皮膚壞死性小靜脈炎 (Cutaneous Necrotizing Venulitis)
疾病定義與分類
- 壞死性血管炎 (necrotizing vasculitis) 為一群發炎合併血管壞死的疾病；血管損傷源自免疫性及／或發炎性機轉。可為原發性、全身性疾病的表現,或特發性。常用美國風濕病學會分類與國際 Chapel Hill 共識標準。
- 皮膚壞死性血管炎主要侵犯小靜脈 (venules),稱皮膚壞死性小靜脈炎／血管炎 (cutaneous necrotizing venulitis, CNV)、皮膚小血管血管炎 (cutaneous small-vessel vasculitis) 與白血球碎裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis)。合併全身性小血管受累時稱過敏性血管炎、顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis)。
- CNV 可侷限於皮膚、合併潛在慢性疾病、由感染或藥物誘發,或不明原因發展。
流行病學
- 明尼蘇達族群研究發生率為每 100,000 人年 4.5 例;最常見亞型為皮膚小血管血管炎 (45%) 與 IgA 血管炎 (30%),最常見病因為特發性,僅 4% 合併全身性受累。
- 法國研究 5 年存活率 75.6%;發病年齡大於 65 歲是唯一與較短存活顯著相關的因子。18% 復發(尤其皮膚切片有血管栓塞、ANCA 陽性、肝酵素升高、周邊神經病變時);皮膚為唯一受累器官時無復發。IgA 血管炎是兒童中最常見的 CNV 型式。
臨床表現
- 皮膚病灶具多形性 (polymorphous)。標誌性病灶為可觸及性紫斑 (palpable purpura)——按壓不褪色的紅斑性至紫羅蘭色丘疹(圖 138-1A)。可見斑、丘疹、蕁麻疹／血管性水腫、膿疱、水疱、出血性水疱、壞死與潰瘍及網狀青斑 (livedo reticularis)。
- 最常見於下肢或下垂部位(背部、臀部);顏面、手掌、足底與黏膜少見。病灶呈陣發性,可數週至數年復發。可觸及性紫斑持續 1 至 4 週,消退時有時伴一過性過度色素沉著及／或萎縮性瘢痕。症狀含搔癢、灼熱,較少疼痛。
- 可伴發燒、倦怠、關節痛或肌肉痛。全身性受累最常見於滑膜、胃腸道、隨意肌、周邊神經與腎臟。
相關慢性疾病
- 與結締組織疾病相關,尤其類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)、修格連氏症候群 (Sjögren syndrome)、SLE 與高γ球蛋白血症性紫斑。SLE 病人中 CNV 與疾病惡化相關,抗 Ro 抗體者風險較高。
- 副腫瘤性血管炎 (paraneoplastic vasculitis):血液學疾病(慢性骨髓單核球白血病、淋巴瘤等)最常見;CNV 與腫瘤之關聯罕見,不需對所有病人評估惡性病況。
- 冷球蛋白(尤其混合型 II、III 型)可見於特發性及多種相關 CNV;C 型肝炎病毒是最常見感染,尤其合併冷球蛋白血症時。ANCA 與多種壞死性血管炎相關,最常見皮膚表現為可觸及性紫斑。
誘發性感染與藥物
- 最常見感染原:β 溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、痲瘋分枝桿菌、B 及 C 型肝炎病毒。直接侵犯血管壁的壞死性血管炎見於腦膜炎雙球菌、淋病雙球菌、假單胞菌、立克次體等敗血症及落磯山斑疹熱。
- 可觸及性紫斑是藥物反應較少見型式之一。最常歸咎:抗生素(尤其 β-內醯胺類、青黴素、頭孢菌素)、NSAID、乙醯胺酚、別嘌呤醇、抗痙攣藥、丙基硫氧嘧啶 (propylthiouracil)、hydralazine、G-CSF/GM-CSF、青黴胺、phenytoin、isotretinoin、methotrexate、古柯鹼中的左旋咪唑。丙基硫氧嘧啶與 hydralazine 可引起與 ANCA 相關的血管炎。CNV 是抗 TNF 生物製劑最常觸發的自體免疫疾病之一。
特發性疾病(亞型)
- 免疫球蛋白 A 血管炎 (IgA vasculitis):特發性 CNV 最廣為人知亞群,舊稱類過敏性紫斑與亨諾-修恩萊紫斑 (Henoch-Schönlein purpura)。占兒童 CNV 75%、成人 25%;多發於秋冬,常先有上呼吸道感染。侵犯皮膚、滑膜、胃腸道與腎臟;症狀含腹痛、黑便、關節痛、血尿。發病年齡大於 60 歲預後較差(腎臟疾病風險增加)。約 23% 復發,復發者 82.7% 完全恢復。
- 嬰兒急性出血性水腫:影響 2 歲以下,男孩略多。表現為疼痛性、水腫性瘀點與瘀斑於頭部及四肢遠端,可有顏面水腫、靶狀病灶、水疱與壞死。藉年齡分布、缺乏全身性特徵、1 至 3 週內無後遺症消退而與 IgA 血管炎區分。
- 蕁麻疹性小靜脈炎 (urticarial venulitis):復發性與慢性蕁麻疹及血管性水腫可為 CNV 表現。病灶為紅斑性、偶硬化風疹塊含紫斑灶(圖 138-2),常持續 3 至 5 天(較個別蕁麻疹病灶 < 24 小時為久)。約 70% 為女性。低補體血症性蕁麻疹性血管炎症候群 (HUVS) 全身表現較嚴重,伴低 C1q 與抗 C1q 類膠原蛋白區域自體抗體。施尼茨勒症候群 (Schnitzler syndrome) 合併單株 IgMκ M 成分,15% 演變為血液學惡性病況。
- 持久性隆起性紅斑:對稱、持續性紅紫或紅棕色斑塊,分布於伸側關節上方與臀部(見第 140 章)。
- 結節性血管炎 (nodular vasculitis):下肢(尤其小腿)觸痛性紅色皮下結節,無全身表現(圖 138-3),女性較多,30 至 40 歲高峰。硬結性紅斑 (erythema induratum) 為其型式,與結核分枝桿菌及 C 型肝炎病毒感染相關。
- 網狀青斑樣血管病變 (livedoid vasculopathy):又稱白色萎縮 (atrophie blanche),下肢復發性疼痛性潰瘍合併持續性網狀青斑;癒合形成被微血管擴張環繞的硬化蒼白區(白色萎縮)。慢性病程,機轉聚焦高凝血狀態合併淺表血管纖維蛋白血栓,部分人視為血栓形成性血管病變而非血管炎。Sneddon 症候群為網狀青斑與本病合併缺血性腦血管病灶、低血壓與腦外血栓,可能與 SLE 相關。
- 遺傳性補體缺乏:C2、C4 缺乏與 CNV 相關。
- 嗜酸性球血管炎:特發性症候群,復發搔癢性紫斑性丘疹、蕁麻疹性斑塊與血管性水腫;浸潤由表現 CD40 與 VCAM-1 的嗜酸性球構成。
- 特發性:不符已知症候群者歸為特發性,佔大多數病例。
圖 138-1:亨諾-修恩萊紫斑病人下肢的可觸及性紫斑,及更嚴重組織損傷伴出血性水疱、壞死與潰瘍。
致病機轉
- 免疫複合體 (immune complexes) 為 CNV 主要致病機轉:抗原過量時循環免疫複合體局部沉積,或在皮膚原位形成。免疫複合體活化補體、生成 C5a 過敏毒素,使肥大細胞脫顆粒並吸引嗜中性球,後者釋放溶酶體酶與活性氧造成組織損傷。
- 肥大細胞、淋巴球、巨噬細胞、嗜酸性球均參與;TNF-α 增加內皮細胞 E-選擇素表現並促進嗜中性球招募。CNV 病人皮膚纖維蛋白溶解活性減弱,導致纖維蛋白沉積。
- ANCA 分兩型:細胞質型 (cANCA) 針對蛋白酶 3、核周型 (pANCA) 針對髓過氧化酶,與內皮細胞損傷相關。HLA-A11、Bw35 與 CNV 合併結締組織疾病相關。
診斷
實驗室檢查
- 紅血球沉降率 (ESR) 升高為最一致的異常發現;血小板計數通常正常,血清補體濃度通常正常。低補體血症可見於合併結締組織疾病、冷球蛋白血症,以及 40% 的蕁麻疹性小靜脈炎個人。
- 評估項目含 ESR、全血球計數、尿液分析、24 小時尿蛋白與肌酸酐廓清率、血清蛋白電泳、肝炎血清檢查、冷球蛋白、CH50、ANA、類風濕因子、ANCA、抗磷脂抗體、循環免疫複合體、糞便潛血、皮膚切片(表 138-3)。
組織病理學
- 診斷 CNV 必需標準(蘇木精與伊紅染色):血管壞死伴纖維素樣物質沉積,及由帶核碎片的嗜中性球、單核細胞與外滲紅血球構成的真皮浸潤(圖 138-6A)。浸潤通常位於小靜脈周圍。小動脈不受影響。
- 兩種細胞型態:富含嗜中性球型與富含淋巴球型。直接免疫螢光常規可見小靜脈纖維蛋白沉積;IgA 沉積於 IgA 血管炎的皮膚、腸道與腎臟血管周圍,為其免疫病理學標記(圖 138-7),皮膚以 IgA1 為主。C3 為最常偵測到的免疫反應物。
鑑別診斷(表 138-4)
- 血小板低下之瘀點／紫斑、年長者血管脆弱所致創傷——病灶為平坦。壞血病——下肢出血性毛囊性丘疹伴螺旋狀毛髮。瀰漫性血管內凝血(暴發性紫斑)——廣泛紫斑呈石板灰色。敗血性栓塞、動脈粥瘤性栓塞、皮膚鈣質沉著症亦須鑑別。
處置(表 138-5)
- 三大方向:去除抗原、治療潛在疾病、治療 CNV 本身。誘發藥物停用或感染治療後病灶可消退;多數 CNV 為自限性,缺乏雙盲對照試驗。
- 階梯式用藥:H1 抗組織胺(用於可觸及性紫斑減輕症狀)→ 併用 NSAID → 視反應加用或替換秋水仙素 (colchicine)(惟前瞻隨機對照試驗顯示無顯著療效)→ 無效用 dapsone 或硫酸氫氧氯奎寧 (hydroxychloroquine sulfate)。
- 仍無反應則考慮(均有嚴重副作用,缺對照試驗):全身性糖皮質素、azathioprine、methotrexate、cyclosporine、mycophenolate mofetil、cyclophosphamide、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、infliximab、adalimumab、etanercept、rituximab。C 型肝炎病毒感染者用干擾素-α 與皮膚血管炎清除相關。
- 蕁麻疹性血管炎治療類同可觸及性紫斑;施尼茨勒症候群中 IL-1 抑制(anakinra、canakinumab、rilonacept)為唯一完全有效治療。網狀青斑樣血管病變用支撐性彈性襪,並有阿斯匹靈、dapsone、低劑量肝素、rivaroxaban 等經驗性試驗。
預後
- 多數 CNV 為自限性。法國研究 5 年存活率 75.6%,發病大於 65 歲與較短存活相關。IgA 血管炎長期病態取決於初始腎臟損傷程度,發病大於 60 歲因腎臟疾病風險預後較差。嬰兒急性出血性水腫於 1 至 3 週內無後遺症消退。