皮膚副腫瘤症候群 (Cutaneous Paraneoplastic Syndromes)
總論
- 副腫瘤症候群 (paraneoplastic syndromes)：潛在腫瘤的遠端效應，非轉移或直接侵犯所致；源自腫瘤產生的物質（荷爾蒙、胜肽、細胞激素）或腫瘤與正常組織間的免疫/發炎反應。
- 皮膚副腫瘤症候群提示遠端惡性腫瘤；可早於癌症診斷、協助發現潛伏 (occult) 癌，或提示復發。表現可較腫瘤診斷提早數月至數年；若查不到癌症應持續追蹤數年。
- 及時辨識有助於在早期可治療階段偵測惡性腫瘤。
表 134-1：典型副腫瘤皮膚病 (Classic Paraneoplastic Dermatoses)
過度角化性皮膚病 (Hyperkeratotic Dermatoses)
黑色棘皮症 (Acanthosis Nigricans)
- 分類：良性（家族性、肥胖、高胰島素血症、自體免疫）或惡性（腫瘤相關）。惡性型多見於年長者，常併牛肚掌與 Leser-Trélat 徵象。
- 流行病學：80% 為特發性或良性；惡性型罕見（約 1000 例），多 >40 歲，無性別/種族偏好。
- 臨床：對稱性色素過度沉著、天鵝絨樣過度角化斑塊，好發腋窩、頸、外陰、腹股溝等間擦/屈側部位；可伴軟纖維瘤 (acrochordons)。惡性型突發且廣泛、黏膜侵犯與全身搔癢較常見。多達 90% 有腹腔內腺癌，其中約 60% 為胃癌。
- 機轉：惡性型推測腫瘤分泌轉化生長因子-α (TGF-α)，結構似表皮生長因子，結合 EGFR 刺激角質形成細胞增生。
- 診斷：依臨床；組織病理為過度角化與表皮乳頭瘤狀增生，棘層肥厚輕微，棕色源自過度角化而非黑色素。
- 病程/預後：與腫瘤病程平行，多數於進展期才發現，預後不佳。
- 治療：以治療潛在疾病/腫瘤為主。局部與口服類視色素 (retinoids)、膳食魚油、metformin、cyproheptadine、calcipotriol、三氯醋酸換膚、長脈衝亞歷山大雷射有報告改善。
後天性魚鱗癬 (Acquired Ichthyosis)
- 成年發病，可與惡性腫瘤、內分泌/代謝病、HIV、自體免疫、營養缺乏、藥物相關。
- 軀幹與四肢伸側瀰漫對稱板狀脫屑，不侵犯屈側、手掌、足底。
- 何杰金病 (Hodgkin disease) 最常見；成人突發魚鱗癬應篩檢惡性腫瘤（尤其淋巴瘤）。
圓形糠疹 (Pityriasis Rotunda)
- 圓/橢圓、邊界清楚、無症狀、色素增減的魚鱗癬樣脫屑斑片，分布軀幹與四肢近端。
- 第一型：<30 病灶，與惡性/全身性疾病相關（GI，最常肝細胞癌；血液惡性腫瘤），多見黑人與東亞人。
- 第二型：>30 病灶（家族性，白人），不伴潛在疾病。
牛肚掌 (Tripe Palms)
- 與惡性腫瘤關聯 >90%；幾乎僅見成人，男 > 女。
- 手掌粗糙增厚、天鵝絨狀、皮紋誇張（苔蘚/鵝卵石/蜂巢狀）；約 70% 併惡性黑色棘皮症，被視為掌部黑色棘皮症變異型。
- 僅牛肚掌時肺癌最常見（尤其鱗狀細胞型）；併黑色棘皮症時胃癌最常見，其次肺癌。
- 病程：診斷前 (48%)、同時 (21%)、後 (31%)；新出現可提示復發/轉移。
- 處置：完整惡性腫瘤檢查（排除肺、胃癌）。約 30% 在治療腫瘤後消退。
圖 134-3：牛肚掌 (tripe palm)，掌部脊紋最大程度加深，模擬反芻動物胃黏膜。
Leser-Trélat 徵象 (Leser-Trélat Sign)
- 脂漏性角化症 (SKs) 大小與數量突然爆發性增加，搔癢常見（約半數），約 1/3 併黑色棘皮症。
- 大型流行病學研究未能確證其為真正副腫瘤皮膚病，但具爭議；零星證據支持與內臟惡性腫瘤相關。
- 相關癌症：腺癌為主，32% 為消化道（尤其胃癌）；淋巴增生性疾病為第二常見（約 20%）。
- 病程：診斷前約 5 個月至後 10 個月；過半於診斷時已轉移，存活約 1 年，預後不佳。
- 治療針對腫瘤；局部可用 α-羥基酸、類視色素、三氯醋酸、冷凍、雷射等。
Bazex 副腫瘤性肢端角化症 (Acrokeratosis Paraneoplastica of Bazex)
- 與惡性腫瘤高度相關；幾乎僅見 >40 歲男性。約 60% 為上呼吸消化道鱗狀細胞癌，其次肺癌。
- 臨床：對稱性紅至紫紅色鱗屑斑片/斑塊，侵犯肢端、耳朵、鼻樑。侵犯耳輪 (helices) 與鼻尖幾乎總是存在，為鑑別關鍵。常見部位：甲 (77%)、耳 (76%)、指 (65%)、鼻 (62%)。三階段（隨腫瘤生長進展），甲溝炎為甲侵犯首徵。
- 病程：皮疹於腫瘤診斷前 (67%)、同時 (18%)、後 (15%)，平均提早 12 個月；治療腫瘤後可消退，但甲營養不良與色素變化可能持續。
- 治療：以治療原發腫瘤最有效；皮膚病灶對標準療法具抗性，全身性類視色素成效不一。
圖 134-7：副腫瘤性肢端角化症特徵性的耳輪 (helical) 發炎伴脫屑。
膠原－血管疾病 (Collagen–Vascular Disease)
皮肌炎 (Dermatomyositis, DM)
- 成人發病型顯著與惡性腫瘤相關，約 18%–25%；青少年型風險不高。可發生於 DM 診斷前、同時或後。
- 預測徵象（仍具爭議）：皮膚壞死、皮膚血管炎、缺乏間質性肺病、吞嚥困難、男性、ESR 升高、發病年齡較大；抗 p155 抗體為有前景的癌症標記。
- 相關癌症：肺、乳房、卵巢、子宮頸、胰、胃、結直腸、攝護腺；亞洲族群鼻咽癌較常見。
- 風險於診斷後第一年最高，5 年後仍略升；應於診斷時評估並長期監測。
進行性全身性硬化症 (Progressive Systemic Sclerosis, PSS)
- 癌症風險增加（約 3%–11%），男 > 女；診斷後前 12 個月風險較高。
- 肺癌最常見（與間質性肺病、吸菸相關）；某美國研究舌癌發生率增 25 倍。
- 瀰漫型皮膚疾病、RNA 聚合酶 III 自體抗體、發病年齡較大者風險較高，宜積極篩檢與長期監測。
反應性紅斑 (Reactive Erythemas)
匍行性迴狀紅斑 (Erythema Gyratum Repens)
- 蛇行平行帶狀同心圓紅斑「木紋 (wood-grain)」外觀，遷移快速（約每天 1 cm），後緣細微脫屑；搔癢普遍。多見 60 多歲男性（2:1）。
- 約 70% 與惡性腫瘤相關；>80% 皮疹先於癌症診斷（平均 7 個月，範圍 1–72 個月）。相關癌症中近半為肺癌，其次胃 (8%)、食道 (7%)、乳房 (5%)。
- 治療原發腫瘤後皮疹多消退；否則常具治療抗性。
圖 134-9：匍行性迴狀紅斑特徵性的紅斑「木紋」型態與輕微脫屑（乳癌病人）。
壞死性遊走性紅斑 (Necrolytic Migratory Erythema, NME)
- 升糖素瘤 (glucagonoma) 的標誌，>2/3 病人於腫瘤診斷時已有；升糖素瘤為極罕見、緩慢生長的胰臟 α 細胞神經內分泌腫瘤，全球發生率約每 2000 萬人 1 例，最常 60 多歲。
- 臨床：多形性，紅斑→斑塊→中央大疱→糜爛結痂；分布間擦部位、中央顏面（口周）、遠端四肢；黏膜呈口角炎、萎縮性舌炎、口炎。
- 升糖素瘤症候群：NME、體重減輕（最常見表現）、口腔疼痛、腹瀉、糖尿病、深部靜脈栓塞、正色素性正球性貧血、神經精神疾病。假性升糖素瘤症候群表現相同但無腫瘤、升糖素不升高。
- 機轉：高升糖素血症致糖質新生、低胺基酸血症與表皮蛋白（組胺酸、色胺酸）缺乏，誘發表皮壞死；鋅、蛋白質、必需脂肪酸、維生素 B 缺乏亦有關。
- 診斷：血清升糖素顯著升高，通常 >1000 pg/mL（參考範圍 50 至 150 pg/mL）；多有高血糖與正色素性正球性貧血。
- 治療：升糖素瘤切除（侷限胰臟可治癒）；體抑素類似物 (octreotide、pasireotide、lanreotide) 改善皮膚並可能延緩進展；補充鋅/胺基酸/脂肪酸。
圖 134-10：升糖素瘤症候群之壞死性遊走性紅斑，呈地圖狀環形病灶（腹股溝）。
嗜中性球皮膚病 (Neutrophilic Dermatoses)
Sweet 症候群 (Sweet Syndrome)
- 急性發熱性嗜中性球皮膚病；約 21% 有惡性腫瘤（血液 15%、實體 6%），最常為急性骨髓母細胞性白血病 (AML)。
- 惡性型線索：較少先有上呼吸道感染、發病與癌症發現/復發相關、無性別優勢；大疱/潰瘍病灶、皮下結節、口腔黏膜侵犯、貧血 (82%–83%)、血小板計數異常 (68%)。
- 治療同典型型（全身性皮質類固醇為主），治療腫瘤可消退、再現提示復發。
壞疽性膿皮症 (Pyoderma Gangrenosum, PG)
- 惡性腫瘤約 4%–20%；血液惡性腫瘤最常見（AML 等）。非典型特徵（突發、表淺、出血性大疱、上肢侵犯）見於 27% 有潛在血液病者。
- IgA 為最常相關的副蛋白血症（單株免疫球蛋白病變多為良性，偶進展為骨髓瘤，需長期監測）。
真皮增生性疾病 (Dermal Proliferative Disorders)
多中心網狀組織球增生症 (Multicentric Reticulohistiocytosis, MRH)
- 破壞性多關節炎 + 紅棕色至膚色丘疹/結節（甲周「珊瑚珠」外觀），好發顏面與手。
- 多達 25% 有相關惡性腫瘤，無特定癌型；多不與腫瘤病程平行；每位病人均應做完整惡性腫瘤檢查。
壞死生物性黃色肉芽腫 (Necrobiotic Xanthogranuloma)
- 非朗格漢斯細胞組織球增生症，>80% 有眼周病灶。
- 多達 80% 有 IgG 型單株免疫球蛋白病變（κ 或 λ 輕鏈）；常相關 MGUS、無症狀/多發性骨髓瘤；有轉變為多發性骨髓瘤風險，須監測。
真皮沉積疾病 (Dermal Deposition)
硬化性黏液水腫 (Scleromyxedema)
- 丘疹性黏液病全身型，好發顏面、手臂、手；常伴心肺、風濕、消化道、神經侵犯。
- 80% 有 IgGλ 輕鏈 MGUS；副蛋白血症罕轉為多發性骨髓瘤，但一旦轉變預後不良。
全身性類澱粉沉著症 (Systemic Amyloidosis)
- 原發性 = AL 類澱粉沉著症，為與惡性腫瘤相關最常見型態；預後不佳，未治療中位存活 12 個月。
- 皮膚徵象：捏夾性紫斑 (pinch purpura)、巨舌症、蠟樣皮膚增厚。多發性骨髓瘤最常相關（約 20%）。
- 疑似者基線應做血清/尿蛋白電泳與免疫固定電泳、血清游離輕鏈分析、骨髓切片、骨骼影像以排除骨髓瘤。
大疱性疾病 (Bullous Disorders)
副腫瘤性天疱瘡 (Paraneoplastic Pemphigus)
- 危及生命、高死亡率；最早為疼痛性出血性口腔糜爛；多形性皮疹（類天疱瘡、類 BP、類多形性紅斑、類 GVHD、類扁平苔蘚）。
- 幾乎所有病人有潛在腫瘤，最常為淋巴增生性疾病（非何杰金淋巴瘤、CLL、Castleman 病、胸腺瘤）；惡性相關者預後差。
疱疹樣皮膚炎 (Dermatitis Herpetiformis)
- 與麩質敏感性相關的自體免疫皮膚病；非何杰金淋巴瘤風險顯著增加，相關惡性腫瘤頻率高達 4.3%，以男性為主。
- 無麩質飲食可能有保護作用（待證實）。
大疱性類天疱瘡 (Bullous Pemphigoid)
- 是否增加惡性腫瘤風險仍具爭議；多數作者不建議常規篩檢，除非早發型、有惡性腫瘤病史或標準治療失敗。
其他 (Miscellaneous)
後天性胎毛性多毛症 (Hypertrichosis Lanuginosa Acquisita,「惡性絨毛」)
- 長、細、無色素胎毛突然出現，最先見於顏面與耳朵，以頭尾方向發展；可伴舌炎、口腔色素沉著、味嗅覺障礙、黑色棘皮症、腹瀉、體重減輕。
- 常為副腫瘤性，多見於進展/轉移期癌症，預後不佳。男性最常為肺癌與結直腸癌，女性為結直腸癌、其次肺與乳癌。
圖 134-11：一位 19 歲胰臟癌女性病人的後天性胎毛性多毛症。
Trousseau 症候群 (Trousseau Syndrome)
- 癌症相關高凝血狀態；靜脈血栓栓塞 (VTE) 最常見。不尋常部位 DVT（如上肢）、內臟/腦血栓、動脈血栓栓塞提示癌症相關。
- 占所有 VTE 病人 20%–30%，發生於 1%–8% 惡性腫瘤病人；活動性癌症血栓風險為常人 4–7 倍，胰、腦、肺、胃、卵巢癌風險最高。
- 機轉：Virchow 三要素（血流淤滯、血管壁損傷、高凝血）；腫瘤組織因子過度表現、NETs 等。
- 治療：抗凝血合併治療腫瘤；低分子量肝素為第一線。
涉及皮膚/黏膜並與惡性腫瘤相關的遺傳症候群
- 辨識易致內臟惡性腫瘤的遺傳性疾病皮膚特徵很重要；皮膚徵象常早於癌症，加強監測可改善存活，並應考慮家族遺傳諮詢與檢查（詳見表 134-2）。
表 134-2：具惡性潛能的遺傳性皮膚病 (Genodermatoses with Malignant Potential)
腫瘤直接侵犯皮膚 (Direct Tumor Involvement of the Skin)
皮膚轉移 (Cutaneous Metastases)
- 整體發生率約 5%。女性最常為乳癌（次為結腸癌、黑色素瘤）；男性最常為肺癌（次為結腸癌、黑色素瘤）。
- 典型為迅速出現、無症狀、膚色、質硬、可移動結節。乳癌變異：丹毒樣癌 (carcinoma erysipelatoides，似丹毒但無發燒/白血球增多)、鎧甲狀癌 (carcinoma en cuirasse，皮革樣，多為治療後局部復發)。黑色素瘤轉移常帶藍色調但可為無色素。
- 好發胸部與頭皮；頭皮可見腫瘤性禿髮 (alopecia neoplastica)。
- 免疫組化助辨原發：CK7/CK20/S-100（乳、肺、GI、黑色素瘤）、TTF-1（肺）、HMB-45（黑色素瘤）、PSA（攝護腺）、ER/PR（乳房）、chromogranin（神經內分泌）。
- 預後差，診斷後 6 個月平均存活 50%；乳癌可能較佳。
白血病與淋巴瘤皮膚浸潤 (Leukemia and Lymphoma Cutis)
- 病灶為粉紅/紅/棕紫色斑、丘疹、斑塊、結節，質硬無痛。
- 白血病皮膚浸潤最常見於 AML（單核球性 M5、骨髓單核球性 M4）；黏膜（牙齦肥大）常見，可致獅面。罕見「非白血病性 (aleukemic)」皮膚浸潤可早於全身病數月至數年。皮膚切片與免疫組化/分子方法為必要。
- 淋巴瘤皮膚浸潤為全身性淋巴瘤續發散播；T、B 細胞淋巴瘤皆可；何杰金淋巴瘤皮膚播散遠少於非何杰金。
Paget 病與乳房外 Paget 病
- 乳頭 Paget 病提示潛在乳房導管癌。乳房外 Paget 病最常見於肛門生殖器，分 3 型：原發表皮內腺癌（最常見）、與內臟惡性腫瘤相關（25%，多 GI/泌尿生殖）、與鄰近汗腺癌相關（最少見）。