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結節性硬化症 (Tuberous Sclerosis Complex)

PART 21

代謝、遺傳與系統性疾病 (Metabolic, Genetic, and Systemic Diseases)

重點一覽 (AT-A-GLANCE)

■ 一種具有可變外顯率 (variable expressivity) 的體染色體顯性 (autosomal dominant) 症候群。

■ 表現為多個器官的錯構瘤性腫瘤 (hamartomatous tumors)，包括腦（造成癲癇發作）、眼、心臟、腎臟、肺臟與皮膚。

■ 皮膚病灶幾乎發生於所有患者身上，對診斷十分重要。

■ 皮膚病灶包括低黑色素斑 (hypomelanotic macules)、「五彩碎紙樣 (confetti)」病灶、顏面血管纖維瘤 (facial angiofibromas)、纖維性頭部斑塊 (fibrous cephalic plaques)、鯊魚皮樣斑 (shagreen patches) 與甲周纖維瘤 (ungual fibromas)。

■ 低黑色素斑於出生時或出生後不久即出現，對早期診斷最為有用。

■ 雖然這些皮膚病灶為良性，但因症狀或外觀毀損之故仍可能需要治療。

■ 皮膚病灶可用手術或外用希羅莫司 (topical sirolimus) 治療。

結節性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）是一種由腫瘤抑制基因 (tumor-suppressor gene)（TSC1 或 TSC2）突變所引起的遺傳性疾病，影響多個器官，典型者為腦、心臟、腎臟、肺臟與皮膚。¹

TSC 常於嬰兒期以癲癇發作 (seizures) 表現，但有些患者直到成年才被診斷出來。² 大多數患者會經歷與多種認知、行為及精神疾患相關的困難，這些統稱為「TSC 相關神經精神疾患 (TSC-associated neuropsychiatric disorders, TAND)」。³ 皮膚病灶會對生活品質造成不良影響⁴，皮膚科醫師也經常被要求診斷或治療 TSC 的皮膚表現。

流行病學 (EPIDEMIOLOGY)

TSC 的發生率高達每 6000 名活產嬰兒中有 1 例，盛行率約為每 25,000 人中有 1 例。⁵,⁶ 其在男性與女性、不同種族與族裔間的發生頻率相同。約三分之一的患者可見明顯的遺傳性傳遞。約三分之二的患者為散發性疾病 (sporadic disease)，係由全新突變 (de novo mutations) 所致。⁷

臨床特徵 (CLINICAL FEATURES)

皮膚表現 (CUTANEOUS FINDINGS)

TSC 患者可能發展出多種不同類型的皮膚表現，包括低黑色素斑 (hypomelanotic macules)、顏面血管纖維瘤 (facial angiofibromas)、纖維性頭部斑塊 (fibrous cephalic plaques)、鯊魚皮樣斑 (shagreen patches) 與甲周纖維瘤 (ungual fibromas)。⁸ 某些皮膚表現（如低黑色素斑）可能於出生時即出現，而其他者（如甲周纖維瘤）則可能直到成年才出現。大多數患者最終至少會出現一項皮膚表現，但個體之間的嚴重度存在差異。⁹ 辨識 TSC 相關皮膚表現的能力對診斷十分重要，因為皮膚病灶構成了臨床診斷的數項主要與次要特徵（見「診斷」一節）。¹⁰,¹¹

低黑色素斑 (HYPOMELANOTIC MACULES)

低黑色素斑（圖 136-1）見於超過 90% 的 TSC 兒童。¹²,¹³ 這些斑點通常於出生時即存在，或於出生後最初幾年內出現，並可能於成年期淡化或消失。⁹

Wood 燈的紫外線可改善偵測，尤其在淺色素膚色的個體中（圖 136-2）。⁸

低黑色素斑的直徑通常為 0.5 至 3.0 cm。它們呈灰白色 (off-white)，且如同白斑症 (vitiligo) 般為不完全去色素。有些病灶一端呈卵圓形，另一端則逐漸縮成尖點。此類病灶因外形類似歐洲花楸 (European mountain ash) 的葉子而被稱為「白蠟葉斑 (ash-leaf spots)」。¹⁴ 其數目可從 1 個到超過 20 個不等。它們可位於身體任何部位，但最常發生於軀幹與臀部。當位於頭皮時，會造成白髮症 (poliosis)。¹²

3 個或更多最長徑達 5 mm 或以上的低色素斑構成結節性硬化症診斷的主要特徵。¹⁰ 1 或 2 個（極少數個體可達 3 個）低黑色素斑見於一般人口的 4.7%。¹⁵ 較不常見的一型低色素表現為「五彩碎紙樣 (confetti)」皮膚病灶（圖 136-3），被視為診斷的次要特徵。¹⁰ 它通常發生於膝以下的小腿或前臂，由多個直徑 2 至 3 mm 的低色素斑組成。¹²,¹⁴

顏面血管纖維瘤 (FACIAL ANGIOFIBROMAS)

血管纖維瘤一般於 2 至 5 歲之間出現，最終影響 75% 至 90% 的患者。⁹,¹²,¹³

這些直徑 1 至 3 mm、粉紅至紅色的丘疹具有平滑的表面（圖 136-4）。它們可能呈色素過度沉著，尤其在膚色較深的個體中。它們發生於顏面中央，常集中於鼻翼溝 (alar grooves)（圖 136-5），對稱性延伸至雙頰、鼻部、鼻孔開口與下巴，而上唇與顏面外側則相對倖免。其數目可從 1 個到超過 100 個不等。病灶可能融合形成大型結節，尤其在鼻翼溝。¹²,¹³ 有時病灶也出現於前額、頭皮或眼瞼。成人可能在乳頭發展出血管纖維瘤。¹⁶ 血管纖維瘤在罕見情況下可能為單側性。單側血管纖維瘤可能提示節段性或鑲嵌性 (segmental or mosaic) 缺陷。¹⁷

丘疹的發展之前可能先有輕度紅斑，且此紅斑會因情緒或熱而加劇。青春期時，血管纖維瘤的大小與數目可能增加。成年期則大小傾向穩定，但紅色可能逐漸消退。⁸

3 個或更多血管纖維瘤構成一項主要特徵。¹⁰ 單發性血管纖維瘤在臨床上與組織學上皆無法與一般人口中作為單一病灶散發出現的纖維性丘疹 (fibrous papule) 區分。在青春期較晚期或成年早期才發生的多發性血管纖維瘤對 TSC 並無特異性，反而可能提示第 1 型多發性內分泌腫瘤 (multiple endocrine neoplasia Type 1) 或 Birt-Hogg-Dubé 症候群。¹¹

纖維性頭部斑塊 (FIBROUS CEPHALIC PLAQUE)

纖維性頭部斑塊（以前稱為前額斑塊 forehead plaque）可能為先天性，或於數年間逐漸發展。¹² 它見於約 40% 的患者。⁹,¹²,¹³ 它是一種不規則、質地軟至硬的結締組織痣 (connective tissue nevus)，顏色與周圍正常皮膚相同、呈紅色，或在膚色深的個體中呈色素過度沉著（圖 136-6）。此斑塊典型地發展於前額，但也可發生於頭皮、雙頰與顏面其他部位。纖維性頭部斑塊及／或多發性血管纖維瘤為診斷的主要特徵。¹⁰

鯊魚皮樣斑 (SHAGREEN PATCH)

鯊魚皮樣斑見於約 50% 的患者。⁹,¹²,¹³ 它可能於嬰兒期即存在，但通常較晚才變得明顯。它是一種質地堅實或橡膠樣的不規則斑塊，大小範圍從 1 至 10 cm（圖 136-7）。

其表面可能因丘疹與結節融合而呈凹凸不平，或呈橘皮樣外觀。顏色可能與周圍皮膚相同，或略呈粉紅或棕色。可能有散在的較小卵圓形丘疹，伴或不伴較大的斑塊（圖 136-8）。最常見的位置在下背部至薦骨區；較不常見者，斑塊位於中背或上背、臀部或大腿。⁸

甲周纖維瘤 (UNGUAL FIBROMAS)

甲周纖維瘤，又稱為 Koenen 腫瘤 (Koenen tumors)，通常於第一個十年之後出現，最終影響超過 85% 的 TSC 成年患者。⁹,¹³ 它們在腳趾比手指更常見。¹⁸

甲周纖維瘤的直徑為 1 mm 至 1 cm。它們起源於近端甲褶下方（甲周纖維瘤 periungual fibromas）與甲板下方（甲下纖維瘤 subungual fibromas）。甲周纖維瘤是堅實、尖端、過度角化的紅色丘疹與結節，或為柔軟而圓潤者（圖 136-9）。它們壓迫甲母質 (nail matrix) 並造成縱向溝槽，有時甚至在無明顯丘疹的情況下也會形成溝槽（圖 136-10）。¹⁸ 甲下纖維瘤透過甲板可見，呈紅色或白色的卵圓形病灶，或呈從遠端甲板浮現的紅色丘疹，造成遠端甲下甲剝離 (distal subungual onycholysis)（圖 136-11）。除了甲周纖維瘤之外，TSC 患者還可能發展出「紅色彗星 (red comets)」（甲下紅色條紋）、線狀出血 (splinter hemorrhages) 與縱向白甲 (longitudinal leukonychia)。¹⁸

存在 2 個或更多甲周纖維瘤是 TSC 診斷的一項主要特徵。¹⁰ 單發性病灶（也稱為肢端或後天性指（趾）纖維角化瘤 acral or acquired digital fibrokeratomas）也見於一般人口，尤其在甲外傷之後。¹⁹

其他皮膚病灶 (OTHER SKIN LESIONS)

毛囊囊腫性與膠原蛋白錯構瘤 (folliculocystic and collagen hamartomas) 是具有毛囊性粉刺樣開口與囊腫的大型斑塊，可見於與 TSC 相關者。²⁰ 懸垂性纖維性軟疣 (molluscum fibrosum pendulum)（皮膚贅生物 skin tags）是 TSC 中多發性纖維上皮性息肉 (fibroepithelial polyps) 的名稱（圖 136-12）。¹²

皮膚贅生物在一般人口中很常見，因此對診斷並無用處。粟粒性纖維瘤 (miliary fibromas) 是多發性極小丘疹的斑片，通常位於頸部或軀幹，外觀如「雞皮疙瘩 (gooseflesh)」。⁸ 厚皮指症 (pachydermodactyly) 是近端手指的良性增厚，曾在少數 TSC 患者中觀察到。¹⁸

牙釉質凹陷 (DENTAL PITTING)

多發性牙釉質凹陷見於高達 100% 的 TSC 患者。²¹ 這些凹陷可為微小的針點狀病灶，或為較大的火山口樣病灶（圖 136-13）。它們發生於乳齒與恆齒上。使用牙菌斑染色劑可增強這些病灶的辨識。牙齒凹陷也可見於一般人口，惟其盛行率與數目較 TSC 為低。²¹ 存在超過 3 個牙齒凹陷是診斷的一項次要特徵。¹⁰

口腔內纖維瘤 (INTRAORAL FIBROMAS)

約 50% 的 TSC 患者有口腔內纖維瘤（圖 136-14）。¹³ 這些有時發生於第一個十年內，但更常見於成年期。它們最常見於牙齦，但也發生於頰黏膜與唇黏膜、硬腭與舌頭。有些患者有瀰漫性牙齦增生 (gingival overgrowth)。牙齦增生是抗痙攣藥 (anticonvulsants) 的常見副作用，尤其是 phenytoin 與 cyclosporine，但 TSC 中即使未接受抗痙攣藥或免疫抑制劑治療的患者也可觀察到牙齦增生。²¹ 2 個或更多口腔內纖維瘤為診斷的一項次要特徵。¹⁰ 一般人口中的口腔纖維瘤通常為單發性，並形成於外傷部位，多在舌頭或頰黏膜。²¹

非皮膚表現 (NONCUTANEOUS FINDINGS)

腦 (BRAIN)

大腦病灶包括皮質發育不良 (cortical dysplasia)（結節 tubers 與白質遷移線 white matter migration lines）、室管膜下結節 (subependymal nodules) 與室管膜下巨細胞星形細胞瘤 (subependymal giant cell astrocytomas)。癲癇發作發生於約 80% 的患者，大多數患者於出生後最初 3 年內發病。癲癇最可能為嬰兒痙攣 (infantile spasms) 或局部癲癇發作 (focal seizures)，但也可能為強直性 (tonic)、無張力性 (atonic) 或強直陣攣性 (tonic–clonic) 發作。²² 嬰兒痙攣的第一線治療為 vigabatrin。²³ 癲癇發作以治療其他形式癲癇所用的抗痙攣藥來治療。對抗痙攣治療頑固性的癲癇發作可能需要癲癇手術 (epilepsy surgery)。²³

用以減少癲癇發作的其他方法包括生酮飲食 (ketogenic diet)、迷走神經刺激 (vagus nerve stimulation)，以及可能的哺乳動物雷帕黴素標靶 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制劑。²²

TAND 涵蓋一系列行為、智能與心理社會方面的困難。³ 約半數 TSC 患者會有智能障礙 (intellectual disability)，從輕度到重度不等。即使是智能正常者也可能在回憶記憶 (recall memory)、注意力或執行功能方面有缺陷。將近半數的 TSC 患者有自閉症類群障礙 (autism spectrum disorder) 或注意力不足過動症 (attention deficit hyperactivity disorder)。攻擊行為、衝動性與睡眠障礙也很常見，青少年與成人可能有焦慮症與憂鬱症。TSC 影響自尊及家庭與同儕關係。²²

室管膜下結節發生於約 80% 的 TSC 患者，室管膜下巨細胞星形細胞瘤則發展於約 5% 至 15% 的 TSC 患者。室管膜下巨細胞星形細胞瘤可使用 mTOR 抑制劑治療，或急性阻塞性水腦症 (acute obstructive hydrocephalus) 可能需要手術切除及可能的分流術 (shunting)。²²,²³

心臟 (HEART)

心臟橫紋肌瘤 (cardiac rhabdomyomas) 發生於約 80% 的 TSC 嬰兒，且具有多發性心臟橫紋肌瘤的胎兒中將近 100% 有 TSC。²⁴ 這些腫瘤通常無症狀並自發性退化，但它們可能造成胎兒水腫 (fetal hydrops) 與死產，或出生後不久的心臟衰竭。以 mTOR 抑制劑治療心臟橫紋肌瘤可能加速其退化。心律不整 (cardiac arrhythmias) 在 TSC 中很常見，包括緩慢、快速與不規則的節律。²⁴

腎臟 (KIDNEYS)

血管肌脂瘤 (angiomyolipomas) 見於高達 80% 的 TSC 患者，通常位於腎臟，但也可能位於肝臟。¹⁰,²⁵

其他腎臟病灶包括約 30% 患者的腎囊腫 (renal cysts) 與 2% 至 3% TSC 患者的腎細胞癌 (renal cell carcinoma)。由連續性 TSC2-PKD1 缺失所致的多囊性腎病 (polycystic kidney disease) 見於約每 20 名患者中有 1 例。²⁵ 腎臟病灶可造成腎功能不全、高血壓，以及可能致命的腹膜後出血 (retroperitoneal hemorrhage)。對於伴有急性出血的血管肌脂瘤，患者可能需要選擇性栓塞 (selective embolization) 後再給予皮質類固醇作為第一線治療。對於無症狀但持續增大的血管肌脂瘤，以 mTOR 抑制劑治療為第一線療法。²³,²⁵

肺臟 (LUNGS)

TSC 的肺部侵犯包括淋巴管平滑肌增生症 (lymphangioleiomyomatosis, LAM)、多發性微結節性肺細胞增生 (multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia) 與肺臟透明細胞瘤 (clear cell tumors of the lung)。¹⁰

LAM 於 TSC 女性的第三或第四個十年發展，疾病風險隨年齡增加。在年齡大於 40 歲的 TSC 成年女性中，高達 80% 可觀察到 LAM 的影像學證據。²⁶ 它可能造成自發性氣胸 (spontaneous pneumothorax)、乳糜胸 (chylothorax)、呼吸困難、咳嗽與咳血。²⁷ mTOR 抑制劑可用於治療中度至重度肺病或快速進展的 LAM 患者。²³

眼 (EYES)

視網膜錯構瘤 (retinal hamartomas) 見於 30% 至 50% 的 TSC 患者。¹⁰ 最常見的類型為扁平且半透明者。也常見隆起、不透明、有時鈣化的多結節「桑椹樣 (mulberry)」病灶。²⁸

視網膜錯構瘤的大小通常穩定，但對於增大的視網膜星形細胞瘤 (retinal astrocytomas) 則曾需要眼球摘除 (enucleation)。視網膜錯構瘤可能類似於第 1 型神經纖維瘤病 (neurofibromatosis Type 1) 的視網膜病灶，外觀也可能類似於視網膜母細胞瘤 (retinoblastomas)。²⁸ TSC 患者也可能有視網膜無色素斑 (retinal achromic patches)，外觀為視網膜中的低色素斑片。¹⁰

其他器官 (OTHER ORGANS)

曾在 TSC 患者的結腸與直腸觀察到錯構瘤性息肉 (hamartomatous polyps)。²⁹ 良性腫瘤有時發生於脾臟、胸腺與甲狀腺。TSC 也可能與腦垂腺、副甲狀腺及胰島細胞腫瘤相關。³⁰ 曾觀察到動脈狹窄阻塞性疾病 (arterial stenotic-occlusive disease) 與動脈瘤 (arterial aneurysms)，包括主動脈瘤與顱內動脈瘤。³¹ TSC 中的骨病灶通常無症狀，可能為硬化性（顱蓋、骨盆、椎骨、肋骨與長骨）或囊性（指（趾）骨）。³²,³³

併發症 (COMPLICATIONS)

TSC 的皮膚病灶皆不易發生惡性變性 (malignant degeneration)，但這些病灶對患者而言可能是重大的外觀顧慮，造成社交孤立與自尊困擾。³⁴ 血管纖維瘤、顏面斑塊與甲周纖維瘤可能疼痛，或自發性或因輕微外傷而出血。甲周纖維瘤可造成甲營養不良 (nail dystrophy) 並最終導致指甲脫落。大型顏面病灶可能阻擋視線或堵塞鼻腔通道。³⁵

病因與發病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)

TSC 係由腫瘤抑制基因（TSC1 或 TSC2）突變所引起。TSC1 基因位於染色體帶 9q34，由 23 個外顯子 (exons) 組成，編碼一種稱為 hamartin 或 TSC1 的 130-kDa 蛋白。TSC2 基因位於染色體帶 16p13.3，包含 42 個外顯子，編碼一種稱為 tuberin 或 TSC2 的 200-kDa 蛋白。⁷ TSC 患者中觀察到的突變是位於 TSC1 或 TSC2 序列上任何位置的失活性突變 (inactivating mutations)。⁷ 與 Knudson 的二次打擊假說 (2-hit hypothesis) 一致，大多數 TSC 腫瘤（包括皮膚腫瘤）顯示出使野生型等位基因 (wild-type allele) 失活的第二個體細胞突變 (somatic mutation)。³⁶ TSC1 與 TSC2 形成一個複合體，抑制透過機制性雷帕黴素標靶複合體 1 (mechanistic target of rapamycin complex 1, mTORC1) 路徑的訊息傳遞（圖 136-15）。TSC1/TSC2 功能喪失導致 mTORC1 訊息傳遞增加與細胞生長增加。³⁷ 希羅莫司（sirolimus，即雷帕黴素 rapamycin）抑制 mTORC1 活性並治療 TSC 腫瘤。一個 TSC 的異種移植小鼠模型 (xenograft mouse model) 證明，TSC2-null 的纖維母細胞樣細胞 (fibroblast-like cells) 是血管纖維瘤的起始細胞，誘導血管新生 (angiogenesis) 與毛囊新生 (hair follicle neogenesis)。以雷帕黴素治療可使病理變化正常化，但無法根除 TSC2-null 細胞。³⁸

風險因子 (RISK FACTORS)

帶有 TSC2 突變的患者往往表現出較 TSC1 突變者更嚴重的表現型。在染色體 16 上緊鄰 TSC2 的是 PKD1，即在多囊性腎病中發生突變的基因。有些 TSC 患者有嚴重的早發性腎囊性疾病，而這些患者中大多數有 TSC2 與 PKD1 的連續性缺失 (contiguous deletion)。⁷ 結節數目 (tuber count) 與早發性癲癇與智能障礙相關。³⁹ 曾報告皮膚表現與癲癇相關，包括有血管纖維瘤或鯊魚皮樣斑者罹患癲癇的可能性較高⁴⁰，以及纖維性前額斑塊與同側大腦異常及對側癲癇發作相關。⁴¹ 對血管纖維瘤中體細胞二次打擊突變的分析顯示存在紫外線特徵性突變 (ultraviolet-signature mutations)，提示陽光暴露可能使 TSC 皮膚表現惡化。³⁶

診斷 (DIAGNOSIS)

TSC 的診斷係根據基因學或臨床標準（表 136-1）。¹⁰ 基因學標準要求在來自正常組織的 DNA 中鑑定出明確使 TSC1 或 TSC2 蛋白功能失活的 TSC1 或 TSC2 突變。證實有致病性突變即足以做出 TSC 的確定診斷。使用 DNA 分析的標準方法，約 10% 至 25% 的 TSC 患者無法鑑定出突變。因此，正常的結果並不能排除 TSC 的可能性，臨床標準仍然重要。臨床標準分為主要或次要特徵，其中皮膚與口腔病灶構成 11 項主要特徵中的 4 項與 6 項次要特徵中的 3 項。使用臨床標準，TSC 的確定診斷需要存在 2 項或更多主要特徵，或 1 項主要特徵加上 2 項或更多次要特徵。TSC 的可能診斷則根據存在 1 項主要特徵或 2 項或更多次要特徵來做出。¹⁰

支持性檢查 (SUPPORTIVE STUDIES)

病理學 (PATHOLOGY)

當 TSC 的內臟表現缺乏，或當 TSC 的診斷取決於皮膚病灶以滿足臨床標準時，皮膚切片 (skin biopsy) 可能有用。¹¹

低黑色素斑具有正常數目的黑色素細胞 (melanocytes)，這與白斑症的病灶相反——後者黑色素細胞缺失。低黑色素斑中的黑色素細胞具有發育不良的樹突狀突起 (dendritic processes)，且黑色素小體 (melanosomes) 在數目、大小與黑色素化 (melanization) 方面均減少。⁴² 血管纖維瘤在真皮中含有飽滿的、紡錘狀或星狀的纖維母細胞性細胞 (fibroblastic cells)，散布於數目增加的擴張血管之間（圖 136-16）。膠原纖維以洋蔥皮樣 (onionskin) 模式環繞於毛囊與血管周圍。表皮顯示黑色素細胞增生 (melanocytic hyperplasia) 與表皮突 (rete ridges) 變平。甲周纖維瘤與此類似，但有更廣泛的過度角化與可變程度的血管增加（圖 136-17）。鯊魚皮樣斑在網狀真皮 (reticular dermis) 中有硬化的膠原束，常伴有彈性纖維 (elastic fibers) 減少（圖 136-18）。⁸

表 136-1 結節性硬化症診斷標準（於 2012 年會議更新）

基因學標準：來自正常組織的 DNA 中有 TSC1 或 TSC2 的致病性突變。

主要特徵 (Major Features)

1. 低黑色素斑（≥3 個，至少 5 mm 直徑）
2. 血管纖維瘤（≥3 個）或纖維性頭部斑塊
3. 甲周纖維瘤（≥2 個）
4. 鯊魚皮樣斑
5. 多發性視網膜錯構瘤
6. 皮質發育不良ᵃ
7. 室管膜下結節
8. 室管膜下巨細胞星形細胞瘤
9. 心臟橫紋肌瘤
10. 淋巴管平滑肌增生症ᵇ
11. 血管肌脂瘤（≥2 個）ᵇ

次要特徵 (Minor Features)

1. 「五彩碎紙樣 (confetti)」皮膚病灶
2. 牙釉質凹陷（≥3 個）
3. 口腔內纖維瘤（≥2 個）
4. 視網膜無色素斑
5. 多發性腎囊腫
6. 非腎性錯構瘤 (nonrenal hamartomas)

ᵃ包括結節 (tubers) 與大腦白質放射狀遷移線 (cerebral white matter radial migration lines)。
ᵇ僅有此 2 項主要臨床特徵之組合（淋巴管平滑肌增生症與血管肌脂瘤）而無其他特徵時，不符合確定診斷的標準。確定診斷：致病性突變，或 2 項主要特徵，或 1 項主要特徵加上 ≥2 項次要特徵。可能診斷：1 項主要特徵或 ≥2 項次要特徵。

影像與實驗室檢查 (IMAGING AND LABORATORY TESTING)

除了皮膚科與眼科檢查之外，對疑似 TSC 患者的初始評估包括腦部與腹部的 MRI。²³ 腦部 MRI（在使用與不使用釓 gadolinium 的情況下）評估結節、室管膜下結節、遷移缺陷 (migrational defects) 與室管膜下巨細胞星形細胞瘤。腹部 MRI 評估腎血管肌脂瘤與囊腫，以及腎外錯構瘤 (extrarenal hamartomas) 與主動脈瘤。這些影像檢查與接下來所述的額外檢查用以確認 TSC 的診斷，並判定已知罹患 TSC 者的疾病範圍。額外檢查包括：(a) 即使未報告癲癇發作，也做基準常規腦電圖 (electroencephalogram)；(b) 對 TAND 的評估；(c) 血壓與腎絲球過濾率 (renal glomerular filtration rate)；(d) 若有症狀則做高解析度胸部電腦斷層 (high-resolution chest computed tomography, HRCT) 與肺功能檢測，或在年齡 18 歲或以上的無症狀女性中作為基準檢查；(e) 心臟超音波 (echocardiogram) 與心電圖 (electrocardiogram) 以評估兒童患者的橫紋肌瘤與心律不整，尤其在小於 3 歲者；以及 (f) 任何年齡的基準心電圖。²³

分子診斷 (MOLECULAR DIAGNOSIS)

鑑定出 TSC1 或 TSC2 的致病性突變現在即足以診斷 TSC，即使沒有診斷性臨床表現亦然。¹⁰ 基因檢測在約 10% 至 25% 的 TSC 患者中可能產生偽陰性或無法確定的結果。¹ 這些病例中大多數係由內含子突變 (intronic mutations) 或體細胞鑲嵌現象 (somatic mosaicism) 所致。⁴³ 分子遺傳檢測可為遺傳諮詢提供額外資訊，並可用於產前診斷。當已鑑定出致病性突變時，它可用以篩檢有風險的家庭成員。¹

診斷流程 (DIAGNOSTIC ALGORITHM)

具有提示 1 項 TSC 皮膚主要特徵之皮膚表現的個體，應詢問其 TSC 相關症狀與家族史。應進行徹底的皮膚與口腔檢查。表現出至少 1 項額外主要特徵或 2 項次要特徵者，應接受 TSC 診斷評估以判定基準疾病範圍。²³ 在缺乏額外皮膚或口腔病灶的情況下，可進行皮膚切片以確認臨床診斷（圖 136-19）。具有 TSC 特徵性皮膚病灶的個體應進行完整的診斷評估。皮膚病灶對 TSC 無特異性或非典型者，應先考慮其他狀況，以避免不必要的 TSC 檢查。⁴⁴ 有些患者將不符合確定診斷的標準。這些患者應接受「可能 TSC」的診斷，並考慮日後進行重新評估。

鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)

下列鑑別診斷對應於診斷流程圖（圖 136-19）的各分支：

圖 136-19 之 A（顏面丘疹）

• 尋常性痤瘡 (acne vulgaris)
• 酒糟 (rosacea)
• 疣 (verruca)
• 真皮黑色素細胞痣 (dermal melanocytic nevi)
• 汗管瘤 (syringomas)
• 毛髮上皮瘤 (trichoepitheliomas)（多發性家族性毛髮上皮瘤 multiple familial trichoepithelioma）
• 纖維毛囊瘤／毛盤瘤 (fibrofolliculomas/trichodiscomas)（Birt-Hogg-Dubé 症候群）
• 毛根鞘瘤 (tricholemmomas)（Cowden 症候群）
• 皮脂腺腫瘤 (sebaceous tumors)（Muir-Torre 症候群）

圖 136-19 之 B（局限性低色素）

• 斑駁病 (piebaldism)
• 白斑症 (vitiligo)
• Waardenburg 症候群
• 發炎後低色素沉著 (postinflammatory hypopigmentation)
• 類肉瘤病 (sarcoidosis)
• 低色素性蕈狀肉芽腫 (hypopigmented mycosis fungoides)
• 白色糠疹 (pityriasis alba)
• 特發性點狀色素減少症 (idiopathic guttate hypomelanosis)
• 痲瘋 (leprosy)
• 貧血痣 (nevus anemicus)

圖 136-19 之 C（甲周丘疹）

• 指（趾）黏液囊腫 (digital mucous cyst)
• 甲下外生骨疣 (subungual exostosis)
• 甲下雞眼 (subungual corn, heloma)
• 疣 (wart)
• 化膿性肉芽腫 (pyogenic granuloma)
• 鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma)
• 甲癬 (onychomycosis)
• 乾癬 (psoriasis)

圖 136-19 之 D（結締組織斑塊）

• 非家族性彈性纖維瘤或家族性彈性纖維瘤 (nonfamilial elastoma or familial elastoma)
• 播散性豆狀皮膚纖維病 (dermatofibrosis lenticularis disseminata)（見於 Buschke-Ollendorf 症候群）
• 真皮痣 (dermal nevi)
• 黃色瘤 (xanthomas)
• 肉芽腫性疾病 (granulomatous disease)

圖 136-19 之 E（成年發病的血管纖維瘤）

• 纖維性丘疹 (fibrous papules)（單發或少數）
• 第 1 型多發性內分泌腫瘤 (multiple endocrine neoplasia Type 1)
• Birt-Hogg-Dubé 症候群
• 結節性硬化症成年發病的血管纖維瘤

圖 136-19 之 F（低色素病灶）

• 無色素痣 (nevus depigmentosus)（先天性孤立或節段性病灶，邊緣呈鋸齒狀）
• Ito 色素減少症 (hypomelanosis of Ito)（先天性斑點，沿 Blaschko 線排列成漩渦狀或條紋狀）
• 進行性斑狀色素減少症 (progressive macular hypomelanosis)（青少年或成年發病的錢幣狀、融合性斑點，集中於軀幹）
• 結節性硬化症（也可能以 Blaschko 樣或節段性型態的低色素斑表現）

圖 136-19 之 G（膠原瘤）

• 家族性皮膚膠原瘤或爆發性膠原瘤 (familial cutaneous collagenomas or eruptive collagenoma)
• 第 1 型多發性內分泌腫瘤膠原瘤 (multiple endocrine neoplasia Type 1 collagenomas)
• 硬化性纖維瘤 (sclerotic fibroma)（Cowden 症候群）
• 孤立性結締組織痣 (isolated connective tissue nevus)
• 結節性硬化症膠原瘤 (tuberous sclerosis complex collagenomas)

臨床病程與預後 (CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS)

結節性硬化症患者與一般人口相比，整體存活率降低。早逝的原因包括腎衰竭、頑固性癲癇發作、阻塞性水腦症、心臟流出道阻塞 (cardiac outflow obstruction)、心律不整、呼吸衰竭、氣胸，以及來自動脈瘤或腫瘤（尤其是血管肌脂瘤）的出血。⁴⁵,⁴⁶

致命事件可能發生於任何年齡。腦與心臟腫瘤可能於嬰兒期造成死亡，而肺與腎腫瘤則更可能造成成年期的早逝。個別患者的預後取決於疾病的表現度 (expressivity)。有些個體擁有正常的壽命且少有醫療併發症。

治療 (MANAGEMENT)

藥物 (MEDICATIONS)

TSC 皮膚腫瘤的處置已隨 mTOR 抑制劑的使用而改變。美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration) 已核准口服 mTOR 抑制劑用於治療數種 TSC 相關腫瘤，例如以 everolimus 治療室管膜下巨細胞星形細胞瘤與腎血管肌脂瘤，以及以希羅莫司 (sirolimus) 治療 LAM。⁴⁷

大多數因內臟腫瘤而接受口服 mTOR 抑制劑治療的患者，其皮膚病灶會顯示改善。⁴⁸,⁴⁹ 因此，適當的處置可能包括對接受全身性治療者監測皮膚的改善情形。口服 mTOR 抑制劑可能延緩傷口癒合，但對於口服治療未能反應的病灶，或對於諸如出血或功能障礙等緊急臨床狀況，可能需要手術介入。¹¹

以 mTOR 抑制劑進行全身性治療與多種不良反應相關，例如口腔黏膜炎 (stomatitis)、口腔潰瘍、痤瘡樣皮膚病灶、感染、高三酸甘油酯血症 (hypertriglyceridemia)、高膽固醇血症 (hypercholesterolemia)、骨髓抑制、蛋白尿、關節疼痛與非感染性肺炎 (noninfectious pneumonitis)。這些不良反應的潛在風險限制了全身性 mTOR 抑制劑在單獨治療皮膚病灶上的使用。¹¹ 為降低不良反應的潛在風險，數位研究者已使用外用 mTOR 抑制劑。大多數患者的血管纖維瘤變得較扁平且紅色減少。⁵⁰ 低黑色素斑的色素增加。⁵¹ 不良反應極小，且全身性濃度大多無法偵測。⁵⁰ 一項雙盲、安慰劑對照的第 2 期隨機臨床試驗顯示，外用 sirolimus 0.2% 凝膠對治療 TSC 血管纖維瘤安全且有效。⁵² 預期將需要長期治療，且皮膚病灶可能在停止治療後惡化。

處置／手術 (PROCEDURES)

治療 TSC 相關皮膚病灶的適應症可能包括疼痛、出血、功能干擾，或對社交互動的干擾。¹¹ 血管纖維瘤曾以切除、刮除 (curettage)、化學換膚 (chemical peel)、冷凍手術 (cryosurgery)、磨皮術 (dermabrasion)、電燒手術 (electrosurgery) 與不同類型的雷射術 (laser procedures) 來治療。⁸,¹¹,³⁵,⁵³ 為達最佳效果，可能需要使用數種方法進行多次療程。手術治療的潛在併發症包括感染、肥厚性疤痕、發炎後色素過度沉著與低色素沉著。經治療的血管纖維瘤往往在數年內復發，且可能形成新病灶。³⁵ 甲周纖維瘤通常以切除治療，但這些病灶的復發率亦高。低黑色素斑可使用自曬乳液 (self-tanning lotions) 或與個人膚色相符的化妝品暫時遮蓋。鯊魚皮樣斑通常不予治療，但也可加以切除。⁸,³⁵

諮詢 (COUNSELING)

當診斷出一名罹患 TSC 的嬰兒時，照護的一大重點是回答家庭的問題並處理其顧慮。不幸的是，許多家長因醫師的不夠敏感，以及提供不正確的資訊與不足的支持，而報告了負面的經驗。⁵⁴ 應教育家長關於皮膚病灶可能的演變或發展以及可用的治療方法。應建議家長為其子女維持良好的防曬，因為這可能減輕未來血管纖維瘤的嚴重度。¹¹ 其他重要的衛教面向包括告知家長辨識嬰兒痙攣、討論可能需要個別化教育方案 (individual educational program) 的需求，以及對青少年與成年女性諮詢有關吸菸或使用口服避孕藥中之雌激素 (estrogen) 的風險，因為其有使 LAM 惡化的潛在可能。²³ 患者應視情況及時轉介至其他專科醫師、社會服務與遺傳諮詢。告知個人與家庭關於致力於 TSC 的組織，例如結節性硬化症聯盟 (Tuberous Sclerosis Alliance, http://www.tsalliance.org)。

監測 (SURVEILLANCE)

診斷後，患者應定期接受監測，以察看新病灶的發展或既有病灶的變化。²³ 對於年齡小於 25 歲的無症狀 TSC 患者，建議每 1 至 3 年做一次腦部 MRI，以監測室管膜下巨細胞星形細胞瘤的發展，若有陽性發現則更頻繁。應每 1 至 3 年做一次腹部 MRI，以評估血管肌脂瘤與腎囊性疾病的進展。其他建議包括：(a) 整個兒童期及視需要每年篩檢 TAND；(b) 每年檢測血壓與腎絲球過濾率；(c) 對無症狀的高風險個體，臨床篩檢 LAM 症狀並每 5 至 10 年做一次 HRCT，或對於已罹患 LAM 者，每年做肺功能檢測並每 2 至 3 年做一次 HRCT；(d) 對所有年齡的無症狀患者每 3 至 5 年做一次心電圖，而對於有無症狀心臟橫紋肌瘤的兒童患者，每 1 至 3 年做一次心臟超音波直到消退為止；(e) 每年皮膚檢查；(f) 每 6 個月做一次牙科檢查並於 7 歲前做全景 X 光攝影 (panoramic radiographs)；以及 (g) 對於先前已鑑定出眼科病灶或有視覺症狀的患者，每年做眼科評估。²³

篩檢 (SCREENING)

罹患 TSC 的兒童可能出生於並未帶有 TSC 診斷的父母。這可能代表一個全新突變、父母鑲嵌現象 (parental mosaicism)，或可能表示一方父母帶有非常輕微、未被察覺的 TSC。應仔細篩檢父母雙方是否有臨床表現，或若已知致病性突變則篩檢該突變。篩檢始於皮膚、口腔黏膜、牙齒與視網膜的檢查。大多數受影響的家庭成員會以此方法顯示出 TSC 病灶，但在其缺乏時則建議進行額外的影像檢查。¹ 若一方父母罹患 TSC，則後續子女有 50% 的機率遺傳到該突變。為鑑定其他有 TSC 風險的家庭成員，應取得三代家族史。²³

若父母雙方皆無 TSC，則有可能存在不同的父系血緣 (alternate paternity) 或未揭露的收養。另一種可能性是一方父母為 TSC1 或 TSC2 突變的鑲嵌型。⁴³ 這對遺傳諮詢有深遠的意涵。雖然帶有全新突變兒童的父母再生出另一名受影響子女的可能性極低，但一方父母的生殖細胞鑲嵌現象 (germline mosaicism) 會增加再生出另一名 TSC 子女的風險。對於表面上未受影響的父母再生出第二名 TSC 子女的整體風險，估計約為 1% 至 2%。¹

圖表 (FIGURES AND TABLES)

圖 136-1：一名結節性硬化症 (tuberous sclerosis complex) 兒童小腿上的低黑色素白蠟葉斑 (hypomelanotic ash-leaf macules)。

圖 136-2：A，一名結節性硬化症成人側胸的低黑色素斑 (hypomelanotic macules)。這些斑點可能容易被忽略。B，Wood 燈使這些斑點更加明顯。

圖 136-3：一名結節性硬化症成人小腿上的五彩碎紙樣 (confetti-like) 低色素斑。

圖 136-4：結節性硬化症中常見的多發性顏面血管纖維瘤 (facial angiofibromas)，分布於鼻、雙頰與下巴，上唇則相對倖免。

圖 136-5：血管纖維瘤常於鼻翼溝 (alar grooves) 較大，並可能隨時間紅斑減少，如此一名結節性硬化症成人所示。

圖 136-6：結節性硬化症的前額纖維性斑塊 (forehead fibrous plaque) 常呈粉紅至紅色，並具有凹凸不平的表面與不規則的輪廓。

圖 136-7：結節性硬化症的鯊魚皮樣斑 (shagreen patch) 是一個堅實、凹凸不平的斑塊，通常位於下背部。

圖 136-8：鯊魚皮樣斑可能由成群、略高於皮膚表面的真皮丘疹組成。

圖 136-9：一名結節性硬化症患者腳趾上的多發性甲周與甲下纖維瘤 (periungual and subungual fibromas)。

圖 136-10：結節性硬化症中從近端甲褶 (proximal nailfold) 發出的甲周纖維瘤造成指甲的縱向溝槽。

圖 136-11：結節性硬化症中的甲下纖維瘤可能破壞正常的甲解剖構造，造成遠端甲剝離 (distal onycholysis)。

圖 136-12：懸垂性纖維性軟疣 (molluscum fibrosum pendulum)，即結節性硬化症中多發性皮膚贅生物 (skin tags) 的另一名稱，在此患者的頸部可見。

圖 136-13：幾乎所有結節性硬化症患者皆可見多發性牙釉質凹陷 (dental enamel pits)。

圖 136-14：一名結節性硬化症成人的多發性牙齦纖維瘤 (gingival fibromas)。

圖 136-15：結節性硬化症 (TSC) 的分子發病機轉。A，圖中所示為一範例，TSC2 的突變由父親（紅色方塊）傳給兒子（紅色方塊），而母親（白色圓圈）與另一名兒子（白色方塊）則未受影響。B，可在兒子身上於所示位置觀察到皮膚病灶。C，母親的細胞顯示染色體帶 16p13.3 上有 2 個正常的 TSC2 等位基因。兒子的細胞顯示自父親遺傳的 TSC2 突變。兒子的腫瘤具有此生殖細胞突變 (germline mutation) 與一個「二次打擊 (second-hit)」突變，可偵測為此基因座的雜合性缺失 (loss of heterozygosity)，使另一等位基因失活。D，TSC2 與 TSC1 形成複合體，是一種鳥苷三磷酸酶活化蛋白 (guanosine triphosphatase–activating protein)，將活化的腦中富含之 Ras 同源物 (Ras-homolog enriched in brain, Rheb) 鳥苷三磷酸 (GTP) 轉換為不活化的 Rheb 鳥苷二磷酸 (GDP)。Rheb-GTP 活化哺乳動物雷帕黴素標靶複合體 1 (mTORC1)，一種增加蛋白質轉譯與細胞生長的激酶，因此 TSC2 正常時作用為抑制細胞生長。腫瘤中 TSC2 功能喪失導致 Rheb-GTP 濃度增加、mTORC1 活化與細胞生長增加。

圖 136-16：血管纖維瘤 (angiofibromas) 由擴張的血管與纖維母細胞性細胞組成，後者可為大型、星狀，有時為多核。其纖維化可能在血管與附屬器構造周圍形成同心圓環。

圖 136-17：甲周纖維瘤 (periungual fibromas) 可能展現緻密的膠原束與擴張的血管、稀疏至增加的纖維母細胞性細胞，以及棘層肥厚 (acanthosis) 與過度角化。

圖 136-18：鯊魚皮樣斑 (shagreen patch) 顯示增厚且看似紊亂的膠原束。與正常皮膚相比，彈性纖維 (elastic fibers) 的量減少。

圖 136-19：結節性硬化症 (TSC) 的診斷與處置流程。皮膚病灶可分類為與 TSC 不一致（紅色）、無特異性或非典型（橘色），或具特徵性（綠色）。A 與 E，見表 136-3；B 與 F，見表 136-2；C，見表 136-4；D 與 G，見表 136-5。（改編自 Nathan N, Burke K, Moss J, et al. A diagnostic and management algorithm for individuals with an isolated skin finding suggestive of tuberous sclerosis complex. Br J Dermatol. 2017;176(1):220-223.）

表 136-1：結節性硬化症診斷標準 (Diagnostic Criteria for Tuberous Sclerosis Complex)（於 2012 年會議更新）

表 136-2：低黑色素斑的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Hypomelanotic Macules)

表 136-3：血管纖維瘤的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Angiofibromas)

表 136-4：甲周纖維瘤的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Ungual Fibroma)

表 136-5：鯊魚皮樣斑的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Shagreen Patch)