移植物抗宿主病 (Graft-Versus-Host Disease) 精華筆記
疾病定義與分類
- 急性 GVHD (acute graft-versus-host disease)：異體造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HCT) 嚴重且可能致命的後遺症;皮膚表現從輕微無症狀的麻疹樣疹 (morbilliform eruption) 到類似毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis) 的全層皮膚喪失;肝臟侵犯以總膽紅素升高為特徵;胃腸道病以腹痛、噁心/嘔吐與分泌性腹瀉 (secretory diarrhea) 表現。
- 慢性 GVHD：可類似扁平苔癬 (lichen planus)、硬化性苔癬 (lichen sclerosus)、局部硬皮病 (morphea)、系統性硬化症 (systemic sclerosis) 或嗜酸性球性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis);也可能類似毛囊炎、毛囊角化症 (keratosis pilaris) 或乾癬 (psoriasis)。幾乎每個器官系統都有風險，最常侵犯皮膚、口腔黏膜、眼睛、胃腸道與肺臟。
- 依時序與病史分類：先前急性 GVHD 未停止即進入慢性 = 進行型 (progressive)，預後最差;急性緩解後才發作 = 靜止型 (quiescent);無先前急性病史 = 原發型 (de novo)。傳統上移植後 <100 天為急性、>100 天為慢性，但 2014 NIH 修訂分類納入重疊型 (overlap syndrome) 等亞型（圖 129-1）。
圖 129-1：急性與慢性 GVHD 的修訂分類
流行病學與危險因子
- 全球每年約 50,000 例造血幹細胞移植 (HCT)。GVHD 是 allo-HCT 中與復發無關之罹病率與死亡率的主要原因。
- HLA (human leukocyte antigen) 不相符程度是 GVHD 單一最重要的預測因子;急性 GVHD 病史則是發展為慢性疾病的最大危險因子。
- 急性 GVHD 發生率：完全相符手足捐贈者約 40%，不相符非相關捐贈者約 80%;但 cyclophosphamide 與抗胸腺細胞球蛋白 (antithymocyte globulin) 等療程改變近年已降至低達 10%。慢性 GVHD 約 37% 至 47%。
- 發展的主要危險因子：HLA 不相容、年齡較大（老年>成人>兒童）、女性捐贈者（尤其多產）/男性受贈者、幹細胞來源（周邊血>骨髓>臍帶血）、T 細胞充盈型移植物、非相關捐贈者、捐贈者白血球輸注、免疫抑制中斷或快速減量、移植前置全身放射治療。
- 皮膚侵犯常是急性 GVHD 最早指標（81%），其次胃腸道（54%）與肝臟（50%）。
致病機轉
- Billingham 三要件：(a) 具免疫能力的移植細胞、(b) 捐贈者缺乏而可被移植細胞辨識的宿主抗原、(c) 無法對移植細胞反應的宿主。效應細胞為 T 細胞，標靶為宿主 HLA 與次要組織相容性抗原（如 HY、HA-3）。
- 急性：傳統視為 Th1 介導，Th17 也參與;最終效應期透過細胞毒性 T 細胞、自然殺手細胞及 TNF、干擾素-γ、IL-1 等介質造成損傷。調節型 T 細胞 (regulatory T cells) 減少與嚴重度及治療反應不佳相關。
- 慢性：機轉所知較少，偏 Th2 與 Th17;B 細胞扮演要角，透過自體抗體誘導與抗原呈現參與。BAFF (B-cell activating factor) 濃度與疾病活性相關;抗 CD20 抗體 rituximab 有效支持 B 細胞角色。常見自體抗體（抗核抗體、抗雙股 DNA），但缺乏特異性。
- 纖維化機轉：血小板衍生生長因子 (PDGF) 可活化轉化生長因子-β (TGF-β) 此強效促纖維化細胞激素;巨噬細胞累積於纖維化病灶。
- 全基因組關聯研究：NOD2、TNF、IL-10 多型性與 GVHD 相關;BANK1、CD247、HLA-DPA-1 與硬化型 GVHD 相關。
臨床表現
急性 GVHD（皮膚）
- 始於手掌側、足底與耳部的紅斑性-暗紫色斑疹與丘疹，可迅速演變為瀰漫性麻疹樣疹（圖 129-2）;極早期可僅表現為侷限毛囊的紅斑。
- 好發肢端 (acral) 與毛囊周圍 (perifollicular)，有助與其他麻疹樣疹區分;搔癢程度不一、無鑑別價值。
- 嚴重時出現紅皮症 (erythroderma) 與自發性水疱伴皮膚剝脫，類似毒性表皮壞死溶解;廣泛紅皮症（特別是皮膚剝脫）預後極差。
- 以受侵犯體表面積、組織學、膽紅素與腹瀉量分期（表 129-4）。
圖 129-2：急性皮膚 GVHD 表現光譜
慢性 GVHD（皮膚）
- 臨床特徵分為診斷性 (diagnostic)（異色症 poikiloderma、扁平苔癬樣病灶、硬化性皮膚變化——可單獨確診）與特徵性 (distinctive)（需切片或額外器官侵犯佐證）。
- 表皮型極多變：可類似扁平苔癬（圖 129-3）、魚鱗癬、異色症（圖 129-4），或類似紅斑性狼瘡、毛囊角化症、乾癬;可沿 Blaschko 線呈線狀分布。表皮型緩解後常見發炎後過度色素沉著，深膚色者尤甚。
- 纖維化型多樣：水腫期可預示;與系統性硬化症不同，臉、手指、腳趾通常不受影響，且少見肢端向近端進展。早期淺層纖維化類似硬化性苔癬（上背瓷白色萎縮斑塊）;斑片狀硬化伴色素增減類似局部硬皮病。可出現同形反應（侷限創傷/腰帶部位）、同位反應（先前帶狀疱疹部位）。瀰漫真皮侵犯致下肢「煙管狀 (pipestem)」外觀;皮下脂肪與筋膜原發侵犯呈堅實波紋狀，類似嗜酸性球性筋膜炎（圖 129-7）。
- 真皮纖維化或筋膜侵犯可致關節活動範圍進行性喪失與攣縮 (contracture);慢性 GVHD 傾向影響大關節（肩、肘、腕、髖、踝）。
- 指甲：縱向脊狀紋、薄而易斷、無甲症 (anonychia)、背側翼狀胬肉 (dorsal pterygium)、甲剝離 (onycholysis)。其他：粟粒疹、汗孔角化症、白斑 (vitiligo)、圓禿 (alopecia areata)。
圖 129-7：硬化型 GVHD 皮膚表現的臨床光譜
其他器官（慢性）
- 黏膜疾病頻率僅次於皮膚：紅斑、伴 Wickham 紋的扁平苔癬樣變化、糜爛潰瘍、黏液囊腫;頰黏膜最常受累。常伴乾燥 (sicca) 症狀。
- 生殖器：陰莖侵犯可致包莖 (phimosis);外陰陰道呈紅斑、糜爛/裂隙、陰道狹窄、陰唇吸收，甚至陰道口黏連致經血積留 (hematocolpos)。
- 最常受累部位：皮膚與指甲、口腔黏膜、眼睛、肝臟、肺臟、骨髓（常為血小板減少 thrombocytopenia）。肺部閉塞性細支氣管炎 (bronchiolitis obliterans) 以乾咳、喘鳴、呼吸困難表現。
組織病理學
- 急性：壞死性角質細胞 (necrotic keratinocytes)、稀疏真皮淋巴球浸潤、基底空泡性介面變化;表皮下裂隙 (grade III)、表皮-真皮完全分離 (grade IV，類似毒性表皮壞死溶解)。嗜酸性球無法可靠區分 GVHD 與藥物過敏。植入症候群 (engraftment syndrome) 組織學上可能難與 grade I 急性 GVHD 區分。
- 慢性：空泡性介面皮膚炎伴角化不良角質細胞;上真皮硬化類似硬化性苔癬（表皮萎縮、過度角化、毛囊栓塞）;硬化型呈膠原束增厚、纖維母細胞增加，可能難與局部硬皮病/硬皮病區分。
診斷與鑑別診斷
- 急性 GVHD 診斷依臨床病理相關性，重在排除藥物與感染。嗜中性球 >0.5 × 10⁹/L 且血小板 >20 × 10⁹/L 指出植入，使植入症候群進入鑑別。
- 生物標記（研究中）：急性 GVHD 候選標記含 TNF 受體-1、IL-2 受體-α、IL-8、肝細胞生長因子、再生胰島衍生 3α。
- 影像：皮下硬化、筋膜疾病與肌炎可用 MRI 確認。
- 急性鑑別診斷：麻疹樣藥物疹、淋巴球恢復疹、植入症候群疹、暫時性棘層鬆解性皮膚病、毒性表皮壞死溶解（針對 stage IV）、化療毒性紅斑、病毒疹。
- 慢性-表皮型鑑別：藥物疹、蠕形蟎毛囊炎 (Demodex folliculitis)、扁平苔癬、慢性苔癬樣糠疹、馬拉色菌毛囊炎、乾癬。
- 慢性-硬化型鑑別：嗜酸性球性筋膜炎、硬化性苔癬、局部硬皮病、腎源性系統性纖維化、放射性皮膚炎、系統性硬化症。
併發症與預後
- 皮膚糜爛/潰瘍易繼發感染;類固醇與某些療法（如 sirolimus）下傷口癒合緩慢。硬化致關節功能受限與攣縮;軀幹硬化可致限制性肺病。
- HCT 存活者黑色素瘤與非黑色素瘤皮膚癌風險增加（游離輻射、免疫失調、免疫抑制);voriconazole（強效光敏劑）與 PUVA 治療亦增鱗狀細胞癌風險。
- 預後：慢性 GVHD 是 HCT 病人原發疾病復發之後的第二大長期死亡原因。不良預後因子：廣泛（>50%）皮膚侵犯、「苔癬樣」組織學、進行型病史、血小板減少（少於 100,000 cells/mL）、膽紅素升高、年齡較大、胃腸道症狀、6 個月時對治療缺乏反應。
預防
- 移植前選 HLA 最相符捐贈者、GVHD 預防療程，必要時 T 細胞去除（移植後 cyclophosphamide、alemtuzumab 等）。前置療程使用抗胸腺細胞球蛋白已顯示能顯著降低 2 年慢性 GVHD 發生率。
- Sirolimus（mTOR 抑制劑）可用於預防性療程，耐受性可能優於鈣調磷酸酶抑制劑。
- 所有給 HCT 受贈者的血液製品必須照射，以防輸血相關 GVHD (TA-GVHD)。
- 皮膚癌篩檢、光保護衛教、感染預防與硬化早期徵象（皮膚緊繃、水腫、肌肉痙攣、活動受限）的病人衛教為關鍵策略。
治療
急性 GVHD
- 輕度（grade I）僅皮膚、無肝/胃腸症狀者可試高效價局部類固醇;較重或內臟侵犯需系統性皮質類固醇。
- 中至重度可用 methylprednisone 1 to 2 mg/kg/day（較低劑量也可能足夠）。皮膚剝脫者比照毒性表皮壞死溶解照護。
- 約 50% 對系統性類固醇有反應;需加強者可增加 GVHD 預防藥（tacrolimus、cyclosporine 或 methotrexate）或加用馬抗胸腺細胞球蛋白、體外光分離術 (extracorporeal photopheresis, ECP)、mycophenolate mofetil（侷限皮膚者反應率達 92.3%）。
- 其他：etanercept（與類固醇併用皮膚完全緩解 81% vs 單用類固醇 47%）、infliximab（難治型 33% 至 60%）、alemtuzumab、basiliximab、sirolimus、間質幹細胞等。
- ECP：急性皮膚 GVHD 整體反應率 84%;通常每週 1 個療程後減量。光照治療（UVA1、PUVA、窄波 UVB）住院使用具後勤挑戰，須謹慎避免誘發紅斑。
慢性 GVHD
- 輕度僅皮膚（扁平苔癬樣、魚鱗癬樣、丘疹鱗屑型、無硬化）：每日兩次中至高效價局部類固醇與局部鈣調磷酸酶抑制劑，厚或難治病灶可密封。局部鈣調磷酸酶抑制劑適用臉部、間擦部位等皮膚萎縮高風險區（但廣泛使用可致系統性吸收）。搭配規律保濕、嚴格光保護。搔癢可用低效價局部類固醇與薄荷醇 (menthol) 乳霜。
- 光照治療：UVA-1（340 to 400 nm）對纖維化型可能特別有益（一系列 24 名中 17 名 [70.8%] 皮膚軟化，高劑量反應最佳），耐受性佳、可用於兒科。PUVA 療效有限且具光毒性與皮膚癌風險。
- 中至重度（≥3 器官、任一器官中/重度，或肺侵犯）：第一線為高劑量系統性類固醇，常合併其他免疫抑制劑。鈣調磷酸酶抑制劑併用對緩和類固醇依賴特別有幫助。與 azathioprine、thalidomide、mycophenolate mofetil、Plaquenil、sirolimus 的第一線合併治療相較單用 prednisone 未顯著獲益。
- 反應於開始系統性治療後 8 至 12 週評估;4 週後仍進展應換新方案;硬化型需更長療程判定。
- 挽救療法：ECP 是類固醇難治型主要挽救療法（慢性 GVHD 皮膚整體反應率 71%），對深層硬化與筋膜侵犯特別有用。
- Imatinib mesylate（多激酶抑制劑，抗 bcr-abl、c-kit、PDGFR）：劑量低於治療慢性骨髓性白血病者（成人 400 mg daily;兒童 260 mg/m² daily），硬化型皮膚 GVHD 14 名中 5 名部分反應、活動範圍平均改善 26%;GVHD 情境副作用常見（低磷酸鹽血症、疲倦、噁心、腹瀉、水腫、肌肉痙攣）。
- Rituximab：前瞻隨機試驗 27% 在皮膚硬化與關節活動範圍見顯著反應（imatinib 組 36%);活化 B 細胞循環濃度高者較易成功。
- JAK/STAT 抑制劑（ruxolitinib、tofacitinib）：ruxolitinib 報告急性 GVHD 反應率 81.5%、慢性 84.4%，須注意血球減少與巨細胞病毒再活化。
- Sirolimus 治療性使用：第 II 期試驗 19 名中 15 名（79%）臨床反應。
- 支持性照護：物理/職能治療對攣縮者重要;每週 5 天、每日 30 分鐘負重運動;深層組織按摩助保留筋膜炎者活動範圍。
口腔與外陰陰道疾病
- 口腔：高效價局部類固醇（fluocinonide gel 0.05%、clobetasol gel 0.05%、triamcinolone 0.1% 牙科膏劑）;漱口劑 dexamethasone 0.5 mg/mL 與 prednisolone 15 mg/mL（含漱 4 至 6 分鐘、每日 4 至 6 次）;難治病灶可病灶內 triamcinolone 注射;tacrolimus 0.1% 軟膏（有系統性吸收報告）。併用 nystatin 抗酵母菌沖洗以防繼發念珠菌感染。唾液腺受累者避免口服抗組織胺等致乾燥藥物;可用催涎劑（cevimeline、pilocarpine）。
- 外陰陰道：生殖器糜爛/裂隙每晚以 clobetasol propionate 軟膏治療，維持減至每週 2 至 3 次;Fluocinolone 0.025% 軟膏用於輕度或維持;tacrolimus 軟膏維持;必要時荷爾蒙補充。陰道疤痕/沾黏用擴張器或徒手分離，厚疤可能需手術。