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移植物抗宿主病 (Graft-Versus-Host Disease)

PART 21

代謝、遺傳與系統性疾病 (Metabolic, Genetic, and Systemic Diseases)

重點一覽 (AT-A-GLANCE)

■ 急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease, GVHD）是異體造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) 嚴重且可能致命的後遺症。皮膚表現範圍從輕微、無症狀的麻疹樣疹 (morbilliform eruption) 到類似毒性表皮壞死溶解 (toxic epidermal necrolysis) 的全層皮膚喪失。肝臟侵犯的特徵為總膽紅素 (total bilirubin) 升高。胃腸道 (GI) 疾病則表現為腹痛、噁心/嘔吐與分泌性腹瀉 (secretory diarrhea)。

■ 慢性 GVHD 最重要的危險因子是有急性 GVHD 的病史。其他重要因子包括人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 不相容、年齡較大、女性捐贈者/男性受贈者，以及周邊血幹細胞來源（相對於骨髓）。

■ 皮膚的慢性 GVHD 可能類似扁平苔癬 (lichen planus)、硬化性苔癬 (lichen sclerosus)、局部硬皮病 (morphea)、系統性硬化症 (systemic sclerosis) 或嗜酸性球性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis)。然而其表現可能極為多變，也可能類似毛囊炎 (folliculitis)、毛囊角化症 (keratosis pilaris) 或乾癬 (psoriasis)。表皮型與硬化型皮膚表現都可能出現在創傷部位。

■ 慢性 GVHD 病人可能表現出其他自體免疫性皮膚病，例如白斑 (vitiligo) 與圓禿 (alopecia areata)。

■ 慢性 GVHD 的致病機轉所知甚少，且幾乎每一個器官系統都有風險。皮膚、口腔黏膜、眼睛、胃腸道與肺臟最常受到侵犯。在許多病例中，器官系統疾病類似已知的自體免疫性病況。

■ 局部類固醇 (topical steroids) 與局部鈣調磷酸酶抑制劑 (topical calcineurin inhibitors) 用於治療輕度、僅限皮膚的慢性 GVHD，而系統性類固醇則是中度至重度慢性 GVHD 治療的第一線藥物。

■ 皮膚慢性 GVHD 的最佳皮膚科處置需要了解其他器官侵犯、感染狀態與癌症復發風險。需要與移植醫師密切溝通，並採取多專科處置的「團隊合作」方式。

流行病學 (EPIDEMIOLOGY)

全球每年約進行 50,000 例造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HCT）手術，用於日益擴大的血液惡性腫瘤與骨髓衰竭症候群、代謝疾病與免疫缺陷症等病症。HCT 可使用自體 (autologous)、同基因 (syngeneic) 或異體 (allogeneic) 捐贈者造血幹細胞 (hematopoietic stem cells, HCs)。在自體移植中，病人在接受加或不加放射治療的前置化療後，將自己的 HCs 回輸給自己。異體 HCT (allo-HCT) 是將 HCs 由相關（非同基因）或非相關捐贈者轉移給受贈者。同基因移植則是在同卵雙胞胎之間轉移 HCs。移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease, GVHD) 是 allo-HCT 中與復發無關之罹病率與死亡率的主要原因，也罕見發生於實體器官移植、血液製品輸注與自體移植之後。自 1968 年完成首例成功的 allo-HCT 以來，移植療程已迅速進步。¹ 由於降低了復發風險並改善存活，周邊血現已成為許多移植中心的捐贈者 HCs 主要來源，儘管骨髓移植與較低的 GVHD 風險相關。² 降低強度 (reduced intensity) 與非清髓性 (nonmyeloablative) 前置處置使得較年長的病人以及其他無法耐受清髓性化療者，也有機會藉由 HCT 獲得治癒。³

臍帶血 (umbilical cord blood) 因其 GVHD 風險低且植入率高，在兒科與成人 HCT 中作為幹細胞來源已日益受到重視。⁴ 捐贈者白血球輸注 (donor leukocyte infusions) 是在 HCT 後數週甚至數月再給予受贈者額外的捐贈者 HCs，可用以增強移植物抗惡性腫瘤效應 (graft-versus-malignancy effect)，但也可能觸發 GVHD 活性。⁵

HCT 這些不斷演變的趨勢，加上其他已知的捐贈者/受贈者危險變項（表 129-1），導致報告中 GVHD 發生率的範圍相當廣。捐贈者與受贈者之間人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 不相符的程度仍是 GVHD 單一最重要的預測因子。⁶ 而急性 GVHD 病史則賦予發展為慢性疾病的最大風險。⁷ 急性 GVHD 發生於約 40% 的完全相符手足捐贈者 HCT，以及 80% 的不相符非相關捐贈者 HCT 受贈者。⁸ 然而，包括使用環磷醯胺 (cyclophosphamide) 與抗胸腺細胞球蛋白 (antithymocyte globulin) 在內的移植周邊療程的改變，近年已將急性 GVHD 的發生率降低至低達 10%。⁹ 慢性 GVHD 的風險估計值也變異很大，從 37% 到 47% 不等，² 但來自國際骨髓移植研究中心 (Centers for International Bone Marrow Transplant Research) 的資料顯示，在超過十年的期間內慢性 GVHD 發生率呈逐漸增加的趨勢。¹⁰ 一些混淆因子，例如改善的移植後存活，可能正影響著慢性 GVHD 發生率明顯增加的這個趨勢。⁷

皮膚侵犯通常是急性 GVHD 的最早指標（81%），其次為胃腸道（54%）與肝臟疾病（50%）。¹² 同樣地，多數發展為慢性 GVHD 的病人在其病程中某個時點都會出現皮膚症狀。雖然硬化型侵犯較「苔癬樣 (lichenoid)」GVHD 少見，且傾向在 HCT 後較晚發生，但硬化性特徵（特別是深層筋膜變化）可能隱匿發病，且「苔癬樣」侵犯並非發展出硬化性特徵的先決條件。慢性 GVHD 中硬化的發生率據報告介於 3.6% 到 22.6% 之間。¹⁰,¹¹,¹³,¹⁴

移植物抗宿主病發展的主要危險因子（表 129-1）

• 人類白血球抗原 (HLA) 不相容
• 病人年齡（老年 > 成人 > 兒童）
• 女性捐贈者（尤其是多產者）/男性受贈者
• 幹細胞來源（周邊血 > 骨髓 > 臍帶血）
• T 細胞充盈型移植物 (T-cell replete graft)
• 非相關捐贈者
• 捐贈者白血球輸注 (donor leukocyte infusion)
• 免疫抑制治療中斷或快速減量
• 移植前置處置療程中的全身放射治療 (total body irradiation)¹¹

病因與致病機轉 (ETIOLOGY AND PATHOGENESIS)

表 129-2 比較急性 GVHD 與慢性 GVHD。GVHD 的基本概念由免疫抑制（由前置處置療程與 GVHD 預防所誘導）與免疫系統（移植物）活化之間的平衡所涵蓋。1966 年，Billingham 提出 GVHD 的 3 項基本要件：(a) 具免疫能力的移植細胞、(b) 可被移植細胞辨識且捐贈者缺乏的宿主抗原，以及 (c) 無法對移植細胞發動免疫反應的宿主。¹⁵ 這些具免疫能力的細胞是 T 細胞，其標靶為宿主組織上表現的 HLAs，以及關鍵的次要組織相容性抗原 (minor histocompatibility antigens)（如 HY、HA-3）。¹⁶ 對這些次要抗原的異體反應被認為可部分解釋 40% HLA 完全相同移植物受贈者中 GVHD 的發展。宿主自體反應性 T 細胞 (host autoreactive T cells) 也可能在疾病致病機轉中扮演角色。¹⁷ 組織損傷、感染與移植前置處置透過促發炎細胞激素的產生與抗原呈現細胞 (antigen-presenting cell) 的活化而修飾發炎反應。¹⁸

抗原呈現細胞的活化可能由受損皮膚、腸道與血管組織所釋放的損傷相關分子模式 (damage-associated molecular patterns) 與病原相關分子模式 (pathogen-associated molecular patterns) 所介導。¹⁹ 扁平苔癬樣與硬化型慢性 GVHD 在損傷與病毒感染部位出現的現象，凸顯了第 I 型干擾素 (Type I interferons) 可能扮演的角色，已知此型干擾素在對細胞損傷與病毒感染的先天免疫反應中扮演關鍵角色。²⁰

傳統上認為急性 GVHD 由輔助型 T 細胞 (T-helper cell, Th) 1 所介導，而 Th2 機轉則被認為在慢性 GVHD 中佔主導地位。現已知 Th17 途徑在兩種疾病過程的致病機轉中也都扮演角色。²¹ 源自 Th17 細胞的捐贈者第 17A 型介白素 (interleukin, IL-17A) 促進皮膚纖維化。慢性 GVHD 病人皮膚中也有增加的 IL-17 信使 RNA，以及較高濃度的促 Th17 細胞激素（包括 IL-6 與 IL-21）與轉錄因子 STAT3。²¹⁻²³

在宿主抗原呈現細胞活化之後，T 細胞活化與分化驅動急性 GVHD 中的反應。T 細胞活化導致促發炎細胞激素的大量釋放，造成器官與組織的損傷。²⁴ 急性 GVHD 的最終效應期 (effector phase) 的特徵為透過細胞毒性 T 細胞 (cytotoxic T cells)、自然殺手細胞 (natural killer cells) 與可溶性發炎介質（包括腫瘤壞死因子 [tumor necrosis factor, TNF]、干擾素-γ 與 IL-1）所造成的細胞損傷。¹⁸

已知調節型 T 細胞 (regulatory T cells) 在抑制 GVHD 中扮演關鍵角色。²⁵ 急性 GVHD 可能以次級淋巴器官 (secondary lymphoid organs) 為標靶，這可能導致調節型 T 細胞產生的喪失。¹⁷ 調節型 T 細胞減少與急性 GVHD 的嚴重度及對 GVHD 治療的反應不佳相關。²⁶ 雖然許多急性 GVHD 的療法以 T 細胞為標靶，特別是 IL-2 或其受體（CD25），但這些方法可能會產生不利影響 CD4+CD25+ 調節型 T 細胞族群的非預期後果。²⁷

慢性 GVHD 的病理生理機轉所知較少，但可能與急性 GVHD 共享相同的活化與調節機轉。¹⁹ 慢性 GVHD 也與調節型 T 細胞數目減少相關。²⁸ 自然殺手細胞與調節型 B 細胞 (regulatory B cells) 也可能在預防 GVHD 中扮演角色。²⁹,³⁰

慢性 GVHD 被認為至少部分是透過 Th2 與 B 細胞的交互作用及自體抗體誘導所介導。B 細胞可作為抗原呈現細胞，在部分相符的情況下使 T 細胞被致敏而對 HLA 抗原或次要組織相容性抗原起反應，而針對次要組織相容性抗原（特別是組織相容性 Y [histocompatibility Y, HY] 抗原）的高效價抗體與慢性 GVHD 相關。³¹ 同樣地，B 細胞活化因子 (B-cell activating factor, BAFF) 的可溶性濃度與慢性 GVHD 活性相關，此細胞激素能抑制 B 細胞凋亡並促進其分化為漿細胞。³² B 細胞自體抗體已被證明與皮膚中的 Th17 細胞相關，並在小鼠中使 GVHD 持續。³³

B 細胞功能在慢性 GVHD 中所扮演的角色，獲得抗 CD20 抗體 rituximab 成功用於慢性 GVHD 之報告的支持。³⁴ 對 rituximab 反應良好的病人具有較高的活化 B 細胞循環濃度。³⁵ 在前置處置療程中投予 rituximab 也與較低的急性 GVHD 發生率與嚴重度相關。³⁶ 自體抗體形成（如抗核抗體 [antinuclear antibody]、抗雙股 DNA 抗體 [anti–double-stranded DNA antibody]）是慢性 GVHD 常見的發現，儘管這些抗體缺乏典型自體免疫疾病的特異性。³⁷

導致慢性 GVHD 在皮膚與其他部位（如閉塞性細支氣管炎 [bronchiolitis obliterans]）所引發纖維化的機轉仍不確定。血小板衍生生長因子 (platelet-derived growth factor, PDGF) 可能活化轉化生長因子-β (transforming growth factor-β)，這是一種強效的促纖維化細胞激素，能刺激膠原蛋白生成、廢除金屬蛋白酶 (metalloproteinase) 活性，並透過自分泌 (autocrine) 訊號使纖維母細胞致敏而進入組成性活化狀態。³⁸⁻⁴⁰ 已有人提出針對 PDGF 受體的刺激性抗體是 GVHD 與系統性硬化症纖維化的病因。³⁹ 然而，這些抗體的意義仍不明確，其他研究也未能將 PDGFR 抗體與慢性 GVHD 的嚴重度相關聯。⁴¹ 對細胞內 PDGF 訊號傳導進行激酶抑制 (kinase inhibition) 是硬化型慢性 GVHD 的一種標靶治療方法。已知巨噬細胞 (macrophages) 在促成纖維化的組織修復反應中扮演角色，⁴² 並已被證明會在慢性 GVHD 的纖維化病灶中累積。⁴³ GVHD 組織中的巨噬細胞為捐贈者來源，可能有效率地產生可能促成 GVHD 致病機轉的抗體，包括轉化生長因子-β。¹⁹ 巨噬細胞也可能代表潛在的治療標靶。

近年來，全基因組關聯研究 (genome-wide association studies) 已開始界定 GVHD 的個別遺傳危險因子。⁴⁴ 研究顯示 NOD2（nucleotide-binding oligomerization domain-2）、TNF 與 IL-10 的單核苷酸多型性 (single-nucleotide polymorphisms) 與 GVHD 相關。BANK1、CD247 與 HLA-DPA-1 的單核苷酸多型性則與硬化型 GVHD 的發展相關。⁴⁵

表 129-2:急性與慢性 GVHD 的比較

項目	急性 GVHD (ACUTE GVHD)	慢性 GVHD (CHRONIC GVHD)
發病時間ᵃ	通常為移植後 <100 天	通常為移植後 >100 天
免疫途徑	由輔助型 T 細胞 (Th)-1 與 Th17 介導	由 Th2 與 Th17 介導
細胞反應	T 細胞（細胞毒性 T 細胞）扮演主要角色;另有自然殺手細胞	B 細胞扮演主要角色;另有 T 細胞、漿細胞、組織巨噬細胞;調節型 T 細胞減少
發炎介質	腫瘤壞死因子、干擾素-γ、介白素 (IL)-1、IL-2;調節型 T 細胞減少	B 細胞活化因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β、IL-6、IL-21、B 細胞自體抗體 (ANA、anti-dsDNA)
組織學特徵（皮膚）	壞死性角質細胞伴真皮淋巴球浸潤;基底空泡性介面變化或表皮下裂隙形成或表皮-真皮分離（視嚴重度而定）	伴有角化不良角質細胞的空泡性介面皮膚炎;上真皮硬化;表皮萎縮、過度角化、毛囊栓塞

ᵃ 典型表現;然而特徵與時序可能重疊。（見圖 129-1 中修訂後的分類。）ANA，抗核抗體;dsDNA，雙股 DNA;GVHD，移植物抗宿主病。

臨床發現 (CLINICAL FINDINGS)

病史 (HISTORY)

急性 GVHD 的準確診斷具有挑戰性，需要徹底的評估與臨床病理相關性 (clinicopathologic correlation)。由於皮膚疹（及組織學）在多個潛在鑑別診斷的情境下可能不具特異性，仔細的病史採集極為珍貴。關鍵因子包括評估病人接受器官移植手術的原發疾病、幹細胞來源（如周邊血、骨髓、臍帶血）、移植類型（如異體、同基因、自體）、HLA 相符程度、使用相關或非相關捐贈者，以及移植物的 T 細胞去除 (T-cell depletion)。其他因子包括用於 GVHD 預防的藥物與移植前置處置療程。使用特定化療藥物（如 cytarabine）可能使化療毒性紅斑 (toxic erythema of chemotherapy) 的鑑別診斷更為可能。⁴⁶ 降低強度與非清髓性前置處置可能與硬化型慢性 GVHD 風險增加相關，¹¹ 且可能使急性 GVHD 症狀的發作延遲超過 100 天的期間。⁴⁷ 植入 (engraftment) 的時序、新的藥物暴露、捐贈者與受贈者雙方的病毒狀態（如巨細胞病毒 [cytomegalovirus]），以及其他器官侵犯的證據（如總膽紅素升高、腹瀉）都為臨床病理相關性提供額外的資料。然而膽紅素升高與腹瀉並不具特異性，可能與併存的病毒感染、藥物毒性及膽道阻塞有關。近期輸血後出現急性 GVHD 的特徵應引起對輸血相關 GVHD (transfusion-associated GVHD, TA-GVHD) 的擔憂。TA-GVHD 是對免疫功能低下的 HCT 受贈者投予細胞性血液製品後，常為致命的後遺症。因此，所有給予 HCT 受贈者的血液製品都必須經過放射照射。TA-GVHD 也可能發生於對先天性免疫缺陷的兒童輸注未照射血液製品之後。TA-GVHD 也可能發生在免疫功能正常的情境中，當輸注的未照射血液製品含有對受贈者 HLA 單倍型 (HLA haplotype) 為同型合子 (homozygous) 的捐贈者淋巴球時，通常發生於來自親屬或基因相似者的輸血。例如，在日本（其人口的遺傳背景較為同質），隨機接受到來自同型合子捐贈者血液的估計風險為 874 分之 1。⁴⁸ 在這種形式的 TA-GVHD 中，血液製品中的捐贈者淋巴球不被辨識為外來物，導致類似典型急性 GVHD 的 GVHD 反應。輸血後 10 天開始，發燒與皮膚疹（組織學上與 GVHD 一致）出現，隨後是肝功能障礙與腹瀉。死於全血球減少 (pancytopenia) 通常發生在數週內。⁴⁹

如同急性疾病，慢性 GVHD 的新診斷最好根據病史、皮膚檢查與組織學來建立。先前有急性 GVHD 病史是慢性疾病的單一最大危險因子。當急性 GVHD 在發展為慢性 GVHD 之前並未停止時，即被視為進行型 (progressive)，並帶有最差的預後。相對地，靜止型 (quiescent) 疾病是指在先前急性 GVHD 症狀緩解後才發作的慢性疾病。當沒有先前急性 GVHD 病史時，慢性 GVHD 即被視為原發型 (de novo)。傳統上，急性 GVHD 發生於移植後 100 天內，而 100 天後的症狀則被視為慢性 GVHD。然而，由於急性症狀可能在移植後 100 天以後才發展，而慢性症狀也可能在此之前發展，修訂後的急性與慢性 GVHD 症狀分類納入了具有急性與慢性症狀重疊特徵或時序的額外 GVHD 亞型（圖 129-1）。⁵⁰ 近期免疫抑制藥物減量或為增強移植物抗惡性腫瘤反應而給予的捐贈者白血球輸注，都是皮膚活性的潛在觸發因子。特別是捐贈者白血球輸注，可能會以與急性 GVHD 一致的急性 GVHD 皮膚疹表現，而非慢性疾病的皮疹。皮膚或系統性感染也可能誘發皮膚 GVHD 的惡化，藥物反應亦然，鑑於病毒疹 (viral exanthem)、藥物疹與 GVHD 之間在臨床與組織學上的相似性，這可能造成診斷上的挑戰。⁵¹ 強烈的紫外線 (ultraviolet, UV) 暴露也可能觸發皮膚 GVHD。

硬化型與筋膜疾病的重要線索包括四肢新發的水腫、肌肉痙攣、柔軟度下降，以及皮膚緊繃的主訴（特別是在腰帶處與胸罩線處），⁵² 以及先前受傷或創傷的部位，例如靜脈注射通路部位或放射治療照野。⁵³

雖然其他器官系統的 GVHD 不一定會與皮膚侵犯同步惡化，但當皮膚特徵無法確診時，其他器官系統侵犯的存在會有所幫助。因此，應進行徹底的系統回顧以評估器官侵犯。常見的 GVHD 症狀包括口腔與眼睛乾燥 (sicca) 及口腔疼痛，特別是進食辛辣食物時。生殖器不適或疼痛的存在也提示 GVHD。吞嚥困難 (dysphagia) 可能指出食道狹窄 (esophageal strictures) 或蹼狀膜 (webbing) 的存在。閉塞性細支氣管炎表現為乾咳、喘鳴與呼吸困難，但需要肺功能檢查與 CT 掃描以排除感染與其他病因。疲倦、食慾不振與虛弱等症狀也很常見，但較不具特異性。⁵⁴,⁵⁵

最後，重要的是要記住，儘管皮膚的慢性 GVHD 具有表型上的多變性，但 HCT 後病人身上並非每一個皮膚表現都是由 GVHD 所引起，因此謹慎地採集仔細的皮膚科病史以偵測其他可能的診斷是明智之舉。

皮膚表現 (CUTANEOUS PRESENTATION)

急性 GVHD 最常見的表現始於手掌側與足底表面及耳部的紅斑性-暗紫色斑疹與丘疹，可能迅速演變為瀰漫性麻疹樣疹 (morbilliform exanthem)（圖 129-2A 與 B;表 129-3）。極早期的侵犯可能表現為侷限於毛囊的紅斑（圖 129-2C）。對肢端 (acral) 與毛囊周圍 (perifollicular) 部位的好發傾向可能有助於區分新發急性 GVHD 與其他麻疹樣疹，儘管這些特徵並非總是存在。

搔癢的程度不一，也無助於區分急性 GVHD 與其他病因。可能發展出紅皮症 (erythroderma)，在嚴重病例中則出現自發性水疱（圖 129-2D）伴皮膚剝脫，類似毒性表皮壞死溶解（圖 129-2E）。廣泛的紅皮症侵犯（特別是皮膚剝脫）預示著非常差的預後。急性 GVHD 是根據受侵犯的體表面積百分比與一致的組織學發現，以及膽紅素升高與腹瀉的程度來分期（表 129-4）。⁵⁶ 與慢性疾病相對，急性 GVHD 之後的發炎後色素變化並不常見。皮膚慢性 GVHD 的臨床特徵分類為診斷性 (diagnostic) 或特徵性 (distinctive)。診斷性標準確立慢性 GVHD 的存在，不需進一步檢測或其他器官侵犯的證據,而特徵性標準則需要皮膚切片或確立額外的器官侵犯（表 129-5）。GVHD 的診斷性皮膚特徵包括異色症 (poikiloderma)、扁平苔癬樣病灶與硬化性皮膚變化。⁵⁰ 人們日益認識到皮膚慢性 GVHD 臨床表現的巨大多變性。先前（特別是在器官移植界）慢性 GVHD 的皮膚發現被二分為「苔癬樣 (lichenoid)」或「硬皮病樣 (sclerodermoid)」。「苔癬樣 GVHD」一詞曾被用來指稱任何存在紅斑或脫屑的皮膚侵犯;然而「苔癬樣」是一種組織學型態，而非臨床型態，因此其用法最好保留於病理描述。此外，雖然慢性 GVHD 可能類似扁平苔癬（圖 129-3），但常觀察到其他表皮型態，例如魚鱗癬 (ichthyosis)、異色症（圖 129-4），以及類似紅斑性狼瘡 (lupus erythematosus)、毛囊角化症或乾癬的皮膚病灶。⁵⁷ 已有描述一種類似扁平苔癬的線狀型慢性 GVHD，可能沿著 Blaschko 線 (Blaschko lines) 表現（圖 129-5）。發炎後過度色素沉著 (postinflammatory hyperpigmentation) 在表皮型侵犯緩解後很常見，特別是在膚色較深的個體中，並可能在皮膚疾病轉為靜止後持續許多個月。

慢性 GVHD 的纖維化型表現也極為多變，而「硬皮病樣」一詞對於真皮、皮下組織與筋膜中各式各樣的組織異常而言，是個不充分的描述詞。如同系統性硬化症，水腫期可能預示皮膚纖維化的發作，但與系統性硬化症相對，臉部、手指與腳趾通常不受影響，且系統性硬化症特徵性的肢端向近端進展 (acral-to-proximal progression) 在慢性 GVHD 中並不常見。當然，許多病例確實侵犯手部與手指，但發生於較指尖更為近端之處（圖 129-6）。⁵⁸ 早期淺層纖維化侵犯類似硬化性苔癬。與傳統的硬化性苔癬（其在皮膚上遠較生殖器區域少見）相對，GVHD 病人的硬化性苔癬常在皮膚上表現為上背部的瓷白色萎縮性斑塊（圖 129-7A）。GVHD 相關纖維化的一種常見型態涉及斑片狀硬化性斑塊伴色素減退與色素增加，類似局部硬皮病（圖 129-7B）。此類型的硬化可能表現出同形反應 (isomorphic response)，侷限於輕微皮膚創傷的部位（特別是腰帶區域），⁵² 或可能在先前疤痕形成的部位（圖 129-7C）或放射治療部位發展。它也與同位反應 (isotopic response) 相關，在先前帶狀疱疹 (zoster) 感染的部位發展（圖 129-7D）。⁵³ 瀰漫性真皮侵犯可能導致下肢呈「煙管狀 (pipestem)」外觀，伴肢體體積明顯減少，覆蓋其上的皮膚呈現光亮、緊縛 (hidebound) 並伴毛髮喪失，類似硬皮病 (scleroderma)（圖 129-7E）。皮下脂肪較深層的侵犯導致不規則的色素增加硬化性斑塊，其間夾雜水腫性皮膚區域，極類似深層局部硬皮病/深部局部硬皮病 (morphea profunda)。⁵⁹ 水疱可能因真皮水腫而在纖維化部位發展（特別是在小腿），如同已描述於水疱性深部局部硬皮病 (bullous morphea profunda) 者。⁶⁰ 斑片狀過度色素沉著（「豹斑 [leopard spots]」）可能在真皮硬化性侵犯診斷之前即可見。⁶¹ 真皮硬化導致捏起皮膚的能力下降。皮下脂肪與筋膜的原發性侵犯導致皮膚呈瀰漫性堅實、波紋狀的型態，類似嗜酸性球性筋膜炎（見圖 129-7F）。⁶² 覆蓋其上的表皮型 GVHD 侵犯特徵與色素變化可能不存在。筋膜侵犯通常在內側手臂與大腿最為明顯，並可因手臂的外展與旋後而加劇。可能觀察到明顯的「溝槽 (grooving)」劃分筋膜束並沿著淺層血管的路徑。仔細觸診皮膚有助於偵測皮膚質地深層的不規則處，並與蜂窩組織 (cellulite) 區分。在病人躺在檢查台上時進行檢查可能有助於顯露腹部的波紋或假性蜂窩組織 (pseudocellulite)。⁵⁴ 沒有覆蓋其上之真皮增厚的真皮纖維化或筋膜侵犯，可能導致關節活動範圍的進行性喪失與攣縮 (contracture) 形成。與系統性硬化症不同，慢性 GVHD 傾向影響大關節，包括肩、肘、腕、髖與踝。⁵⁸ 關節活動範圍可透過身體檢查中的簡單動作來評估，包括屈曲/伸展（手臂/肩膀）、外展/內收（大腿）與祈禱徵 (prayer sign)（腕、手指）。讓兒童在檢查台上盤腿而坐，可能有助於判定髖部活動範圍的異常。⁵⁴ 筋膜炎可能與痙攣、多發性肌炎 (polymyositis) 及關節炎相關。慢性 GVHD 的指甲侵犯通常導致縱向脊狀紋 (longitudinal ridging) 與薄而易斷的指甲。可能發生部分或完全的無甲症 (anonychia) 與背側翼狀胬肉 (dorsal pterygium) 形成。⁵⁰ 其他發現包括甲剝離 (onycholysis)、甲周紅斑與甲溝炎 (paronychia)。⁶³

慢性 GVHD 的其他皮膚後遺症包括粟粒疹 (milia) 形成、汗孔角化症 (porokeratosis，常在臀部區域)，⁶⁴ 血管瘤病 (angiomatosis)，⁶⁵ 乳頭過度角化 (nipple hyperkeratosis)，⁶⁶ 白斑，以及瀰漫性或局部圓禿區域的脫髮。⁶⁷ 已有描述一種疣狀肢端角化型 (verrucous acral keratosis) 的 GVHD，類似手指上的尋常疣 (common warts)，但以組織學上存在空泡性介面與角化不良角質細胞來區分。⁶⁸

同一個體可能同時存在硬化型與非硬化型皮膚疾病的多種表現，使得疾病活性的準確量化具有挑戰性。目前有許多不同的工具正在研究中以測量皮膚侵犯，最常用的是美國國家衛生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 共識器官特異性嚴重度評分系統，其中皮膚複合評分被分為體表面積與特定皮膚特徵。⁵⁰ 其他工具包括維也納皮膚評分 (Vienna Skin Score)、⁶⁹ Hopkins 皮膚硬化與筋膜炎評分 (Hopkins skin sclerosis and fasciitis scores)，⁷⁰ 以及 Lee 症狀量表與皮膚次量表 (Lee symptom scale and skin subscale)。⁵⁵ 修訂版 Rodnan 評分 (modified Rodnan score) 雖已被驗證可用於系統性硬化症，⁷¹ 但尚未被驗證可用於硬化型 GVHD，且對筋膜疾病的價值可能有限。

表 129-3:急性 GVHD 的器官系統表現

皮膚

• 手掌、足底、耳部紅斑
• 毛囊周圍紅斑
• 全身性疹
• 水疱/壞死溶解

胃腸道

• 腹痛
• 厭食 (anorexia)
• 腸阻塞 (ileus)
• 黏膜炎 (mucositis)
• 嘔吐
• 分泌性腹瀉

肝臟

• 內皮炎 (endothelialitis)
• 膽管周圍炎 (pericholangitis)
• 膽汁鬱積性高膽紅素血症 (cholestatic hyperbilirubinemia)

表 129-4:急性 GVHD 分期⁵⁶

期別	皮膚	組織學	腹瀉 (500 mL/day)	膽紅素 (mg/dL)
0	–	–	≤500	≤2
1	<25% 體表面積 (BSA)	局部或瀰漫性空泡性介面	>500 或持續性厭食、噁心、嘔吐	2 至 2.9
2	25% 至 50% BSA	角化不良角質細胞	≥1000	3 至 5.9
3	>50% BSA	表皮下裂隙形成	≥1500	6 至 14.9
4	紅皮症伴水疱或脫屑	表皮喪失	≥2000 或嚴重腹痛 ± 腸阻塞	≥15

表 129-5:慢性 GVHD 的臨床特徵⁵⁰

部位	診斷性 (DIAGNOSTIC)	特徵性 (DISTINCTIVE)	其他/共通 (OTHER / 急慢性皆可見)
皮膚	・異色症 (Poikiloderma) ・硬化性苔癬樣病灶 ・扁平苔癬樣疹 ・局部硬皮病樣病灶 ・硬化性特徵	・脫色（含白斑） ・丘疹鱗屑性病灶 (papulosquamous)	共通（急慢性皆可見）:紅斑、魚鱗癬、斑丘疹、毛囊角化症、搔癢、色素減退、過度色素沉著
指甲	–	・甲營養不良 (dystrophy) ・縱向脊狀紋、裂開或脆甲 ・甲剝離 (onycholysis) ・翼狀胬肉甲 (pterygium unguis) ・指甲喪失（對稱、多數指甲）	–
毛髮	–	・新發疤痕性或非疤痕性頭皮脫髮 ・體毛喪失 ・脫屑 ・頭髮稀疏（通常為斑片狀） ・粗糙或無光澤的頭髮 ・早發性灰髮	・出汗障礙 ・頭髮稀疏（通常為斑片狀）

相關身體發現 (RELATED PHYSICAL FINDINGS)

急性 GVHD 主要是皮膚、胃腸道與肝臟的疾患（見表 129-3），典型表現為皮膚疹、新發的總膽紅素升高，及/或大量腹瀉。相較之下，慢性 GVHD 在其器官系統表現的廣度上極為多樣（表 129-6）。最常受影響的部位是皮膚與指甲、口腔黏膜、眼睛、肝臟、肺臟與骨髓（通常為血小板減少 [thrombocytopenia]）。⁷ 食道蹼/狹窄、陰道外陰疾病、肌炎 (myositis)、腎病症候群 (nephrotic syndrome) 與心包炎 (pericarditis) 是慢性疾病較不常見的後遺症。黏膜疾病在慢性 GVHD 中的頻率僅次於皮膚侵犯。紅斑、伴 Wickham 紋 (Wickham striae) 的扁平苔癬樣變化、糜爛與潰瘍，以及黏液囊腫 (mucoceles) 是最常見的表現。頰黏膜 (buccal mucosa) 最常受影響，其次為嘴唇、舌頭與軟顎。病人通常也會經歷乾燥症狀，而糜爛造成的疼痛可能限制口腔攝食。⁵⁴ 嘴唇乾燥與紫紅色紅斑很常見。生殖器侵犯顯著損害性功能與生活品質，若未進行特定檢查與針對生殖器症狀的引導式詢問，可能會被忽略。陰莖的侵犯可能誘發包莖 (phimosis)。外陰陰道侵犯表現為紅斑、糜爛/裂隙、前庭炎 (vestibulitis)、陰道狹窄、陰唇吸收 (labial resorption)，或陰道口完全黏連導致經血積留 (hematocolpos)（圖 129-8）。⁷²

2014 年慢性 GVHD NIH 共識發展計畫 (2014 chronic GVHD NIH Consensus Development Project) 為 HCT 情境中慢性 GVHD 的器官特異性診斷表現提供了精確的術語（見表 129-6）。⁵⁰

表 129-6:根據美國國家衛生研究院共識標準之慢性 GVHD 的徵象與症狀

黏膜侵犯——口腔黏膜

• 紅斑
• 牙齦炎 (gingivitis)
• 扁平苔癬樣ᵃ
• 黏液囊腫 (mucocele)
• 黏膜萎縮
• 黏膜炎 (mucositis)
• 疼痛
• 偽膜 (pseudomembrane)
• 潰瘍
• 口乾症 (xerostomia)

黏膜侵犯——生殖器黏膜

• 扁平苔癬樣ᵃ
• 硬化性苔癬樣ᵃ
• 包莖或尿道口疤痕或狹窄ᵃ
• 外陰糜爛/裂隙/潰瘍
• 陰道疤痕或陰蒂/陰唇黏連ᵃ

肌肉、筋膜、關節侵犯

• 關節痛或關節炎
• 水腫
• 筋膜炎ᵃ
• 繼發於筋膜炎或硬化的關節僵硬或攣縮ᵃ
• 肌肉痙攣
• 重症肌無力 (myasthenia gravis)
• 肌炎或多發性肌炎

其他器官系統侵犯——心血管

• 心包積液 (pericardial effusion)
• 心臟傳導異常或心肌病變 (cardiomyopathy)

眼科

• 眼瞼炎 (blepharitis)
• 疤痕性結膜炎 (cicatricial conjunctivitis)
• 融合性點狀角膜病變 (confluent punctate keratopathy)
• 眼睛乾澀、砂礫感或疼痛
• 眼眶周圍過度色素沉著
• 畏光 (photophobia)

胃腸道 (GI)

• 厭食、噁心、嘔吐、腹瀉、體重減輕、生長遲滯 (failure to thrive)
• 食道蹼ᵃ
• 食道上三分之一狹窄/狹隘ᵃ
• 外分泌胰功能不全 (exocrine pancreatic insufficiency)

造血與免疫

• 自體抗體（自體免疫溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑）
• 嗜酸性球增多 (eosinophilia)
• 低/高免疫球蛋白血症 (hypogammaglobulinemia/hypergammaglobulinemia)
• 淋巴球減少 (lymphopenia)
• 血小板減少 (thrombocytopenia)
• 雷諾現象 (Raynaud phenomenon)

肝臟

• 總膽紅素升高
• 鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase) 升高
• 轉胺酶 (transaminases) 升高

神經

• 周邊神經病變 (peripheral neuropathy)

肺臟

• CT 上的氣體滯留 (air trapping) 與支氣管擴張 (bronchiectasis)
• 經切片ᵃ或症候群診斷的閉塞性細支氣管炎
• 隱原性機化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia)
• 肋膜積液 (pleural effusions)
• 限制性肺病 (restrictive lung disease)

腎臟

• 腎病症候群

ᵃ 根據 NIH 共識標準之慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的診斷性特徵。所列其他徵象與症狀，在沒有進一步檢測或其他器官系統侵犯的證據下，不足以確立慢性 GVHD 的診斷。最常見的 GVHD 表現以粗體顯示。改編自 Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:389-401.e1.

組織病理學 (HISTOPATHOLOGY)

急性皮膚 GVHD 組織學特徵為壞死性角質細胞 (necrotic keratinocytes) 的存在，伴隨真皮淋巴球浸潤（通常稀疏）與基底空泡性介面變化（圖 129-9）。伴毛囊紅斑的早期 GVHD 侵犯與侷限於毛囊的侵犯相關。表皮下裂隙形成（grade III）顯示較嚴重的侵犯，而表皮與真皮完全分離（grade IV）則對應於類似毒性表皮壞死溶解的臨床發現。Grade IV 侵犯在組織學上可能無法與藥物引起的毒性表皮壞死溶解區分，需要仔細的臨床相關性判斷。嗜酸性球 (eosinophils) 的存在曾被用來反對 GVHD 的診斷;然而它無法可靠地用以區分 GVHD 與藥物過敏 (drug hypersensitivity)。⁷³ 植入症候群 (engraftment syndrome) 是發生在自體 HCT 或 allo-HCT 後嗜中性球植入時、所知甚少的一種現象，特徵為非特異性的紅斑性皮膚疹、發燒與肺水腫。⁷⁴ 在組織學上，可能無法區分植入疹 (engraftment rash) 與早期（grade I）急性 GVHD。

慢性 GVHD 的表皮變化可能與急性疾病者無法區分，特徵為空泡性介面皮膚炎與表皮角化不良角質細胞（圖 129-10A）。附屬器結構 (adnexal structures) 常受影響。上真皮的硬化型侵犯可能類似硬化性苔癬，伴表皮萎縮、過度角化、毛囊栓塞，以及上真皮膠原蛋白呈蒼白、均質化的外觀（圖 129-10B）。硬化型 GVHD 的特徵為膠原束增厚、纖維母細胞數目增加、附屬器周圍脂肪喪失與附屬器周圍發炎，並可能無法與局部硬皮病及硬皮病區分。皮下與筋膜侵犯相應地顯示脂肪間隔 (fat septae) 與筋膜的變化，包括增厚、水腫與纖維化。可能可見由不等數目的淋巴球、組織球 (histiocytes) 與嗜酸性球所構成的發炎浸潤。⁵⁷,⁷⁵

口腔黏膜 GVHD 的組織學反映出與表皮 GVHD 所見類似的介面變化，但不伴隨棘層增厚 (acanthosis)。唾液腺的淋巴球浸潤類似於修格連症候群 (Sjögren syndrome) 所見的變化。⁷⁵,⁷⁶

診斷 (DIAGNOSIS)

實驗室檢查 (LABORATORY TESTS)

急性 GVHD 皮膚侵犯的診斷是根據臨床病理相關性，特別是排除藥物與感染性病因。總膽紅素濃度與腹瀉量的量化與皮膚疾病一起用以將疾病分期（見表 129-3）。嗜中性球計數大於 0.5 × 10⁹/L 且血小板計數大於 20 × 10⁹/L 的存在指出植入，並使植入症候群進入急性 GVHD 的鑑別診斷。⁷⁴

近年來，全基因組關聯研究與蛋白質體學 (proteomic) 研究已協助辨識 GVHD 病人的潛在生物標記。被發現對急性 GVHD 具診斷與預後價值的候選標記包括 TNF 受體-1、IL-2 受體-α、IL-8、肝細胞生長因子 (hepatocyte growth factor) 與再生胰島衍生 3α (regenerating islet-derived 3α)。這些標記濃度升高與無反應的可能性增加以及較差的存活相關。⁷⁷ 其表現增加可能與急性 GVHD 相關的其他標記包括 BAFF、IL-33、CXCL-10 與 CXCL-11。⁷⁸

在慢性 GVHD 中，循環 B 細胞亞群與調節型 T 細胞減少與疾病相關。²⁸,³⁷,⁶⁹,⁷⁹ BAFF、CXCL-9、elafin、胺基胜肽酶 N (aminopeptidase N)、可溶型 IL-2 受體-α、IL-4、IL-6 與 TNF 也與慢性 GVHD 中的診斷用途相關。⁸⁰⁻⁸² TNF 在慢性疾病中已顯示出診斷與預後兩方面的價值。⁸³ 雖然在多數 allo-HCT 後的病人中可能可見自體免疫標記，但其存在通常對於慢性 GVHD 表現的發展不具特異性。在一個 NIH 世代中，62% 的慢性 GVHD 病人被辨識出自體抗體，35% 的病人有多種抗體。最頻繁的抗體為抗核抗體（29%）與類風濕因子（rheumatoid factor，13%）。³⁷ 在 GVHD 病人中已報告的其他自體抗體包括抗雙股 DNA、抗 PDGF 與抗 HY。³¹,³⁹,⁸⁴ 辨識疾病活性的特異性生物標記是急性與慢性 GVHD 研究的重點領域。⁸²

特殊檢查（包括影像學檢查）(SPECIAL TESTS [INCLUDING IMAGING STUDIES])

對皮下硬化型與筋膜疾病及肌炎的懷疑可藉由 MRI 確認，特別是在未觀察到明確硬化變化的病例，或當筋膜或肌肉切片被延後進行時。⁸⁵

高頻超音波、⁸⁶ 數位熱顯影 (digital heat mapping) 與硬度計測量 (durometry) 也已被用於研究 GVHD 中的皮膚硬化，但在臨床實務中並未廣泛可得。

鑑別診斷 (DIFFERENTIAL DIAGNOSIS)

急性 GVHD 的鑑別診斷範圍廣泛，且特別具有挑戰性，因為其臨床與組織學特徵常無法與麻疹樣藥物疹 (morbilliform drug eruption) 及植入症候群區分，後者繼嗜中性球恢復之後發生，並以麻疹樣疹、發燒與肺水腫表現。它也可能伴隨總膽紅素升高與腹瀉，且在組織學上與急性 GVHD 相似。⁷⁴ 雖然植入症候群一般認為比 GVHD 更早在移植後發生，但超急性 GVHD (hyperacute GVHD) 也可能在此時間窗內表現。與急性 GVHD 相比，植入症候群傾向對類固醇較有反應。化療毒性紅斑可能在移植後長達 1 週發生，並涵蓋對化療的多種皮膚反應。常與化療毒性紅斑相關的化療藥物包括 cytarabine、anthracycline、5-FU、capecitabine、taxanes 與 methotrexate。⁴⁶,⁸⁷ 另一個需考慮的鑑別診斷是淋巴球恢復疹 (eruption of lymphocyte recovery)，它代表化療後約 3 週的免疫系統恢復，並可能伴隨發燒。病毒再活化在 HCT 後很常見，包括第 6 型人類疱疹病毒 (human herpesvirus-6) 再活化、巨細胞病毒與 EB 病毒 (Epstein-Barr virus)，可能以麻疹樣疹表現。由於慢性 GVHD 的表現相當多變，還有許多其他潛在的鑑別診斷。一個重要的考量是 HCT 後情境中並非每一個皮膚發現都代表 GVHD。切片有助於協助區分無法確診的表現。這些病人中一個重要的鑑別診斷是蠕形蟎毛囊炎 (Demodex folliculitis)，它在 HCT 受贈者免疫抑制的情境中日益常見。表 129-7 概述移植物抗宿主病的鑑別診斷。

表 129-7:移植物抗宿主病的鑑別診斷

急性移植物抗宿主病 (Acute GVHD)

• 藥物疹
• 淋巴球恢復疹
• 植入症候群疹
• 暫時性棘層鬆解性皮膚病 (transient acantholytic dermatosis)
• 毒性表皮壞死溶解（針對 stage IV 疾病）
• 化療毒性紅斑
• 病毒疹

慢性 GVHD——表皮侵犯

• 藥物疹
• 蠕形蟎毛囊炎 (Demodex folliculitis)
• 濕疹性藥物疹
• 扁平苔癬
• 慢性苔癬樣糠疹 (pityriasis lichenoides chronica)
• 馬拉色菌毛囊炎 (Pityrosporum folliculitis)
• 乾癬

慢性 GVHD——硬化型侵犯

• 嗜酸性球性筋膜炎
• 硬化性苔癬
• 局部硬皮病
• 腎源性系統性纖維化 (nephrogenic systemic fibrosis)
• 放射性皮膚炎 (radiation dermatitis)
• 系統性硬化症

併發症 (COMPLICATIONS)

慢性 GVHD 所引起的皮膚糜爛與潰瘍可能導致繼發性感染。在系統性皮質類固醇與某些 GVHD 療法（如 sirolimus）的情境下，這些病人的傷口癒合常緩慢且困難。⁸⁸ 導致關節功能受限的硬化變化可能造成功能障礙與關節攣縮。軀幹的硬化型侵犯可能導致限制性肺病。

HCT 存活者因先前暴露於游離輻射、GVHD 相關的免疫失調，以及 GVHD 的免疫抑制治療，罹患黑色素瘤與非黑色素瘤皮膚癌的風險增加。⁸⁹⁻⁹¹ 皮膚鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 與黑色素瘤也可能因長期使用 voriconazole（一種強效光敏劑，可能用於抗真菌治療或預防）治療而增加。⁹²,⁹³ 在以 psoralen 與紫外線 A (PUVA) 治療 GVHD 後，也有報告出現多發性鱗狀細胞癌。⁹⁴ 由於感染風險增加與傷口癒合不良，這些病人的皮膚癌治療具有挑戰性。

預後與臨床病程 (PROGNOSIS AND CLINICAL COURSE)

雖然 GVHD 的存在與惡性腫瘤復發風險降低相關，但 GVHD 導致顯著的罹病率，特別是在類固醇難治型疾病的病人中。慢性 GVHD 是 HCT 病人在原發疾病復發之後、長期死亡率的第二大主要原因。⁹⁵ 廣泛（>50%）的皮膚侵犯⁹⁶ 與「苔癬樣」皮膚組織學也可能與較差的存活相關。硬化型皮膚與死亡率之間的關聯被認為與所需的較高免疫抑制劑量有關，因而感染風險增加。硬化型皮膚也很可能是較嚴重疾病（例如肺病，可能直接影響死亡率）的標記。許多系統性危險因子預示著不良預後，包括由急性進展至慢性 GVHD 的進行型病史、⁹⁷ 血小板減少（少於 100,000 cells/mL）、⁵⁶ 膽紅素升高、⁹⁸ 年齡較大、胃腸道症狀，以及在 6 個月時對治療缺乏反應。⁹⁷

預防 (PREVENTION)

GVHD 的預防始於移植之前，包括選擇 HLA 最為相符的捐贈者、GVHD 預防療程，以及在某些情況下對移植物進行 T 細胞去除或操作。T 細胞去除是透過體外 T 細胞陰性篩選或富集 CD34+ 幹細胞族群來達成，或更常見地透過體內以抗 T 細胞療法治療來達成，例如移植後環磷醯胺、⁹⁹ 或 alemtuzumab（一種抗 CD52 單株抗體）。¹⁰⁰,¹⁰¹ 其他 T 細胞調節策略，包括 IL-2 與針對 IL-17 及 IL-21 的抗體，已被用以嘗試誘導調節型 T 細胞的擴增。¹⁰²,¹⁰³ 儘管 T 細胞調節可能導致較高的移植失敗、癌症復發與感染率，但研究顯示旨在降低 GVHD 發生率的策略可能會改善整體死亡率。¹⁰⁴,¹⁰⁵ 預防性免疫抑制治療與造血移植物的投予同時開始，但如同 T 細胞去除，此類治療必須與移植物抗白血病/淋巴瘤效應減弱及長期感染風險的潛在可能性相權衡。最重要的策略之一是日益增加在前置處置療程中使用抗人類 T 淋巴球免疫球蛋白（或抗胸腺細胞球蛋白），¹⁰⁶,¹⁰⁷ 此策略在急性與慢性 GVHD 中均已顯示出療效。在此情境下投予抗胸腺細胞球蛋白已被證明能顯著降低 2 年時慢性 GVHD 的發生率，並導致免疫抑制的停用且有改善存活的趨勢。¹⁰⁸

Sirolimus 是一種哺乳動物雷帕黴素標靶 (mammalian target of rapamycin) 抑制劑，已被用於預防性療程中，與標準治療合併使用或取代鈣調磷酸酶抑制劑，且相較於鈣調磷酸酶抑制劑可能具有耐受性改善的優點。¹⁰⁹,¹¹⁰

如同實體器官移植，皮膚癌篩檢與針對光保護措施的病人衛教是所有 HCT 病人（特別是發展為慢性 GVHD 者）的關鍵預防策略。¹¹¹ 病人也處於系統性感染的升高風險中;因此，落實預防性感染症建議並仔細監測皮膚感染（特別是在有慢性皮膚糜爛/潰瘍的病人中）是明智之舉。最後，針對皮膚硬化與筋膜侵犯早期徵象（包括皮膚緊繃、水腫、肌肉痙攣與活動範圍受限）的病人衛教，可能有助於早期診斷與開始治療。

治療 (TREATMENT)

急性移植物抗宿主病的處置 (MANAGEMENT OF ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE)

急性 GVHD 的治療通常在醫院內開始，因其鄰近 HCT 日期且需要密切觀察。輕度（grade I）皮膚侵犯而無肝臟或胃腸道症狀的病人可能對高效價局部類固醇有反應。然而，較嚴重的皮膚侵犯或內臟器官侵犯的存在則必須以系統性皮質類固醇治療。中度至重度急性 GVHD 的病人可能需要以 methylprednisone 1 to 2 mg/kg/day 治療;然而，較低的劑量也可能足以控制疾病。皮膚剝脫的病人需要細緻的皮膚照護、感染監測與類似毒性表皮壞死溶解的液體管理。約 50% 的病人對系統性皮質類固醇有反應;然而那些需要額外治療者，通常會接受增加劑量的 GVHD 預防藥物（最常見為 tacrolimus、cyclosporine 或 methotrexate）或額外治療，包括馬抗胸腺細胞球蛋白 (horse antithymocyte globulin)、體外光分離術 (extracorporeal photopheresis, ECP) 與 mycophenolate mofetil。¹¹² Mycophenolate mofetil 在侷限於皮膚的急性 GVHD 病人中特別有幫助，一個大型病例系列顯示其反應率達 92.3%。¹¹³ 其他藥物包括 alemtuzumab、¹⁰⁰ basiliximab、¹¹⁴ inolimumab、¹¹⁵ daclizumab、¹¹⁶ etanercept、¹¹⁷ infliximab、¹¹⁸ denileukin diftitox、pentostatin、¹¹⁹ sirolimus¹²⁰ 與間質幹細胞 (mesenchymal stem cells)。¹²¹ Levine 與同事¹¹⁷ 證明以類固醇與 etanercept 治療的病人中，有 81% 達到皮膚症狀完全緩解，相較於單獨使用類固醇（完全緩解 = 47%）。同樣地，infliximab 在急性治療難治型皮膚 GVHD 中也顯示出成功（33% 至 60%）。¹¹⁸

治療急性 GVHD 的免疫抑制必須始終與感染風險及移植物抗白血病效應的減弱相權衡。在增加免疫抑制之前，有時偏好投予 ECP。ECP 被認為能調節異體反應性 T 細胞與樹突細胞 (dendritic cell) 活性。在 ECP 期間，血液中的白血球部分透過分離術從病人體內移除，與 8-methoxypsoralen 混合，以 UVA 光照射，然後回輸給病人。在一項檢視 ECP 研究的彙總分析中，急性皮膚 GVHD 的整體反應率為 84%。¹²² 在一項隨機試驗中，在系統性類固醇之外加上 ECP 帶來較高的反應率，特別是針對僅限皮膚的急性 GVHD。¹²³ ECP 的限制包括手術的時間投入——1 個療程需在連續 2 天各花費數小時、需要專用分離術中心及其成本、可能延長的血管通路，以及液體失衡。ECP 治療的最佳頻率與持續時間尚不明確。通常每週給予 1 個療程，隨後在達到反應時減量。光照治療（UVA1、¹²⁴ PUVA、¹²⁵ 窄波 UVB¹²⁶）也已被用於急性 GVHD，¹²⁷ 但在住院情境中後勤上具有挑戰性，且應謹慎投予以避免誘發紅斑。在一項 2008 年的研究中，55 名類固醇抗性急性 GVHD 的參與者中有 39 名（71%）對間質幹細胞輸注持續達到完全或部分反應。¹²⁸ 無論間質幹細胞來源為何（HLA 相符、半相合 [haploidentical] 或第三方不相符捐贈者），均可見反應，且未觀察到免疫原性 (immunogenicity)。在一項第 I 期研究中，報告的反應率為 67.5%，其中 27.5% 經歷完全反應。¹²¹ 間質幹細胞在 GVHD 中的免疫調節機轉尚不明確，但可能是透過誘導調節型 T 細胞。

慢性移植物抗宿主病的處置 (MANAGEMENT OF CHRONIC GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE)

皮膚科醫師應在慢性 GVHD 處置的多專科方法中扮演關鍵角色，始於仔細評估皮膚侵犯的亞型與範圍。結合對其他器官系統活性、感染風險、復發風險與 GVHD 預後危險因子的了解，便可做出關於局部、物理（如光照治療）與系統性治療是否適當的決定。若移植醫師開立系統性治療，建議定期進行皮膚科監測，以區分藥物不良反應或其他新的皮膚疾病與 GVHD、評估皮膚疾病反應，並監測感染與皮膚惡性腫瘤。對於無硬化性特徵的輕度慢性皮膚 GVHD（包括扁平苔癬樣、魚鱗癬樣與丘疹鱗屑型），可單獨使用局部類固醇或與系統性類固醇合併使用，並密切追蹤及篩檢較重大或系統性疾病。¹²⁹ 治療通常包括每日兩次塗抹中至高效價局部類固醇與局部鈣調磷酸酶抑制劑，¹³⁰ 對於較厚或難治型病灶可能在密封 (occlusion) 下使用。局部鈣調磷酸酶抑制劑對於治療皮膚萎縮高風險區域（例如臉部 [包括嘴唇] 與間擦部位 [intertriginous surfaces]）特別有用。然而，廣泛塗抹局部鈣調磷酸酶抑制劑可能導致系統性吸收。¹³¹ 局部治療的其他目標包括緩解搔癢與預防皮膚崩解 (skin breakdown) 及感染。也應採取規律的保濕以維持皮膚完整性，並嚴格進行光保護。無皮疹的搔癢可用低效價局部類固醇與薄荷醇 (menthol) 為基底的乳霜治療。雖然以高於標準劑量的系統性抗組織胺通常有幫助，但應謹慎以避免誘發或加重口腔與眼睛乾燥症狀。¹³²

光照治療對於侷限性表皮型或硬化型疾病、且其他方面未需要系統性治療（例如無內臟器官系統侵犯），或系統性免疫抑制治療為禁忌（例如活動性感染）的病人可能適合。資料僅限於軼事性病例與病例系列。較長波長的 UVA（340 to 400 nm;UVA-1）對於慢性 GVHD 的纖維化型可能特別有益。¹²⁴ UVA-1 不需攝食/局部使用 psoralen，且比全光譜 UVA 更深入穿透真皮。UVA-1 被認為能增加基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases) 的合成，並透過 IL-1 與 IL-6 減少前膠原蛋白 (procollagen) 的合成。它也可能降低轉化生長因子-β、TNF、IL-8 與 IL-10 的濃度。雖然 UVA-1 在美國尚未廣泛可得，但它似乎耐受性良好、可接受用於兒科，且不與持續性光敏感、致癌風險或口服 psoralen 可能發生的潛在胃腸道問題相關。最大的系列描述以 UVA-1 治療硬化型 GVHD 後的皮膚軟化，24 名 GVHD 病人中有 17 名（70.8%）出現此效果，以接受高劑量 UVA-1 的病人反應率最佳。¹³³ 在一項對 7 名苔癬樣 GVHD 與 3 名硬化型 GVHD 病人的中劑量 UVA-1 光照治療研究中，3 名硬化型 GVHD 病人全部表現出部分反應或改善。¹³⁴ Ständer 與同事¹³⁵ 描述 5 名成人病人以中劑量 UVA-1 及 1 名兒童以低劑量 UVA-1 治療後，皮膚病灶軟化、關節活動度改善與皮膚糜爛癒合。Calzavara Pinton 與同事¹³⁶ 描述 5 名有硬化型侵犯的病人以 UVA-1 治療，其中 3 名完全消退，2 名部分反應。雖然 UVA-1 可能加劇色素異常，但皮膚癌的風險顯著低於與 PUVA 相關的風險。¹³⁷ PUVA 在治療 GVHD 上顯示的療效有限，且與潛在的光毒性 (phototoxicity) 及皮膚癌風險相關。¹³⁸ 窄波 UVB 也已被使用，在主要為「苔癬樣」疾病的病人中有部分反應。¹²⁶,¹³⁹ 投予光照治療時必須小心，因為 UV 輻射可能觸發皮膚疾病的惡化。也應考量皮膚癌風險評估與光敏感藥物的併用。特別是 voriconazole 治療，在此情境中是重要的光敏劑，可能增加鱗狀細胞癌與黑色素瘤的風險。⁹²,⁹³

中度至重度 GVHD 的第一線治療是高劑量系統性類固醇，通常與其他免疫抑制劑合併使用。¹²⁹ 中度至重度疾病（3 個或更多器官受侵犯、任一器官有中度或重度侵犯，或肺臟侵犯）的病人通常需要長期系統性治療。⁵⁰ 與 azathioprine、thalidomide、mycophenolate mofetil、Plaquenil 與 sirolimus 的合併治療，作為第一線治療相較於單獨使用 prednisone 並未顯示顯著益處。¹²⁹ 鈣調磷酸酶抑制劑應與系統性類固醇合併使用，並在緩和類固醇依賴上特別有幫助。¹⁴⁰

在無法從系統性皮質類固醇減量或為類固醇難治型的慢性 GVHD 病人所使用的眾多系統性治療中，沒有任何單一治療被證明具有確立的優越性。目前沒有美國食品藥物管理局核准的慢性 GVHD 治療。由於對疾病過程的了解不足以及缺乏高品質的臨床試驗，決定偏好的第二線或挽救性 (salvage) 藥物變得複雜。慢性 GVHD NIH 共識計畫已認知到在慢性 GVHD 領域推動臨床試驗發展的需求，該計畫納入了一套標準化的器官系統評估系統與臨床試驗設計建議。⁵⁰ 不幸的是，經驗證的皮膚疾病活性測量方法仍有限制，且未在臨床照護中常規實施。¹⁴¹ 理想上，未來治療試驗中的皮膚科協作將允許更佳地量化皮膚疾病反應。反應應在開始系統性治療後 8 至 12 週評估。若病人在 4 週後仍進展，則應提供新的治療選項。¹²⁹ 顯著的硬化型疾病可能需要相當較長的治療期間才能判定效果。

ECP 是類固醇難治型慢性 GVHD 的主要挽救性療法，特別是在有皮膚硬化證據、且因系統性免疫抑制而有不良反應高風險的病人中。ECP 具有絕佳的安全性，但其限制在於需要持續的靜脈通路。一項針對慢性 GVHD 的 ECP 研究彙總分析發現皮膚疾病的整體反應率為 71%。¹²² 在一項對 71 名病人的大型回溯性分析中，61% 可見反應，最佳反應見於 44 名（61%）病人，最明顯者為皮膚。血小板減少與較低的反應率相關。¹⁴² 患有典型慢性 GVHD 與重疊型急性及慢性 GVHD 的病人在以 ECP 治療後表現出較佳的存活。¹⁴³ ECP 對於皮下組織與筋膜有深層硬化型侵犯的病人可能特別有用。雖然 GVHD 相關的筋膜炎類似嗜酸性球性筋膜炎，但與嗜酸性球性筋膜炎相對，GVHD 相關的筋膜炎對類固醇治療反應不佳，並可能導致顯著的長期功能障礙。數篇病例報告描述成功使用 ECP 治療 GVHD 相關筋膜炎。¹⁴⁴

Imatinib mesylate 是一種對 bc-abl、c-kit、PDGFR 及其他激酶具活性的多激酶抑制劑，據報告在低於治療慢性骨髓性白血病通常所給予的劑量（成人:400 mg daily;兒童 260 mg/m² daily）下具有適度的益處，因為此藥在 GVHD 病人中耐受性不佳。在一項專門針對硬化型皮膚 GVHD 的前瞻性研究中，Baird 與同事¹⁴⁵ 觀察到 14 名病人中有 5 名出現部分反應，活動範圍平均改善 26%。此藥在治療慢性骨髓性白血病的情境中一般耐受性良好;然而在 GVHD 情境中副作用很常見，包括低磷酸鹽血症 (hypophosphatemia)、疲倦、噁心、腹瀉、水腫與肌肉痙攣。所報告的適度效果與一項報告療效有限的大型系列一致，¹⁴⁶ 儘管許多先前的病例系列與其他研究顯示出較有希望的結果。¹⁴⁷⁻¹⁴⁹ Ibrutinib 是一種布魯頓酪胺酸激酶 (Bruton tyrosine kinase) 的小分子抑制劑，已在 GVHD 的小鼠模式中顯示出臨床前療效，臨床試驗正在進行中。¹⁵⁰⁻¹⁵²

Rituximab 在慢性 GVHD 病人中具有免疫調節作用，而顯示慢性 GVHD 病人 BAFF 濃度升高的資料支持此點。³² 在一項前瞻性、多中心隨機試驗中，27% 接受 rituximab 的病人在皮膚硬化與關節活動範圍上可見顯著的臨床反應，相較於 36% 接受 imatinib 的病人。在 rituximab 病人中，那些活化 B 細胞循環濃度較高者較可能治療成功。³⁵

Janus 激酶 (Janus kinase, JAK)/訊號轉導及轉錄活化因子 (signal transducer and activator of transcription, STAT) 訊號傳導的抑制劑 ruxolitinib 與 tofacitinib，也已顯示出有希望的臨床前與早期臨床結果。¹⁵³,¹⁵⁴ 一項研究報告以 ruxolitinib 治療的 54 名急性 GVHD 病人有 81.5% 的反應率，41 名慢性 GVHD 病人有 84.4% 的反應率。在 ruxolitinib 治療期間觀察到血球減少 (cytopenias) 與巨細胞病毒再活化。¹⁵³

表 129-8:慢性皮膚移植物抗宿主病的其他潛在系統性治療

免疫抑制劑

• Mycophenolate mofetil¹⁵⁶
• 鈣調磷酸酶抑制劑（cyclosporine、tacrolimus）¹⁵⁷

化療藥物

• Thalidomide¹⁵⁸
• Azathioprine¹⁵⁹
• Methotrexate¹⁶⁰
• Pentostatin¹⁶¹

抗微生物藥物

• Cyclophosphamide¹⁶²
• Clofazimine¹⁶³
• Hydroxychloroquine¹³²

小分子抑制劑

• Imatinib、¹⁴⁵ dasatinib、nilotinib
• Sirolimus¹⁵⁵
• Ruxolitinib、¹⁵³ tofacitinib¹⁵⁴
• Vorinostat¹⁶⁴
• Erlotinib¹⁶⁵

抗體與融合蛋白

• 抗胸腺細胞球蛋白¹⁰⁸
• Rituximab³⁵
• Infliximab、etanercept¹⁶⁶
• Alefacept¹⁶⁷
• Denileukin diftitox、basiliximab、daclizumab¹¹⁶

細胞激素

• 低劑量介白素-2¹⁶⁸

細胞療法

• 調節型 T 細胞過繼療法 (T-reg adoptive therapy)¹⁶⁹
• 間質幹細胞療法¹⁷⁰

放射治療

• 全淋巴結照射 (total nodal irradiation)¹⁷¹
• 胸腹照射 (thoracoabdominal irradiation)¹⁷²

其他

• 類視色素 (retinoids)¹⁷³
• 靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin)¹⁷⁴
• 體外光分離術 (extracorporeal photopheresis)¹²²
• Bortezomib¹⁷⁵
• Vismodegib¹⁷⁶

Sirolimus 也已被治療性地用於慢性 GVHD，一項第 II 期試驗證明 19 名病人中有 15 名（79%）出現臨床反應。¹⁵⁵

支持性照護 (SUPPORTIVE CARE)

支持性照護（包括物理治療與職能治療）在皮膚硬化與筋膜炎導致關節攣縮的病人中尤為重要。每週 5 天、每日 30 分鐘的負重運動對於保留活動範圍與骨骼健康很重要。深層組織按摩可能有助於保留筋膜炎病人的活動範圍。¹³²

慢性口腔與外陰陰道疾病的治療 (TREATMENT OF CHRONIC ORAL AND VULVOVAGINAL DISEASE)

侷限性口腔黏膜疾病可藉由塗抹高效價局部皮質類固醇凝膠或膏劑（fluocinonide gel 0.05%、clobetasol gel 0.05%、triamcinolone 0.1% 牙科膏劑）來控制。dexamethasone 0.5 mg/mL 與 prednisolone 15 mg/mL 的溶液也可作為漱口劑使用，對廣泛侵犯有益，應在口中含漱 4 至 6 分鐘、每日 4 至 6 次。¹⁷⁷ 難治型病灶可能對病灶內 triamcinolone 注射有反應。局部塗抹 tacrolimus 0.1% 軟膏也可與類固醇合併使用並用於維持治療;然而已有系統性吸收的報告。鈣調磷酸酶抑制劑也可調配成口服溶液。局部抗發炎藥物應與抗酵母菌沖洗劑（nystatin）合併使用，以避免在口服類固醇的情境下發生繼發性念珠菌 (Candida) 感染。Cyclosporine 與 azathioprine 漱口劑也可用於難治型疾病，但需要藥局調劑。患有唾液腺疾病的病人應避免口服抗組織胺以及其他致乾燥藥物（選擇性血清素再回收抑制劑、三環抗憂鬱劑）。對於唾液功能下降的病人，牙科衛生非常重要，且常建議居家氟化物治療。對於有嚴重唾液腺功能障礙的病人，建議使用唾液刺激物（如無糖口香糖）與催涎劑療法 (sialogogue therapy)（cevimeline、pilocarpine）。¹³²

雖然口周皮膚的硬化型侵犯不常見，但在此情境下需要積極的系統性治療。與慢性外陰陰道疾病相關的生殖器糜爛與裂隙可每晚以 clobetasol propionate 軟膏治療，並應減量至每週 2 至 3 次的維持程度。Fluocinolone 0.025% 軟膏可用於輕度疾病的病例，或用於已治療之重度疾病病例的維持治療。此外，tacrolimus 軟膏也常被用於此區域的維持治療。若雌激素 (estrogen) 非禁忌，透過局部乳霜、陰道環或口服補充的荷爾蒙補充可能改善生殖器皮膚的完整性。侷限性陰道疤痕/沾黏可用擴張器或徒手分離來治療;然而，厚的陰道疤痕可能需要手術介入。¹⁷⁸

圖 129-1:急性與慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的修訂分類。aGVHD，急性移植物抗宿主病;bx，切片 (biopsy);cGVHD，慢性移植物抗宿主病;HCT，造血細胞移植;SCT，幹細胞移植。（改編自 Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:389-401.e1.）

圖 129-2:急性移植物抗宿主皮膚表現的光譜。急性皮膚移植物抗宿主反應。侵犯耳部 (A)、手掌 (B) 與足底的紅斑性斑疹是早期皮膚侵犯的特徵。C，毛囊型移植物抗宿主病 (GVHD)。毛囊周圍侵犯是皮膚侵犯的早期表現。D，GVHD 相關壞死溶解。異體造血細胞移植後因復發性急性淋巴芽細胞白血病而行捐贈者白血球輸注後，出現伴水疱形成的急性 GVHD。E，急性 GVHD 呈類似毒性表皮壞死溶解表現的皮膚剝脫。

圖 129-3:扁平苔癬樣慢性移植物抗宿主病。後頸與上背部呈網狀紫紅色斑塊伴乾燥脫屑。

圖 129-4:異色症型慢性移植物抗宿主病。胸部與近端手臂的色素減退、過度色素沉著與紅斑。

圖 129-5:Blaschko 線型慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。扁平苔癬樣慢性 GVHD 以單側呈現於右側背部的 Blaschko 線分布。（經 Milan J. Anadkat, MD 許可使用。）

圖 129-6:手背與手指的局部硬皮病樣過度色素沉著、光亮硬化性斑塊，造成功能障礙。

圖 129-7:硬化型移植物抗宿主病 (GVHD) 皮膚表現的臨床光譜。A，上背部類似硬化性苔癬的點滴狀白色斑塊。B，背部色素減退與過度色素沉著伴廣泛的淺層與深層真皮硬化。C，左背與脇腹先前帶狀疱疹感染部位之分布的局部硬皮病樣硬化性斑塊。D，鎖骨附近先前留置導管置入部位的局部硬皮病樣硬化性斑塊（同位反應）。E，前軀幹類似硬皮病的瀰漫性真皮硬化伴斑片狀過度色素沉著。F，慢性 GVHD 的皮下纖維化。沿內側手臂延伸出明顯的波紋伴堅實的結節質地，類似嗜酸性球性筋膜炎。伴有肘部活動範圍下降。

圖 129-8:外陰的重度慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。小陰唇部分吸收，伴殘餘外陰炎與萎縮性黏膜。周圍非黏膜皮膚的網狀過度色素沉著與慢性 GVHD 的發炎後變化一致。

圖 129-9:急性皮膚移植物抗宿主病的組織病理學特徵，grade II。可見上真皮發炎，伴淋巴球延伸進入真皮與介面變化。

圖 129-10:表皮型與硬化型慢性皮膚移植物抗宿主病的組織學特徵。A，扁平苔癬樣反應的組織病理學特徵。可見棘層增厚、顆粒層增厚 (hypergranulosis)、過度角化與尖銳的表皮突 (rete ridges)。發炎浸潤較通常見於特發性扁平苔癬者為稀疏。B，硬化型移植物抗宿主病。表皮有輕度、緻密的過度角化伴角質栓塞。整個真皮的膠原蛋白玻璃樣變性 (hyalinization)，附屬器結構喪失。

表 129-1:移植物抗宿主病發展的主要危險因子

表 129-2:比較急性 GVHD 與慢性 GVHD。GVHD 的基本概念由免疫抑制（由前置處置療程與 GVHD 預防所誘導）與免疫系統（移植物）活化之間的平衡所涵蓋。1966 年，Billingham 提出 GVHD 的 3 項基本要件:(a) 具免疫能力的移植細胞、(b) 可被移植細胞辨識且捐贈者缺乏的宿主抗原，以及 (c) 無法對移植細胞發動免疫反應的宿主。¹⁵ 這些具免疫能力的細胞是 T 細胞，其標靶為宿主組織上表現的 HLAs，以及關鍵的次要組織相容性抗原。

表 129-3:急性移植物抗宿主病的器官系統表現

表 129-4:急性移植物抗宿主病分期⁵⁶

表 129-5:慢性移植物抗宿主病的臨床特徵⁵⁰

表 129-6:根據美國國家衛生研究院共識標準之慢性移植物抗宿主病的徵象與症狀

表 129-7:移植物抗宿主病的鑑別診斷

表 129-8:慢性皮膚移植物抗宿主病的其他潛在系統性治療