類澱粉沉積症 (Amyloidosis) 精華筆記
定義與分類
- 類澱粉 (amyloid)：大多為細胞外的均質透明物質 (homogenous hyaline material)，呈異染性 (metachromasia)；經剛果紅 (Congo red) 染色後在偏光下呈蘋果綠雙折射 (apple-green birefringence)，經硫黃素 T (thioflavin T) 染色呈黃綠色螢光。
- 超微結構：直徑 10 至 15 nm 的纖維 (fibrils)；所有沉積物皆含五聚蛋白血清類澱粉 P 成分 (serum amyloid P-component, SAP)，並富含硫酸乙醯肝素蛋白聚醣與載脂蛋白 (apoE、apoJ、apoA4)。
- 共有 36 種類澱粉疾病，依構成纖維的次單位蛋白 (subunit protein) 定義，其中 11 種會侵犯皮膚。前驅物可為野生型 (wildtype) 或突變型（已知 > 500 種突變，可作診斷性基因標記）。
圖 125-1：類澱粉生成蛋白的替代構型（無定形聚集體、寡聚體、纖維）與纖維生成相關因子。
表 125-2：已知侵犯皮膚的類澱粉纖維蛋白、前驅蛋白、標的器官與皮膚表現。
致病機轉 (Pathogenesis)
- 前驅蛋白合成後可能錯誤折疊 (misfolding)，成因含膜交互作用、轉譯後修飾、擁擠、致病突變，以及酸化、溫度、蛋白濃度與氧化壓力。
- 纖維形成前可先呈無定形聚集體 (amorphous aggregates) 與寡聚體 (oligomers)，可誘導細胞凋亡與死亡；部分前驅蛋白經蛋白水解 (proteolysis) 後以裂解產物形式沉積。
系統型類澱粉沉積症 (Systemic Amyloidosis)
- 最常見為 AL、AA、ATTR（甲狀腺素運送蛋白/前白蛋白）。2013 英國系列：AL 65%、AA 18%、WT ATTR 7%、突變型 ATTR 10%。
- AL：異常漿細胞產生單株免疫球蛋白輕鏈；10% 至 20% 合併（陰燃）多發性骨髓瘤；侵犯心、腎、神經。心臟受侵者 1 年死亡率約 45%、中位存活 6 至 14 個月。
- AA：促發炎細胞激素（尤其 IL-6）使 SAA 持續升高；約 80% 有腎臟侵犯（主要罹病與死亡原因），胃腸道約 20%。
- ATTR：可呈神經病變、心肌病變、胃腸道、玻璃體、軟腦膜的重疊症候群；可表現為腕隧道症候群；突變型約 50% 有心肌病變。Met30 突變於葡萄牙北部與瑞典北部地方性流行；Ile122 突變見於 4% 非裔美國與非裔加勒比海族群。
- 流行病學：整體發生率每百萬人年 5 至 12 例。
系統型類澱粉的皮膚表現
- AL 約 10% 有捏夾與眼周紫斑 (pinch/periorbital purpura)；巨舌 (macroglossia)、舌部結節或側緣脊狀隆起為 AL 與 Aβ2m 特有。多達三分之一 AL 病人有皮膚徵象。
- 常見且具診斷性：小至中型血管壁類澱粉沉積，致血管脆弱與出血。
- AA 顯性皮膚侵犯罕見，但可併發化膿性汗腺炎、壞疽性膿皮症/發炎性腸道疾病、嚴重乾癬性關節炎，以及自體發炎疾病（家族性地中海熱等）。
- 遺傳型：ATTR 可有眼瞼/周邊瘀斑與乾燥；AGel 以皮膚鬆弛症 (cutis laxa) 為主；AApoAI 羧基端變異體有黃色斑丘疹狀鱗狀疹。
圖 125-2：系統型 AL 病人的捏夾、眼周與顏面紫斑。
圖 125-3：系統型 AL 病人的巨舌與側緣脊狀隆起。
皮膚（侷限性）類澱粉沉積症
- 斑狀類澱粉沉積症 (Macular amyloidosis)：約佔皮膚型 35%；好發膚色較深女性。肩胛間區（亦見手臂伸側、大腿、脛部）波紋狀「胡椒鹽 (salt-and-pepper)」色素過度沉著與減退。病理：輕度角化過度、乳頭層真皮類澱粉「小體 (corpuscles)」、含黑色素組織球環繞。
- 苔癬樣類澱粉沉積症 (Lichen amyloidosis)：最常見亞型（約 35%）；好發第五至六個十年男性、Fitzpatrick 膚色型較高者。初始症狀為劇烈搔癢（日曬改善、壓力惡化）。脛部與前臂線狀群集角化過度丘疹，可成斑塊。病理：表皮棘層肥厚、乳頭瘤狀、表皮突延長；乳頭層真皮嗜雙性物質周圍由噬黑色素細胞 (melanophages) 環繞。
- 雙相性皮膚類澱粉沉積症 (Biphasic)：約 15%，兼具斑狀與苔癬樣特徵。
- 變異型：毛巾相關、肛骶部（華人/日本人）、感覺異常性背痛 (notalgia paresthetica)、摩擦性、耳甲腔型。
- 結節性類澱粉沉積症 (Nodular)：蠟樣結節，好發足部與軀幹；多數為 AL（結節旁單型性漿細胞提示局部合成）；可進展為系統型 AL（高達 50%），高達 25% 與原發性修格連症候群相關，需長期追蹤。
- 異色性皮膚類澱粉沉積症 (Amyloidosis cutis dyschromica)：罕見，進行性瀰漫色素過度沉著與減退、萎縮；類澱粉位於乳頭層真皮、可被抗角蛋白抗體染色。
表 125-3：常見皮膚類澱粉沉積症（流行病學、部位、臨床與病理）。
圖 125-8：脛部線狀角化性丘疹，苔癬樣類澱粉沉積症特徵。
圖 125-10：苔癬樣類澱粉沉積症裂隙狀小球周圍由噬黑色素細胞環繞（H&E ×20）。
遺傳與搔癢
- 流行病學：斑狀型在亞洲、中東、南美高發，南中國與台灣最高，女性壓倒性優勢；家族性約佔 10%，與 OSMR、IL31RA、RET 突變相關。
- 皮膚苔癬樣類澱粉沉積症為第 2A 型多發性內分泌腫瘤 (MEN 2A) 變異型：約 95% 合併甲狀腺髓質癌 (MTC)、嗜鉻細胞瘤 (30% 至 50%)、原發性副甲狀腺亢進 (20% 至 30%)；RET 密碼子 634 突變者約 30% 會發生苔癬樣類澱粉沉積症，其中 77% 為女性。
- OSMR 編碼 OSMRb（OSM II 型受體與 IL-31 受體共用成分）；IL-31 與異位性皮膚炎、結節性癢疹、Sézary 症候群搔癢相關。病灶可見角質形成細胞凋亡增加、表皮神經支配過度、IL-31 受體與血清 IL-31 升高。
- 苔癬樣型纖維可能源自半乳糖凝集素 7 (galectin 7, Gal7) 子序列（僅 Gal7 結合硫黃素 T）。
診斷
- 病理：剛果紅對皮膚類澱粉結合可能微弱，硫黃素 T 或寶塔紅 (Pagoda red) 更佳；可用改良剛果紅免疫覆染與 h-FTAA 增敏。
- 免疫組織化學抗體組合：抗 P 成分、apoE、κ/λ 輕鏈、TTR、AA、β2m、抗角蛋白。侷限型皮膚類澱粉與基底角質形成細胞相關，CK5 為主要成分（苔癬樣 CK5 > 1 > 14 > 10）；可用 pan CK 或 34βE12（抗角蛋白 903，反應 CK5/1/10/14）。
- 實驗室：AL 查定量免疫球蛋白、血清/尿免疫固定、血清 κ/λ 游離輕鏈（系統型 AL > 95% 可測得純系）；AA 查 ESR、CRP、纖維蛋白原作 SAA 替代；ATTR 查血清 TTR 與 TTR 基因序列（約 25% 偶有單株免疫球蛋白）。
- 生化：腹部脂肪墊抽吸/切片診斷率—AL 80% 至 90%、AA 75% 至 80%、ATTR 約 40%；雷射捕捉顯微切割加質譜可分型並鑑定突變。
表 125-5：皮膚類澱粉沉積症的鑑別診斷。
治療
系統型
- 三大策略：抑制前驅蛋白、破壞寡聚體/纖維、增強清除。
- 降前驅蛋白：AA 用抗 IL-6（抗細胞激素）；AL 用高劑量地塞米松 (dexamethasone)、美法侖 (melphalan)、沙利竇邁類似物、蛋白酶體抑制劑、抗 CD38 單株抗體。ATTR 用沉默 RNA、反義寡核苷酸擊倒 TTR，或 TTR 四聚體穩定劑（二氟尼柳/他法米迪 diflunisal/tafamidis）。
- 纖維破壞劑（臨床試驗中）：去氧羥四環素 (doxycycline)（ATTR、AL、Aβ2m，並抑制 MMP-9）、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（綠茶）、薑黃素 (curcumin)。
- 免疫療法：抗 AL 抗體（第 III 期）、抗 P 成分抗體（搭配耗竭血清 SAP 的脯胺酸衍生小分子）。
皮膚型
- 系統型相關皮膚表現依上述一般策略；皮膚易及性可直接局部遞送（早期用 DMSO，新研究對斑狀/苔癬樣搔癢與色素改善快速但類澱粉未消退）。
- 結節型：主要顧慮為進展系統型 AL（達 50%），需評估單株丙種球蛋白病與器官侵犯；可能揭露原發性修格連病（用催涎劑或 DMARDs 如羥氯奎寧、甲胺喋呤）。無系統型 AL 時依大小/位置處理：刮除、切除、罕見病灶內甲胺喋呤或燒灼性雷射（局部復發風險 9%）。
- 侷限性皮膚型（斑狀/苔癬樣）：目標為中斷搔癢—抓搔—苔癬化循環。外用/病灶內類固醇、外用鈣調磷酸酶抑制劑、低劑量口服環磷醯胺、磨皮術、環孢素；雷射（CO₂、YAG、Nd:YAG、脈衝染料—不易留疤或色變）；窄波段 UVB；PUVA 併艾維 A 酸 (acitretin)；tocoretinate。
- 抗組織胺通常無效；可試外用辣椒素 0.025%；IL-31 受體拮抗劑為潛在方向。