) 及其他自體抗體。雖然免疫螢光 ANA 分析是目前的診斷黃金標準，但 ANA 的效價與特異性可能差異甚大。應進行 C 型肝炎與 HIV 的血清學研究。在適當的臨床情境下，應考慮並可能有必要確認其他病毒（B 型肝炎、Epstein–Barr 病毒及巨細胞病毒）或細菌病原體。
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
冷球蛋白血症（及冷纖維蛋白原血症）的鑑別診斷概覽請見表 144-3。
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
預後取決於冷球蛋白血症症候群的嚴重度，以及引起冷球蛋白血症之潛在疾病的可治療性。在第 I 型冷球蛋白血症，這將取決於血液疾病的性質與分期。
在第 I 型冷球蛋白血症的病人中，唯有當能達成對潛在疾病的控制時，才能期待有利的預後。相對地，冷球蛋白血症性血管炎（第 II 型或第 III 型）的病人，其相關的罹病率與死亡率增加。因此，由於腎臟侵犯、腸道血管炎與廣泛性血管炎、肝臟與心臟疾病、心血管併發症及骨髓增生性疾病 (myeloproliferative disorders)，其 10 年存活率顯著低於正常族群。⁴⁹⁻⁵¹
這些資料整合自一個異質性族群，其中包括以不同方法（從症狀性類固醇治療到抗病毒治療）治療的 C 型肝炎相關病例。近期研究更佳地闡明了基於 HCV 狀態的混合型冷球蛋白血症病人在預後與長期併發症上的差異。非 HCV 混合型冷球蛋白血症的病人似乎有較低的丙種球蛋白 (gammaglobulin) 濃度、較高的腎臟侵犯頻率、發展 B 細胞淋巴瘤的風險增加 4 倍，且整體死亡率高於其 HCV 陽性的對應族群。³³
這些觀察部分可由以下事實解釋：HCV 相關冷球蛋白血症性血管炎可用抗病毒藥物治療。確實，在此族群病人中，對抗病毒治療的反應顯著降低死亡率並改變併發症的譜系。感染是 HCV 合併混合型冷球蛋白血症病人最常見的死因，其次是與肝臟及心臟侵犯相關的併發症。⁵²
併發症 (COMPLICATIONS)
任何類型冷球蛋白血症中，由冷球蛋白直接引起的急性嚴重併發症都很罕見。最易發生併發症的器官是神經系統與腎臟。在第 I 型冷球蛋白血症，併發症大多與血清黏度增加所致的急性血管阻塞性危象 (vasoocclusive crisis) 有關，導致急性肢端缺血，或腦部與腎臟缺血，分別造成中風或急性腎衰竭。此外，第 I 型冷球蛋白血症的潛在血液疾病可直接造成腎衰竭（骨髓瘤腎, myeloma kidney）。在進展期，併發症由潛在血液疾病本身所定義：免疫抑制導致感染與敗血症、凝血障礙伴嚴重出血，以及血液疾病特定治療的副作用。腎臟侵犯仍是冷球蛋白血症性血管炎病人不良預後的徵象，15% 會進展為末期腎臟病 (end-stage renal disease, ESRD)。⁴⁹
任何病因（包括非冷球蛋白血症性病因）所致的 MPGN I 預後不良：50% 在 10 年內進展為 ESRD。小型研究報告以抗病毒策略成功治療 MPGN I。⁵³,⁵⁴ 無可辨識潛在疾病的冷球蛋白血症（原發性混合型冷球蛋白血症）其預後無法預測，且再次強調，腎臟侵犯與不良預後相關（10% 的病人發生腎衰竭）。⁵⁵
在非感染性混合型冷球蛋白血症性腎絲球腎炎的病例中，嚴重感染與新發淋巴瘤嚴重影響長期結果。⁵⁶
混合型冷球蛋白血症性血管炎可能侵犯周邊神經，導致危及生命的狀況，或造成慢性基礎上的急性腎衰竭 (acute-on-chronic renal failure)。潛在疾病的進展期（多為 C 型肝炎或其他類型的肝臟疾病）可導致急性肝衰竭，或與肝功能不全相關的問題，如凝血障礙、營養不良、腹水及肝腎症候群 (hepatorenal syndrome)。皮膚壞死與血管炎病灶可成為感染的入口。曾有災難性的個別病人病程被描述。⁵⁷
治療 (MANAGEMENT)
治療冷球蛋白血症時可考慮三個層級的治療：(1) 病因治療 (etiologic treatment)，旨在治癒或安全地控制潛在疾病；(2) 病理生理治療 (pathophysiologic treatment)，旨在減少冷球蛋白的產生，儘管潛在病因仍未被治療；以及 (3) 症狀治療 (symptomatic treatment)，旨在藉由從血漿中移除以減少冷球蛋白負荷，或減輕組織的血管炎反應。有時會合併使用這些方法。啟動治療的決定應依據症狀的嚴重度，且效益應大於風險。無症狀的冷球蛋白血症不具備治療的正當理由，除非存在值得治療的潛在疾病。
第 I 型冷球蛋白血症 (TYPE I CRYOGLOBULINEMIA)
病因治療是首選治療。潛在的血液疾病（典型為多發性骨髓瘤、Waldenström 巨球蛋白血症或淋巴瘤）必須由血液科醫師依現行的照護標準，以化學治療進行處理。此外，第 I 型冷球蛋白血症嚴重有症狀的高黏稠度症候群，可藉由重複的血漿置換 (plasma exchange) 或冷過濾 (cryofiltration) 來減輕。這在潛在疾病的治療顯現效果之前，可能作為過渡性治療 (bridging therapy) 的必要措施。在血漿置換中，病人的血漿藉由分離術膜 (apheresis membrane) 移除，並以每次約 3.5 L 的捐贈者血漿替代。冷過濾的運作是讓病人冷卻後的血漿通過一個專門設計的膜單元，以移除冷沉澱物而不需替代血漿。⁵⁸ 然而，後者此法在高冷球蛋白濃度的情況下，可能因膜的快速堵塞而受阻。在第 I 型冷球蛋白血症的嚴重病例，這些移除程序可能需要每日進行，持續 2 週或更久。
輕至中度疾病之 HCV 相關第 II 型與第 III 型冷球蛋白血症 (HCV-ASSOCIATED TYPE II AND III CRYOGLOBULINEMIA IN PATIENTS WITH MILD TO MODERATE DISEASE)
主要的治療方法取決於疾病嚴重度。無重大器官衰竭的輕至中度冷球蛋白血症性血管炎病人，最好以抗病毒藥物 (antiviral agents) 治療。雖然治療效果會有些延遲，但此法的優點是可能提供血管炎症候群完全且持續的緩解。一系列開創性研究已證明此點，這些研究在 HCV 合併冷球蛋白血症的病人中使用單獨干擾素 (interferon) 或與利巴韋林 (ribavirin) 合併的治療方案。⁵⁹⁻⁶² 在這些治療方案中，使用目前的治療黃金標準——聚乙二醇化干擾素 α-2b (PEGylated interferon α-2b) 加利巴韋林——獲得最高的反應率。⁵⁹,⁶³ 各症狀的恢復率如下：紫斑 87.5%、關節痛 82%、周邊神經病變 74% 及腎病變 50%。持續病毒反應率 (sustained viral response) 與無冷球蛋白血症的大型研究族群相似：62.5%。此方案詳列於美國胃腸病學會 (American Gastroenterological Association) 對 C 型肝炎處置的現行聲明中。⁶⁴ 抗病毒合併治療有數項限制。在腎功能不全時，因藥物蓄積而使其適用性降低。劑量調整的建議已發表於現行的腎臟疾病：改善全球結果 (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) 指引中。⁶⁵ 雖然利巴韋林在估計腎絲球過濾率 (GFR) <50 mL/min 時為禁忌，但它是一種理想的藥物，能使干擾素治療顯著更為有效。⁶³,⁶⁶ 因此，已提出一種由血漿濃度引導的劑量方案，可允許在 GFR <50 mL/min 的情況下進行仿單外 (off-label) 給藥。⁶⁷ 值得注意的是，利巴韋林可能引起溶血性貧血 (hemolytic anemia)，需要暫停或調整劑量。建議與肝臟科及腎臟科專家進行跨領域合作。
嚴重疾病之 HCV 相關第 II 型與第 III 型冷球蛋白血症 (HCV-ASSOCIATED TYPE II AND III CRYOGLOBULINEMIA IN PATIENTS WITH SEVERE DISEASE)
在器官衰竭的情況下，例如明顯的腎衰竭（可能伴隨腎病症候群）或神經病變，需要初始的病理生理與症狀治療，以達成相當迅速的反應。傳統上，會使用以類固醇為基礎、可能接續環磷醯胺 (cyclophosphamide)、azathioprine 或苯丁酸氮芥 (chlorambucil) 的免疫抑制合併治療。⁶⁸ 嵌合型抗 CD20 抗體 rituximab 的使用，近期已成為取代傳統免疫抑制的強效替代方案。⁶⁹
此抗體靶向 B 淋巴球，導致 95% 的 B 淋巴球族群被清除。藉此，產生冷球蛋白的 B 淋巴球株系顯著減少，導致冷球蛋白濃度明顯下降與隨後的緩解。整體而言，這代表一種病理生理的治療方法。一項近期的臨床試驗比較了聚乙二醇化干擾素-α (Peg-IFN-α) 加利巴韋林（伴或不伴 rituximab）的療效與安全性。rituximab 組有較多病人達到完全反應，且超過 80% 的病人持續清除 HCV RNA 達 3 年，相較之下僅干擾素加利巴韋林組僅 40%。⁷⁰ 另一項類似研究發現，Peg-IFN-α／利巴韋林／rituximab 組的病人達到臨床緩解的時間較短、腎臟反應率較佳，且冷球蛋白清除率較高。⁷¹ 鑑於這些發現，部分作者建議將 rituximab 合併 Peg-IFN-α／利巴韋林作為嚴重或頑固性／復發性疾病、有腎臟侵犯，以及需要快速臨床反應病人的首選治療方案。⁷²,⁷³ 雖然據報導 rituximab 在冷球蛋白血症症候群病人中一般耐受性良好，但仍有數項限制。因會干擾傷口癒合，不應用於有明顯皮膚潰瘍的病人。一份近期報告指出，在基礎混合型冷球蛋白濃度較高的病人接受 rituximab 時，會有冷球蛋白血症性血管炎症候群惡化的嚴重併發症。⁷⁴
非 HCV 相關之第 II 型與第 III 型冷球蛋白血症性血管炎 (TYPE II AND III CRYOGLOBULINEMIC VASCULITIS NOT ASSOCIATED WITH HCV)
在非 HCV 相關的第 II 型與第 III 型冷球蛋白血症性血管炎中，治療方案尚未被廣泛研究。在輕至中度疾病，保守措施可能已足夠，包括避免寒冷溫度、休息，以及使用非類固醇抗發炎藥物 (nonsteroidal antiinflammatory drugs) 如秋水仙素 (colchicine)。對於較嚴重的病例，rituximab 與口服 prednisone 的合併療法在達到完全臨床、腎臟與免疫學反應上，較烷化劑 (alkylating agents) 與 prednisone 的合併療法展現更高的療效，但代價是 rituximab 組有較嚴重的感染。然而，兩組的死亡率相似。⁷⁵ 因此，以 rituximab 為基礎的方案較為有效，但因感染盛行率高，應審慎使用。
冷纖維蛋白原血症 (CRYOFIBRINOGENEMIA)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 冷纖維蛋白原血症 (cryofibrinogenemia) 源於病人天然纖維蛋白原 (fibrinogen) 或纖維蛋白副產物在血漿（而非血清）中的冷沉澱。
■ 冷纖維蛋白原血症分類為原發性 (essential) 或繼發性 (secondary)（與惡性腫瘤、膠原血管疾病及血栓性疾病相關）。
■ 冷纖維蛋白原血症罕見，但在臨床實務中可能被低估。
■ 典型臨床特徵源於血栓（皮膚與內臟的血栓現象），且常危及生命。
流行病學 (EPIDEMIOLOGY)
冷纖維蛋白原血症在臨床上常無症狀。值得注意的是，2% 至 9% 的健康人可能有可偵測量的冷纖維蛋白原，通常濃度低於 50 mg/L。過去認為冷纖維蛋白原血症罕見，但近期的單一中心研究指出，此疾病可能因其甚少引起症狀，以及實驗室檢查的不一致產生假陰性結果，而被認識不足。病人通常在第五至第七個十年（50 至 70 歲）之間被診斷。初期研究指出，住院病人中冷纖維蛋白原血症的盛行率介於 3.4% 與 13% 之間，有女性偏好（女男比 4:1），無年齡或種族差異。在 Saadoun 及同事的一項研究中，1996 年至 2006 年間共有 2312 名住院病人接受冷纖維蛋白原血症檢測。⁷⁶ 共有 515 名 (22.2%) 病人檢測結果為陽性，其中 88% 為繼發性，12% 為原發性冷纖維蛋白原血症。另一份回溯性、單一醫院、為期 10 年的報告辨識出 61 名罹患冷纖維蛋白原血症的病人，其中 18 名 (29.5%) 為原發性，43 名 (70.5%) 為繼發性。⁷⁷
臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)
部分冷纖維蛋白原血症病人無症狀，而另一些則有源於血栓的臨床特徵，若未治療可能危及生命。
皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)
冷纖維蛋白原血症病人通常報告寒冷暴露與症狀發作之間有時間上的相關。冷纖維蛋白原血症的臨床徵象大多為皮膚性，且典型位於暴露於寒冷的部位（手、足、臀部、耳、鼻）。這些對寒冷敏感的病灶常反映冷誘導的血栓、黏稠度增加及／或血管反應性。伴有底層白血球破碎性血管炎 (leucocytoclastic vasculitis) 的可觸及紫斑是最常見的臨床表現。其他皮膚特徵可包括疼痛性潰瘍、分枝狀青斑 (livedo racemosa)、雷諾現象、節段性腫脹、下肢結節、肢端疼痛或搔癢性紅斑（凍瘡, perniosis），以及寒冷性蕁麻疹 (cold urticaria)。冷纖維蛋白原血症在臨床上可能類似鈣化防禦 (calciphylaxis)，後者通常見於 ESRD 病人。
皮膚外表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)
發燒與倦怠等非特異性全身性不適很常見。冷纖維蛋白原血症有廣泛的臨床表現譜，包括血管、腎臟、肌肉骨骼及／或神經元的侵犯。曾報導各種血栓事件、腎炎或腎病症候群、關節痛、肌痛、多發性神經炎 (multineuritis) 及發燒。⁷⁸ 在一項近期研究中，主要的臨床表現包括紫斑 (46.6%)、皮膚壞死 (36.6%) 及關節痛 (31.6%)，40% 有寒冷敏感性，整體血栓事件發生於高達 40% 的病例。高冷纖維蛋白原血漿濃度是血栓事件的顯著易發因子。⁷⁶ 血栓事件包括腦血管意外（中風、眼部血栓，含視網膜動脈及／或靜脈阻塞）、心肌梗塞、肢體與腸道缺血或梗塞，以及肺栓塞，雖然並非所有描述的病例都已證明有因果關係。
病因與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)
病人天然纖維蛋白原或纖維蛋白副產物在血漿（而非血清）中的沉澱，首次由 Korst 與 Kratochvil 於 1955 年描述。⁷⁹ 冷纖維蛋白原血症可分類為原發性（亦名 essential 或 idiopathic）或繼發性。原發性冷纖維蛋白原血症的診斷需具備：血漿中存在冷纖維蛋白原、無冷球蛋白，以及在原本健康的個體中有一項或多項相符的臨床特徵，如冷誘導的血栓、血液黏稠度增加及／或血管反應性。部分作者推測原發性冷纖維蛋白原血症可能是繼發性疾病的前驅條件。當存在相關疾病或藥物時，即診斷為繼發性冷纖維蛋白原血症。最常相關的疾病包括惡性腫瘤、感染，以及結締組織與自體免疫疾病（見表 144-4）。冷纖維蛋白原的特徵性組成為纖維蛋白原、纖維蛋白、纖維連接蛋白 (fibronectin) 及／或纖維蛋白降解產物。其他成分包括白蛋白、冷不溶性球蛋白 (cold-insoluble globulin)、第 VIII 凝血因子及血漿蛋白，以及胞漿素 (plasmin) 活性抑制劑 α1-抗胰蛋白酶 (α1-antitrypsin) 與 α2-巨球蛋白 (α2-macroglobulin)。冷纖維蛋白原血症的病理歸因於「原位 (in situ)」血栓，導致小及中型真皮血管的血栓性阻塞與隨之而來的缺血。纖維蛋白溶解 (fibrinolysis) 過程的缺陷可能導致小及中型動脈進一步凝血。額外的免疫學機制在冷纖維蛋白原血症的病理生理中可能扮演重要角色。繼發型冷纖維蛋白原血症在同時合併冷纖維蛋白原血症與冷球蛋白血症的病人中，顯著較單獨冷纖維蛋白原血症者更為頻繁（79 vs 47%）。⁸⁰
在 HCV 感染病人中，冷纖維蛋白原血症很常見，且與冷球蛋白血症密切相關。在一項針對 143 名 HCV 感染病人的研究中，53 名 (37%) 有冷纖維蛋白原濃度 >50 mg/L。這些冷纖維蛋白原陽性病人中有 47 名 (89%) 冷球蛋白檢測為陽性。⁸¹
診斷 (DIAGNOSIS)
實驗室檢測 (LABORATORY TESTING)
實驗室檢查對於冷纖維蛋白原偵測的準確性至關重要，且理想上應包括在溫控離心機中進行分離。溫熱的血液檢體應以檸檬酸鹽 (citrate)、EDTA 或草酸鹽 (oxalate) 抗凝，但不可用肝素 (heparin)，因肝素會非特異性地沉澱纖維蛋白原，可能導致假陽性結果。若檢體未在 37°C 採集，冷沉澱物的形成也可能導致假陰性結果。檢體應於一小時內處理。在 37°C 離心後，將血漿置於 Wintrobe 試管中，於 4°C 冷藏，並觀察沉澱物的形成達 72 小時。冷球蛋白比容是藉由在檢體維持冷卻於 4°C 的狀態下離心來定量。Wintrobe 試管中每毫米可見的沉澱物代表 1% 的冷球蛋白比容。同時，會在一份無抗凝劑的檢體中平行進行冷球蛋白檢測，以確保血漿沉澱物是冷纖維蛋白原而非冷球蛋白。使用親和層析法 (affinity-chromatography)、免疫擴散法 (immunodiffusion) 及／或電泳法 (electrophoresis)，搭配抗纖維蛋白原、抗重鏈與抗輕鏈抗體，來定量及／或辨識個別的冷纖維蛋白原成分。⁸⁰,⁸²
組織學特徵 (HISTOLOGIC FEATURES)
無論解剖部位為何，冷纖維蛋白原血症顯示一種阻塞性血栓素質 (occlusive thrombotic diathesis)，包含血管管腔內的嗜伊紅性折光沉積物 (eosinophilic refractile deposits)，並延伸至血管內膜，伴有或不伴有特徵性的肉芽腫性血管炎 (granulomatous vasculitis)。⁷⁷,⁸³ 在超微結構分析中，冷纖維蛋白原沉澱物呈圓柱狀構型，常顯示於血管管腔內。腎臟沉積物的檢查顯示腎絲球微血管管腔與腎小管內有纖維狀物質，具有先前未曾描述過的獨特形態特徵。⁷⁸
鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)
臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)
關於冷纖維蛋白原血症預後的臨床資料有限。在一項研究中，60 名原發性冷纖維蛋白原血症病人中有 3 名，在平均 85 個月的追蹤後死亡。
併發症 (COMPLICATIONS)
因血栓事件所致的典型併發症包括壞疽 (5%)、敗血症 (5%) 及腿部截肢 (3.3%)。⁷⁶ 在某些病例，原發性冷纖維蛋白原血症可能提示繼發性疾病，尤其是淋巴瘤。⁸⁴ 在 2008 年的一份報告中，27% 的原發性冷纖維蛋白原血症病人在 5 年追蹤期後發展出淋巴瘤。⁷⁷
治療 (MANAGEMENT)
戒菸、避免寒冷暴露及停用血管收縮藥物，是被建議但僅部分有效的非藥物介入。在繼發性冷纖維蛋白原血症，針對潛在疾病的特定治療可使相關症狀改善。對於原發性冷纖維蛋白原血症，已提出包括纖維蛋白溶解 (fibrinolytic) 方法與免疫抑制劑在內的各種藥物。口服 stanozolol（2-4 mg twice daily），一種具有顯著纖維蛋白溶解特性的睪固酮合成衍生物，在數日治療後即有效。⁸⁵
靜脈給予鏈球菌激酶 (Streptokinase)（有時與鏈球菌去氧核糖核酸酶 streptodornase 合併），劑量 25,000-200,000 U/d，較 stanozolol 起效更快。曾描述使用秋水仙素 (colchicine)（0.6 mg twice daily）合併高劑量 pentoxifylline（800 mg 3 times daily）。⁸⁶
亦曾在小型研究中使用糖皮質素 (glucocorticoids)（prednisone 10-60 mg/d）合併低劑量阿斯匹靈，用於非嚴重病例；或合併其他免疫抑制劑，用於嚴重疾病（azathioprine 150 mg/d 或 chlorambucil 10 mg/d），有部分效益，包括成功治療急性發作。⁸⁷,⁸⁸
當存在高量冷纖維蛋白原並伴隨單株蛋白（如骨髓瘤、Waldenström 巨球蛋白血症所見）、高黏稠度或臨床上顯著的血栓時，可考慮血漿置換術 (plasmapheresis)。長期重複的血漿置換術與抗免疫球蛋白吸附 (antiimmunoglobulin adsorption) 改善了一名繼發性冷纖維蛋白原血症病人的症狀。⁸⁹
由於症狀復發及初次診斷數年後發展淋巴瘤的風險高，定期追蹤是必要的。⁷⁷,⁹⁰
致謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
作者感謝本章前任作者 Holger Schmid 與 Gerald S. Braun 的重大貢獻。
圖 144-1：將試管置於 4°C (39.2°F) 48 小時並離心後出現的白色冷沉澱物 (whitish cryoprecipitates)。
圖 144-2：一名冷球蛋白血症病人左側第一趾遠端呈藍色變色，為即將發生的指（趾）缺血 (digital ischemia) 的最早期表現。
圖 144-3：一名第 I 型冷球蛋白血症病人右側第二與第三指遠端的指端壞疽 (digital gangrene)。注意界線分明的顏色變化以及缺乏發炎（紅斑, erythema）。
圖 144-4：一名於多發性骨髓瘤背景下發生冷球蛋白血症的病人，呈現肢端發紺 (acrocyanosis) 與網狀青斑 (livedo reticularis)。
表 144-1：冷球蛋白的類型、冷沉澱物的組成，以及疾病相關性 (Types of Cryoglobulins, Composition of Cryoprecipitates, and Disease Associations)
| 冷球蛋白類型（估計頻率） | 冷沉澱物組成 | 疾病相關性 |
|---|---|---|
| 第 I 型 (25%) | 單株 IgM（有時為 IgG、IgA）、免疫球蛋白輕鏈，與其他蛋白質形成複合體 | 血液疾病：■多發性骨髓瘤 (Multiple myeloma)；■Waldenström 巨球蛋白血症 (Waldenström macroglobulinemia)；■漿細胞惡病質 (Plasma cell dyscrasias)、意義未明單株免疫球蛋白血症 (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)；■其他帶有 M 成分的淋巴增生性疾病 |
| 第 II 型 (25%) | 單株（通常為具類風濕因子活性的 IgM）與多株（通常為 IgG）免疫球蛋白的組合 | 慢性感染：■病毒性 (HCV)。自體免疫疾病：■修格連氏症候群 (Sjögren syndrome)；■冷凝集素病 (Cold agglutinin disease)。血液疾病：■Waldenström 巨球蛋白血症；■慢性淋巴球性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia)；■B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (B-cell non-Hodgkin lymphoma) |
| 第 III 型 (50%) | 多株免疫球蛋白 | 慢性感染：■病毒性 (HCV, HIV, HBV)；■細菌性（亞急性細菌性心內膜炎、痲瘋、螺旋體）；■真菌性、寄生蟲性。自體免疫疾病：■全身性紅斑狼瘡 (Systemic lupus erythematosus)；■類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis)；■皮肌炎／多發性肌炎 (Dermatomyositis/polymyositis)；■發炎性腸道疾病 (Inflammatory bowel diseases)；■膽汁性肝硬化 (Biliary cirrhosis) |
| 第 II 與 III 型（頻率未知） | 寡株 IgM，介於完全多株的第 III 型與單株、多株的第 II 型之間的中間狀態 | 慢性感染 (HCV)。自體免疫疾病。淋巴增生性疾病。慢性肝病。增生性腎絲球腎炎 (Proliferative glomerulonephritis) |
資料來源：Crowson AN et al. Cutaneous vasculitis: A review. J Cutan Pathol. 2003;30:161-173；以及 Kallemuchikkal U, Gorevic PD. Evaluation of cryoglobulins. Arch Pathol Lab Med. 1999;123:119-25。
表 144-2：疑似冷球蛋白血症病人之診斷流程演算法 (Algorithm for Patients with Suspected Cryoglobulinemia)
病史與檢查（包括選擇性的技術方法）
詢問：
■冷敏感性
■虛弱、肌肉骨骼不適、關節痛
■飲酒、遺傳性肝病、肝炎病史
■已知感染 (HCV, HBV, HIV)
■尿液異常（血尿、泡沫尿、水腫）
■感覺異常 (Paresthesias)
■注意力集中困難（提示 CNS 侵犯）
觀察：
■肢端發紺、雷諾現象（提示第 I 型冷球蛋白血症）
■遠端肢體紫斑（提示第 II 與 III 型冷球蛋白血症）
■周邊神經病變（考慮肌電圖檢查）
■關節腫脹（提示類風濕性關節炎、SLE）
■淋巴結腫大（提示淋巴瘤）
技術檢查（選擇性）：
■超音波檢查：肝臟異常、脾腫大（提示淋巴瘤）
■心電圖、心臟超音波（提示 SLE）
■眼科：眼部侵犯、脈絡膜視網膜炎 (chorioretinitis)（提示貝歇氏病 Behçet disease 或類肉瘤病 sarcoidosis）
冷球蛋白血症的必要實驗室檢測
■冷球蛋白（陽性時確立診斷；需在 37°C 進行嚴格的實驗室檢驗流程）
■全血球計數，包括分類計數
■肌酸酐 (Creatinine)、BUN
■補體濃度
■IgA 濃度（提示肝病或亨諾-許蘭紫斑 Henoch–Schönlein Purpura）
■ANA、SS-B、SS-A（在 SLE 與修格連氏症候群相關冷球蛋白血症中為陽性）
■ANCA（可能為陽性，或提示肉芽腫性多血管炎 [Wegener] 或顯微多血管炎）
■類風濕因子 RF（在第 II 型冷球蛋白血症中為陽性且效價非常高）
■尿液分析。若陽性，加做尿沉渣顯微鏡檢查
■A、B、C 型肝炎血清學
■若適當，尋找其他病毒，如 parvovirus B19、HIV
■若適當，進一步檢查肝衰竭
組織學 (Histology)
■考慮皮膚切片
■以確認白血球破碎性血管炎（染色檢測補體與免疫複合體）
■以排除其他形式的血管炎
■考慮腎臟切片（區分 MPGN I 與其他形式）
■考慮肝臟切片
表 144-3：冷球蛋白血症與冷纖維蛋白原血症之鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Cryoglobulinemia and Cryofibrinogenemia)
| 疾病 | 鑑別診斷 | 說明 |
|---|---|---|
| 第 I 型冷球蛋白血症、冷纖維蛋白原血症 | 血栓栓塞性疾病：■可遺傳或後天的高凝血狀態（protein C 或 S 缺乏、抗磷脂質症候群、狼瘡抗凝物 lupus anticoagulant）；■血小板減少性疾病（血栓性血小板減少性紫斑 TTP、特發性血小板減少性紫斑 ITP）；■陣發性夜間血紅素尿 (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)；■瀰漫性血管內凝血 (Disseminated intravascular coagulation)；■動脈粥樣硬化性周邊血管疾病；■血栓閉塞性脈管炎 (Thromboangiitis obliterans)；■類青斑性血管病變 (Livedoid vasculopathy)；■藥物誘發（即肝素、warfarin）；■動脈粥樣栓塞、膽固醇栓塞、敗血性栓塞、心房黏液瘤 (atrial myxoma)。高黏稠度，因：■血小板增多症（原發或繼發）；■非冷球蛋白的多株或單株免疫球蛋白血症（即多發性骨髓瘤、Waldenström 巨球蛋白血症）。原發性皮膚疾病：■蕁麻疹；■青斑或類青斑性血管炎；■嗜中性皮膚病 (Neutrophilic dermatoses)；■脂肪皮膚硬化症 (Lipodermatosclerosis)；■脂層炎 (Panniculitis)；■特發性凍瘡 (Idiopathic perniosis, chilblains)。草酸鹽沉積症 (Oxalosis)、鈣化防禦 (Calciphylaxis)、血紅素病 (Hemoglobinopathies)、感染（瘧疾、巴貝氏蟲病 babesiosis） | 因血管阻塞而以雷諾現象、非發炎性網狀紫斑、指（趾）缺血、壞疽及／或肢端發紺表現的疾病 |
| 第 II 與 III 型冷球蛋白血症 | 小及中型血管炎：■IgA 血管炎 (IgA vasculitis)；■ANCA 相關（肉芽腫性多血管炎、嗜伊紅性肉芽腫性多血管炎、顯微多血管炎、結節性多動脈炎 polyarteritis nodosa）；■風濕性血管炎（紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、皮肌炎、修格連氏症候群）；■藥物誘發；■感染相關（細菌性心內膜炎、立克次體 Rickettsia rickettsia、腦膜炎雙球菌 Neisseria meningitidis） | 主要因小及中型血管炎而以可觸及紫斑表現的疾病 |
表 144-4：與冷纖維蛋白原血症相關的疾病 (Conditions Associated with Cryofibrinogenemia)
| 類別 | 相關疾病 |
|---|---|
| 內分泌疾病 (Endocrine Disorders) | 糖尿病、甲狀腺功能低下（橋本氏病 Hashimoto disease）、葛瑞夫茲病 (Graves disease) |
| 感染 (Infections) | 病毒性（VZV、EBV、HCV）、細菌性（克雷伯氏肺炎桿菌 Klebsiella pneumoniae、肺炎黴漿菌 Mycoplasma pneumoniae）、嚴重敗血症 |
| 惡性腫瘤 (Malignancy) | 腺癌（胃、肺）、肝細胞癌 (Hepatocarcinoma)、卵巢癌、攝護腺癌 |
| 血液疾病 (Hematologic Disorders) | 多發性骨髓瘤、Waldenström 巨球蛋白血症、淋巴瘤（濾泡性、B 細胞、T 細胞）、慢性骨髓單核球性白血病 (Chronic myelomonocytic leukemia) |
| 自體免疫疾病 (Autoimmune Diseases) | 混合型結締組織病、修格連氏症候群、皮肌炎、多發性肌炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症 (Systemic sclerosis) |
| 血管炎 (Vasculitis) | ANCA 相關血管炎、巨細胞動脈炎 (Giant cell arteritis)、貝歇氏病 (Behçet disease)、結節性多動脈炎、亨諾-許蘭紫斑 (Henoch–Schönlein purpura) |
| 皮膚疾病 (Cutaneous Disorders) | 乾癬 (Psoriasis)、壞疽性膿皮症 (Pyoderma gangrenosum) |
| 藥物 (Drugs) | 口服避孕藥 |
| 其他 (Miscellaneous) | 類肉瘤病 (Sarcoidosis)、脊椎關節病變 (Spondyloarthropathy)、發炎性腸道疾病 |
EBV，Epstein–Barr 病毒；HCV，C 型肝炎病毒；VZV，水痘帶狀疱疹病毒。