結節性硬化症 (Tuberous Sclerosis Complex) 精華筆記
疾病定義與流行病學
- 結節性硬化症 (tuberous sclerosis complex, TSC) 是由腫瘤抑制基因 (TSC1 或 TSC2) 突變引起的體染色體顯性 (autosomal dominant) 遺傳病，具可變外顯率，於腦、心、腎、肺與皮膚等多器官形成錯構瘤性腫瘤 (hamartomatous tumors)。
- 常於嬰兒期以癲癇發作 (seizures) 表現，部分患者成年才確診。多數患者有 TSC 相關神經精神疾患 (TSC-associated neuropsychiatric disorders, TAND)。
- 發生率高達每 6000 名活產 1 例，盛行率約每 25,000 人 1 例；男女與各種族頻率相同。約三分之一為遺傳性，約三分之二為散發性 (de novo 全新突變)。
皮膚表現（診斷關鍵，幾乎全部患者）
- 低黑色素斑 (hypomelanotic macules)：見於超過 90% 兒童，常於出生時或最初幾年出現，可能於成年淡化。直徑 0.5–3.0 cm、呈灰白色不完全去色素；一端卵圓另一端尖細者稱「白蠟葉斑 (ash-leaf spots)」。Wood 燈可增強偵測。≥3 個且最長徑 ≥5 mm 為診斷主要特徵。「五彩碎紙樣 (confetti)」病灶（2–3 mm 多發低色素斑）為次要特徵。
- 顏面血管纖維瘤 (facial angiofibromas)：2–5 歲出現，最終影響 75%–90%。1–3 mm 粉紅至紅色平滑丘疹，集中於鼻翼溝 (alar grooves)，對稱分布雙頰、鼻、下巴，上唇相對倖免。≥3 個為主要特徵。青春期可增多增大。單側者提示節段性/鑲嵌性缺陷。成年晚發多發者反而提示 MEN1 或 Birt-Hogg-Dubé 症候群。
- 纖維性頭部斑塊 (fibrous cephalic plaque)（前稱前額斑塊）：約 40% 患者，為結締組織痣，典型位於前額。此斑塊及／或多發性血管纖維瘤為主要特徵。
- 鯊魚皮樣斑 (shagreen patch)：約 50% 患者，堅實或橡膠樣不規則斑塊 (1–10 cm)，可呈橘皮樣，最常位於下背至薦骨區。為主要特徵。
- 甲周纖維瘤 (ungual fibromas，Koenen 腫瘤)：第一個十年後出現，最終影響超過 85% 成人，腳趾較手指常見。起於近端甲褶下（甲周）與甲板下（甲下），可造成縱向甲溝與遠端甲下甲剝離 (onycholysis)。≥2 個為主要特徵。
- 其他：皮膚贅生物 (molluscum fibrosum pendulum，對診斷無用)、粟粒性纖維瘤、毛囊囊腫性與膠原蛋白錯構瘤。
- 牙釉質凹陷 (dental pitting)：高達 100% 患者；>3 個為次要特徵。口腔內纖維瘤：約 50% 患者，最常見於牙齦；≥2 個為次要特徵。
非皮膚表現
- 腦：皮質發育不良（結節 tubers、白質遷移線）、室管膜下結節（約 80%）、室管膜下巨細胞星形細胞瘤（約 5%–15%）。癲癇約 80%，多於前 3 年發病；嬰兒痙攣 (infantile spasms) 第一線為 vigabatrin。約半數有智能障礙，近半數有自閉症類群障礙或 ADHD。
- 心：心臟橫紋肌瘤 (cardiac rhabdomyomas) 約 80% 嬰兒，多自發退化；mTOR 抑制劑可加速退化。
- 腎：血管肌脂瘤 (angiomyolipomas) 高達 80%；腎囊腫約 30%、腎細胞癌 2%–3%。可致腎功能不全、高血壓與致命腹膜後出血。急性出血者第一線為選擇性栓塞後給皮質類固醇；無症狀增大者第一線為 mTOR 抑制劑。
- 肺：淋巴管平滑肌增生症 (lymphangioleiomyomatosis, LAM)，於女性第三至四個十年發展，>40 歲女性高達 80% 有影像證據；可致氣胸、乳糜胸、咳血。中重度或快速進展者用 mTOR 抑制劑。
- 眼：視網膜錯構瘤 30%–50%；可見「桑椹樣」病灶與視網膜無色素斑（次要特徵）。
致病機轉
- TSC1（9q34，編碼 hamartin/TSC1）與 TSC2（16p13.3，編碼 tuberin/TSC2）的失活性突變。符合 Knudson 二次打擊假說，腫瘤多有第二個體細胞突變使野生型等位基因失活。
- TSC1/TSC2 複合體抑制 mTORC1 路徑；功能喪失導致 mTORC1 訊息增加與細胞生長增加。希羅莫司 (sirolimus，即 rapamycin) 抑制 mTORC1 而治療 TSC 腫瘤。
- TSC2 突變表現型通常較 TSC1 嚴重；TSC2-PKD1 連續性缺失導致嚴重早發腎囊性疾病。血管纖維瘤帶有紫外線特徵性突變，提示陽光暴露可能使皮膚表現惡化。
診斷
- 依基因學或臨床標準。基因學標準：正常組織 DNA 中有 TSC1 或 TSC2 致病性突變，即足以確診（約 10%–25% 患者測不到突變，故正常結果不能排除）。
- 臨床標準（共 11 項主要、6 項次要，皮膚與口腔病灶佔主要 4 項、次要 3 項）：確定診斷 = 致病性突變，或 ≥2 項主要，或 1 項主要加 ≥2 項次要；可能診斷 = 1 項主要或 ≥2 項次要。
- 病理：低黑色素斑黑色素細胞數目正常（與白斑症缺失相反），但黑色素小體減少；血管纖維瘤可見紡錘/星狀纖維母細胞、擴張血管與毛囊周圍洋蔥皮樣膠原。
- 影像/檢查：腦與腹部 MRI、腦電圖、TAND 評估、血壓與腎絲球過濾率、HRCT 與肺功能（無症狀女性 ≥18 歲做基準）、心臟超音波與心電圖。
臨床病程與預後
- 整體存活率較一般人口降低。早逝原因含腎衰竭、頑固性癲癇、阻塞性水腦症、心臟流出道阻塞、心律不整、呼吸衰竭、氣胸，及動脈瘤或腫瘤（尤其血管肌脂瘤）出血。
- 致命事件可發生於任何年齡：腦、心腫瘤多於嬰兒期致死，肺、腎腫瘤多致成年早逝。皮膚病灶皆不易惡性變性。預後取決於疾病表現度，部分患者壽命正常。
治療
- 藥物：FDA 已核准口服 mTOR 抑制劑治療數種 TSC 相關腫瘤——everolimus 用於室管膜下巨細胞星形細胞瘤與腎血管肌脂瘤，sirolimus 用於 LAM。多數接受全身性治療者皮膚病灶亦改善。全身性 mTOR 抑制劑不良反應包括口腔黏膜炎、痤瘡樣病灶、高三酸甘油酯血症、骨髓抑制、蛋白尿、非感染性肺炎等。
- 外用：外用 mTOR 抑制劑使血管纖維瘤變扁、紅色減少，低黑色素斑色素增加，全身濃度大多測不到。一項雙盲、安慰劑對照第 2 期試驗顯示外用 sirolimus 0.2% 凝膠安全有效；需長期治療，停藥後可能惡化。
- 處置/手術：血管纖維瘤可用切除、刮除、化學換膚、冷凍手術、磨皮術、電燒與雷射，常需多次多法治療，數年內易復發。甲周纖維瘤多以切除治療但復發率高。鯊魚皮樣斑通常不治療。
- 諮詢/監測/篩檢：教育家長防曬（可減輕血管纖維瘤）、辨識嬰兒痙攣、諮詢女性吸菸與口服避孕藥中雌激素惡化 LAM 之風險。定期皮膚、腦/腹 MRI、心、肺、眼與牙科監測。若一方父母有 TSC，子女 50% 遺傳機率；表面未受影響父母再生 TSC 子女整體風險約 1%–2%（生殖細胞鑲嵌）。
關鍵圖
圖 136-4：結節性硬化症中常見的多發性顏面血管纖維瘤 (facial angiofibromas)，分布於鼻、雙頰與下巴，上唇則相對倖免。
圖 136-15：結節性硬化症的分子發病機轉——TSC1/TSC2 複合體經 Rheb 調控 mTORC1；功能喪失導致 mTORC1 活化與細胞生長增加。
表 136-1：結節性硬化症診斷標準 (Diagnostic Criteria for Tuberous Sclerosis Complex)（於 2012 年會議更新）