類澱粉沉積症 (Amyloidosis)
PART 21
代謝、遺傳與系統性疾病 (Metabolic, Genetic, and Systemic Diseases)
重點一覽 (AT-A-GLANCE)
■ 類澱粉沉積疾病 (amyloid disease) 共有 36 種類型，依構成這些疾病纖維 (fibrils) 的次單位蛋白 (subunit proteins) 加以定義，其中 11 種會侵犯皮膚。
■ 皮膚類澱粉沉積症 (cutaneous amyloidosis) 可能反映了系統型類澱粉沉積，或侷限於皮膚和/或黏膜。
■ 纖維次單位蛋白的前驅物 (precursors) 可能在血液中循環和/或在局部合成；它們可能是野生型 (wildtype) 或突變分子，可藉由 DNA 定序分型。
■ 皮膚中的類澱粉物質可藉由病灶切片或腹部脂肪墊抽吸 (abdominal fat pad aspiration) 或切片採樣；其特徵為異染性 (metachromasia)，以及經剛果紅 (Congo red) 染色後呈現的蘋果綠雙折射 (apple-green birefringence)，或經硫黃素 T (thioflavin T) 染色後呈現的黃綠色螢光。
■ 沉積物可能侷限於乳頭層真皮 (papillary dermis)（斑狀與苔癬樣類澱粉沉積症），或以嗜剛果紅血管病變 (congophilic angiopathy) 及附屬器結構受侵犯為特徵（結節性類澱粉沉積症）。
■ 類澱粉可藉由免疫組織化學 (immunohistochemistry)、免疫電子顯微鏡 (immunoelectron microscopy) 和/或雷射捕捉質譜分析 (laser capture mass spectroscopy) 後接蛋白質定序加以分型。
■ 類澱粉疾病的治療取決於纖維次單位蛋白、相關臨床表現，以及疾病為系統型或侷限型。
■ 治療策略包括抑制前驅蛋白、破壞寡聚體 (oligomers) 和/或纖維，和/或增強沉積物的清除。
■ 侷限性皮膚類澱粉沉積症 (localized cutaneous amyloidoses) 在診斷與治療上具有特定的挑戰與機會，因為皮膚病灶易於取得、某些病例與已定義的遺傳異常相關，以及致病機轉中搔癢具有多因子病因。
定義 (DEFINITION)
類澱粉 (amyloid) 是一種病理實體，特徵為大多為細胞外的均質透明物質 (homogenous hyaline material)，其典型表現為異染性 (metachromatic)，可由染料的顏色變化觀察到，例如剛果紅（Congo red，溶液中實際為橙色）、結晶紫（crystal violet，在藍色背景上呈現深紅紫色）或硫酸鋁青藍（sodium sulfate Alcian blue，與類澱粉沉積物中的蛋白聚醣反應而呈現綠色）。其他可使用的染色包括棉染料 (cotton dyes)，例如天狼星紅（Sirius red，一種多偶氮染料）與寶塔紅 (Pagoda red)。類澱粉在組織切片中進一步定義為：經剛果紅染色後在偏光顯微鏡下呈現蘋果綠雙折射 (apple-green birefringence)，以及經硫黃素 T (thioflavin T) 染色後呈現典型的黃綠色螢光。在超微結構上，沉積物的主要成分為纖維 (fibrils)，其直徑為 10 至 15 nm、長度可變，累積於細胞外間隙中，可藉由電子顯微鏡觀察到。所有類澱粉沉積物的第二個特徵是存在五聚蛋白 (pentraxin)，即血清類澱粉 P 成分 (serum amyloid P-component, SAP)。除纖維與 SAP 之外，沉積物中還富含硫酸乙醯肝素蛋白聚醣 (heparan sulfate proteoglycan)，以及多種已藉由從組織中萃取類澱粉所鑑定出的蛋白。這些其他物質包括數種載脂蛋白 (apolipoproteins)，尤其是 apoE、apoJ 與 apoA4。¹ 因此，類澱粉沉積症的診斷是依切片組織的外觀、染色特性與超微結構特徵嚴格定義的（表 125-1）。
與皮膚科相關的類澱粉疾病 (AMYLOID DISEASES RELEVANT TO DERMATOLOGY)
不同型態的類澱粉疾病是由構成纖維的次單位蛋白來區分，已描述者有 36 種，各與不同的臨床實體相關，² 其中 11 種已知會侵犯皮膚和/或具有皮膚表現（表 125-2）。目前的 36 種次單位蛋白名單包括 6 種不同的載脂蛋白，尤其是與高密度脂蛋白相關的血清類澱粉 A（serum amyloid A, apoSAA），一種急性期反應物 (acute-phase reactant)，構成反應性或續發性 (AA) 類澱粉沉積症中的類澱粉；以及免疫球蛋白基因超家族的 2 個成員：免疫球蛋白輕鏈（immunoglobulin light chain, AL），原發性或骨髓瘤相關類澱粉沉積症的主要成分，以及 β₂-微球蛋白（β2-microglobulin, Aβ2m），長期接受血液透析或慢性腹膜透析病人的次單位蛋白（透析類澱粉沉積症, dialysis amyloidosis）。纖維次單位蛋白源自可溶性前驅物，其中大多可在血液中發現，但也可能由毗鄰類澱粉沉積物的細胞合成。它們可能是野生型 (wildtype, WT)（即與生理前驅物具有相同的胺基酸序列），但在數種型態的類澱粉沉積症中，已發現它們具有單核苷酸與胺基酸取代，對應於 DNA 序列中的點突變 (point mutations)。這些突變定義了家族型類澱粉沉積症，其中一個家系的多名成員受不同的器官特異性臨床症候群影響，但也可能發生於看似散發 (sporadic) 的類澱粉沉積症病例中。已鑑定出超過 500 種不同的次單位蛋白突變，或與數種型態類澱粉沉積症強烈相關的蛋白突變，為數種重要型態的類澱粉疾病提供了診斷性基因標記。³
類澱粉組織學定義特徵（表 125-1 內容）
- 均質透明 (Homogenous-hyaline)
- 大多為細胞外 (Mostly extracellular)
- 電子顯微鏡下典型的 10 至 15 nm 纖維 (fibrils)
- 異染性 (Metachromasia)
- 剛果紅雙折射 (Congo red birefringence)
- 硫黃素 T 黃綠色螢光 (Thioflavin T yellow-green fluorescence)
- 多種化學類型 (Multiple chemical types)
致病機轉 (PATHOGENESIS)
前驅蛋白在其來源細胞內合成後，可能採取多種構型，其中部分可能是對細胞內處理與分泌很重要的正常折疊中間體 (folding intermediates)。促成蛋白質錯誤折疊 (misfolding) 的細胞因子包括膜交互作用、細胞化學環境改變、轉譯後修飾 (posttranslational modifications)、擁擠 (crowding) 與致病性突變；在細胞內與細胞外環境中，酸化、溫度、蛋白濃度與氧化壓力都可能是重要因素。⁴
在類澱粉纖維形成之前，前驅蛋白可能採取無定形聚集體 (amorphous aggregates)、寡聚體 (oligomers) 及其他中間體的構型，這些可在體外證實，並在數種情況下於體內證實。聚集體尚未累積輔因子（如 SAP 與硫酸乙醯肝素蛋白聚醣），但似乎在介導與類澱粉沉積相伴或先於其發生的特定功能異常，以及誘導細胞凋亡與細胞死亡方面，扮演重要角色。此外，數種前驅蛋白在轉變為不溶性纖維的過程中會經歷蛋白水解 (proteolysis)，而特定的裂解產物 (cleavage products) 是從沉積物中回收到的次單位蛋白的主要型態。然而，無定形聚集體、寡聚體與替代纖維狀態之間的前驅物—產物關係仍有待完整定義（圖 125-1）。¹,⁴
系統型類澱粉沉積症 (SYSTEMIC FORMS OF AMYLOIDOSIS)
在三級照護中心 (tertiary care centers) 所見的病人，大多為系統型類澱粉沉積症，最常見者為 AL、AA，以及由甲狀腺素運送蛋白（transthyretin, ATTR，一種甲狀腺運送蛋白，又稱前白蛋白 prealbumin）所引起的類澱粉沉積症。在 2013 年一項來自英國的系列研究中，系統型類澱粉病人中 65% 為 AL、18% 為 AA、7% 為 WT ATTR、10% 為突變型 ATTR。⁵ 在 AL 中，高濃度的單株免疫球蛋白 (Ig) 輕鏈由異常的漿細胞族群產生，10% 至 20% 的病例與顯性或惡性陰燃 (smoldering) 多發性骨髓瘤相關。SAA 濃度持續升高是由促發炎細胞激素所觸發，尤其是介白素 (interleukin, IL)-6，這可能是慢性感染或風濕性或自體發炎疾病的結果。在 ATTR 中，循環中的 WT 或突變型 TTR 之轉換，可能反映為相對偏低的前驅蛋白濃度，這是由於一種「滙集 (sink)」效應，即前驅物可能沉積到既有的類澱粉上。AL 的器官系統侵犯在臨床上多樣，其中心臟、腎臟與神經系統疾病特別重要；在 AA 類澱粉沉積症中，約 80% 發生腎臟侵犯，是罹病率與死亡率的原因，胃腸道 (20%) 與心臟的侵犯較少；ATTR 可能表現為神經病變、心肌病變、胃腸道、玻璃體與偶發的軟腦膜 (leptomeningeal) 類澱粉沉積症等重疊性症候群。⁶
已知有皮膚侵犯的類澱粉纖維蛋白（表 125-2 內容）
| 纖維蛋白 | 前驅蛋白 | 標的器官 | 皮膚侵犯 |
|---|---|---|---|
| AL | 免疫球蛋白輕鏈 (Immunoglobulin light chain) | 除中樞神經系統外的所有部位 | 捏夾/直腸鏡檢後紫斑 (Pinch/postproctoscopic purpura)；結節；蠟樣斑塊；嗜剛果紅血管病變 (congophilic angiography)；巨舌 (macroglossia) |
| Aβ2M | β₂-微球蛋白 (β2-Microglobulin) | 肌肉骨骼系統 | 皮下與舌部結節 |
| AA | 血清類澱粉 A (Serum amyloid A) | 除中樞神經系統外的所有部位 | 脂肪墊抽吸/切片 |
| ATTR | 甲狀腺素運送蛋白 (Transthyretin) | 神經系統；心臟；玻璃體 | 眼周紫斑；結節；脂肪墊抽吸/切片 |
| AApoAI | 載脂蛋白 AI (Apolipoprotein AI) | 心臟；肝臟；腎臟；神經系統 | C 端變異體影響喉部與皮膚；黃色與斑丘疹狀鱗狀病灶 |
| ALys | 溶菌酶 (Lysozyme) | 腎臟 | 變異體可能表現為乾燥症 (sicca)、淋巴結病變、瘀點皮疹/瘀傷 |
| AGel | 凝溶膠蛋白 (Gelsolin) | 角膜；周邊神經系統 | 皮膚鬆弛症 (cutis laxa)；搔癢；瘀斑；脫髮 |
| ACys | 胱抑素 C (Cystatin C) | 腦出血 | 無症狀 |
| AGal7 | 半乳糖凝集素 7 (Galectin 7) | 侷限性皮膚 | 苔癬樣/斑狀類澱粉沉積症 |
| AIns | 胰島素 (Insulin) | 醫源性 (Iatrogenic) | 注射部位（胰島素幫浦） |
| AEnf | 恩夫韋肽 (Enfuvirtide) | 醫源性（HIV 藥物） | 局部注射部位 |
圖 125-1 內容（類澱粉生成蛋白的替代構型示意）
類澱粉生成蛋白 (amyloidogenic proteins) 的替代構型：未折疊 (Unfolded) → 折疊中間體 (Folding intermediates) → 部分折疊狀態 (Partially folded states) → 原生型 (Native)（沿能量 Energy 軸）。
蛋白質錯誤折疊的成因：轉譯後修飾 (Posttranslational modifications)、氧化壓力 (Oxidative stress)、蛋白濃度 (Protein concentration)、突變 (Mutations)、溫度 (Temperature)、細胞化學環境改變 (Altered cell chemistry)、擁擠 (Crowding)、膜交互作用 (Membrane interactions)。
相關聚集疾病範例：β 連結蛋白與包涵體 (β-Linked protein and inclusion)：Collins 小體—神經絲蛋白 (Neuroserpin)；Lewy 小體—α-突觸核蛋白 (α-Synuclein)；變異型庫賈氏病 (Creutzfeldt-Jakob disease) 類澱粉—普利昂蛋白 (Prion protein)；寡聚體 (Oligomers)：β-類澱粉胜肽 (β-Amyloid peptide)—β-類澱粉斑塊 (β-Amyloid plaque)；Pick 小體—Tau 蛋白；麩醯胺重複序列 (Glutamine repeats, huntingtin)—杭丁頓蛋白包涵體 (Huntingtin inclusion)。類澱粉纖維 (Amyloid fibrils) 與無定形聚集體 (Amorphous aggregates)：分子內接觸 (Intramolecular contacts) 與分子間接觸 (Intermolecular contacts)。（來源：Front Mol Biosci 2016; 3:1）
接續前文：胃腸道 (20%) 與心臟的侵犯較少；ATTR 可能表現為神經病變、心肌病變、胃腸道、玻璃體與偶發的軟腦膜類澱粉沉積症等重疊性症候群。⁶
較不常見的系統型類澱粉沉積症型態包括數種顯著與腎病變型類澱粉沉積症 (nephropathic amyloidosis) 相關的遺傳家族性症候群（apoA2、apoCII 與 apoCIII、纖維蛋白原 fibrinogen、溶菌酶 lysozyme），以及格子狀失養症 (lattice dystrophy)、皮膚鬆弛症 (cutis laxa) 與顱神經病變（凝溶膠蛋白 gelsolin）。³
雖然主導性的器官侵犯可能定義了各種系統型類澱粉沉積症的臨床表現，但通常存在瀰漫性侵犯，可能隨疾病進展而變得更明顯，或在死後解剖時才明顯。器官主導型疾病可能顯著影響 AL 病人的預後，心臟侵犯者的 1 年死亡率約為 45%、中位存活時間為 6 至 14 個月，相較之下，有軟組織（如巨舌、頷下腫脹）、骨骼與關節疾病的病人亞群中，2 至 3 年存活並不少見。在 AA 中，大多數病人有腎絲球疾病，表現為蛋白尿/腎病症候群；然而，也可能有間質性與血管性類澱粉，可能表現為肌酸酐 (creatinine) 升高或腎功能不全，而無顯著蛋白尿。WT 與突變型 ATTR 可能表現為腕隧道症候群 (carpal tunnel syndrome)，在可供研究的病例中可從屈肌支持帶 (flexor retinaculum) 取得類澱粉。雖然大多數突變型 ATTR 與神經病變相關，約 50% 也有心肌病變，在具有晚發型疾病相關特定突變的病人中，心肌病變可能主導臨床表現。
系統型類澱粉中的皮膚疾病 (SKIN DISEASE IN SYSTEMIC AMYLOIDS)
所有型態的系統型類澱粉都可能伴隨隱性或顯性的皮膚侵犯，同樣具有多變的臨床表現。顯性表現包括約 10% AL 病人的捏夾與眼周紫斑（圖 125-2），以及較少數的 ATTR 病人。巨舌、舌部結節或側緣脊狀隆起 (lateral ridging) 為 AL（圖 125-3）與 Aβ2m 所特有。
多達三分之一的 AL 類澱粉病人可發現皮膚科徵象。幾乎任何部位都曾被描述，包括臉部、頸部與手指。罕見可見硬皮病樣 (sclerodermoid) 與大皰性病灶⁷；也可發生毛髮與指甲變化。在 AL 中，可能在乳頭層或網狀層真皮中局部或瀰漫性出現裂隙狀腫塊 (fissured masses)。一個常見且常具診斷性的特徵是小型或中型血管壁中存在類澱粉（圖 125-4），導致血管壁脆弱與出血。顯性皮膚侵犯在 AA 類澱粉沉積症中罕見；然而，此型態的類澱粉可能使發炎性皮膚疾患複雜化，最顯著者見於化膿性汗腺炎 (Hidradenitis suppurativa)、壞疽性膿皮症/發炎性腸道疾病 (pyoderma gangrenosum/inflammatory bowel disease) 併嚴重發炎的病人，以及部分嚴重且未受控制的乾癬性關節炎 (psoriatic arthritis) 病人。AA 類澱粉沉積症也可能使具有特殊皮膚病灶的自體發炎疾病複雜化，例如丹毒樣紅斑（erysipelas-like erythema，家族性地中海熱 familial Mediterranean fever）、冷誘導蕁麻疹（cold urticaria，部分冷吡啉病變 cryopyrinopathies）、紅斑性斑點與丘疹（hyper-IgD 症候群）以及遊走性水腫性斑塊或眼周水腫（腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群 tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome）。皮膚表現偶可見於遺傳型類澱粉。ATTR 可能伴隨眼瞼與周邊瘀斑、萎縮性瘢痕、大皰性病灶、皮膚增厚與乾燥症⁸；皮膚鬆弛症 (cutis laxa) 是 AGel 的主要表現⁹；黃色與斑丘疹狀鱗狀皮疹可能使 AApoAI 的羧基端 (carboxyterminal) 變異體複雜化¹⁰；某些 ALys 變異體曾描述有瘀點皮疹/易瘀傷¹¹；ALys 與 ACys 曾發現有無症狀的皮膚沉積¹²（見表 125-2）。
系統型類澱粉的流行病學 (EPIDEMIOLOGY OF THE SYSTEMIC AMYLOIDS)
在來自梅約診所 (Mayo Clinic)、英國類澱粉沉積症轉介中心與斯堪地那維亞的大型系列研究中，系統型類澱粉的整體發生率為每百萬人年 5 至 12 例。⁵,¹³ 在 20 世紀期間，由慢性感染導致的 AA 類澱粉所佔的百分比下降，這與相關風濕病、發炎性腸道疾病及自體發炎疾病（如家族性地中海熱）的代表性增加相關。在歐洲與北美，估計有 5000 至 10,000 例 AA 類澱粉。全世界約有 100,000 人受家族性地中海熱影響；在土耳其、敘利亞、埃及與以色列，它是 AA 的常見原因，並佔由類澱粉沉積症所致腎臟疾病的顯著百分比。每年通報 1275 至 3200 例新的 AL 類澱粉，據此估計美國與歐洲有 15,000 名病人。由 ATTR 引起的家族性類澱粉多發性神經病變 (familial amyloid polyneuropathy) 的整體發生率為每年每百萬人 0.3 例，或全世界 5000 至 10,000 例。然而，最常見的 Met30 ATTR 突變的發生率有很大的差異，它在葡萄牙北部與瑞典北部呈地方性流行。Ile122 ATTR 突變由 4% 的非裔美國人與非裔加勒比海族群所攜帶，並見於西非部分地區。³,¹³,¹⁴
侷限性類澱粉沉積症 (LOCALIZED AMYLOIDOSIS)
排除與神經退化性疾病相關的中樞神經系統 (CNS) 類澱粉後，侷限型類澱粉約佔轉介中心所見病人的 10%。它們包括鼻咽（喉部 laryngeal）、眼部、泌尿生殖道與肺部類澱粉沉積症，以及可發生於各種部位的類澱粉瘤 (amyloidomas)。症狀反映特定的器官系統（例如喉部類澱粉的聲音嘶啞、泌尿生殖道類澱粉的肉眼血尿，以及常被誤認為淋巴瘤的結膜下腫塊）。大多數經生化特徵分析的侷限型類澱粉病例似乎為 AL，部分病例有證據顯示聚集體是由毗鄰的純系漿細胞 (clonal contiguous plasma cells) 所合成。儘管病人例行接受系統性侵犯的評估，疾病可能維持穩定或僅局部擴展，即使經長期觀察亦然，若能完整切除則有治癒的報告。¹⁵
皮膚類澱粉沉積症 (CUTANEOUS AMYLOIDOSES)¹⁶
斑狀類澱粉沉積症 (MACULAR AMYLOIDOSIS)
斑狀類澱粉沉積症 (Macular amyloidosis) 常見表現為肩胛間區大小不一的色素性斑片。它也可發生於其他部位，例如手臂伸側、大腿與脛部。典型表現為波紋狀的胡椒鹽 (salt-and-pepper) 外觀，伴有交替的色素過度沉著與色素減退（圖 125-6）。它在女性與膚色較深的病人中較常見。斑狀類澱粉沉積症的病理變化細微，若無臨床對照很容易被忽略。
常見皮膚類澱粉沉積症（表 125-3 內容）
| 流行病學 | 常侵犯部位 | 臨床外觀 | 病理特徵 | |
|---|---|---|---|---|
| 斑狀類澱粉沉積症 (Macular amyloidosis) | 約佔皮膚類澱粉沉積症病例的 35%；膚色較深的女性較常受影響 | 肩胛間區、手臂伸側、大腿與脛部 | 「胡椒鹽 (salt-and-pepper)」外觀，伴交替的色素過度沉著與色素減退 | 輕度表皮角化過度；乳頭層真皮內類澱粉「小體 (corpuscles)」聚集；含黑色素的組織球 (melanin-containing histiocytes) 環繞沉積物 |
| 苔癬樣類澱粉沉積症 (Lichen amyloidosis) | 約佔皮膚類澱粉沉積症的 35%；最常見的亞型；以五、六十歲（第五至第六個十年）的男性較常受影響 | 脛部與前臂，偶見上背部 | 線狀排列、堅實、色素性、群集、角化過度的丘疹，可演變為斑塊 | 表皮呈棘層肥厚 (acanthotic) 與乳頭瘤狀 (papillomatous)，伴基底層色素過度沉著與表皮突 (rete ridges) 延長；乳頭層真皮內有小堆嗜雙性物質 (amphophilic material)，周圍由噬黑色素細胞 (melanophages) 環繞 |
| 雙相性皮膚類澱粉沉積症 (Biphasic cutaneous amyloidosis) | 約佔病例的 15% | 兼具斑狀與苔癬樣類澱粉沉積症的特徵 | 臨床特徵重疊 | 病理特徵重疊 |
在乳頭層真皮內，有小堆類澱粉小球 (globules)，或稱「小體 (corpuscles)」。這些可能不規則散布，並非在每個表皮突都能發現。一個有用的線索（如同苔癬樣類澱粉沉積症）是存在罕見的含黑色素組織球環繞這些沉積物。通常需要特殊染色才能顯示類澱粉。表皮變化程度極輕微，僅有輕度角化過度（圖 125-7）。
苔癬樣類澱粉沉積症 (LICHEN AMYLOIDOSIS)
苔癬樣類澱粉沉積症 (Lichen amyloidosis) 是最常見的皮膚類澱粉沉積症類型。它通常於生命較晚期發病，主要在第五與第六個十年（五、六十歲），且在男性與 Fitzpatrick 膚色型較高的病人中較常見。此疾患的初始症狀是劇烈搔癢，可能因日曬而改善、於壓力期間惡化。色素過度沉著的病灶被認為是抓搔的次發結果。臨床上，病灶常發生於脛部與前臂，呈線狀排列、堅實、色素性、群集、角化過度的丘疹，可演變為大型斑塊（圖 125-8）；上背部也可能受侵犯。由於劇烈搔癢，表皮常呈棘層肥厚與乳頭瘤狀，伴有緻密的角質層 (compact horn)；角化過度、基底層角質形成細胞 (basal keratinocytes) 色素過度沉著與表皮突延長為典型表現。可能發生基底細胞空泡變化，伴有表皮內類細胞體 (cytoid bodies)。在病灶內或鄰近處，可能出現慢性單純苔癬 (lichen simplex chronicus) 的變化。在變寬的乳頭層真皮內，有小堆嗜雙性物質，常被噬黑色素細胞（吞噬黑色素的巨噬細胞）環繞（圖 125-9 與 125-10）。
雙相性皮膚類澱粉沉積症 (BIPHASIC CUTANEOUS AMYLOIDOSIS)
雙相性皮膚類澱粉沉積症 (Biphasic cutaneous amyloidosis) 是指斑狀類澱粉沉積症與苔癬樣類澱粉沉積症同時存在。此實體也可能以與水皰及異色症性 (poikilodermic) 皮膚病灶合併的型態存在。¹⁹
侷限性皮膚類澱粉沉積症的變異型 (VARIANT FORMS OF LOCALIZED CUTANEOUS AMYLOIDOSIS)
■ 毛巾相關類澱粉沉積症 (Towel-associated amyloidosis)：由與尼龍毛巾長期接觸所誘發。²⁰
■ 肛骶部類澱粉沉積症 (Anosacral amyloidosis)：主要描述於華人與日本病人，表現為肛骶區的褐色斑片或斑塊。常伴隨苔癬化 (lichenification)，且大多數病人報告搔癢。類澱粉沉積物見於乳頭層真皮，伴色素失禁 (pigment incontinence)。²¹
■ 感覺異常性背痛類澱粉沉積症 (Notalgia paresthetica amyloidosis)：一種通常發生於背部的孤立性感覺神經病變，可能與類澱粉相關，可能源自長期搔癢與抓搔。²²
■ 摩擦性黑變病或類澱粉沉積症 (Friction melanosis or amyloidosis)：與海綿、毛巾、植物棍枝與葉片長期接觸所致。依作者及其他人的看法，這些最有可能代表斑狀或苔癬樣類澱粉沉積症的變異型，具有相似的病理。²³,²⁴
■ 耳甲腔苔癬樣類澱粉沉積症 (Lichen amyloidosis of the auricular concha)：耳廓凹陷處 (bowl of the ear) 的色素過度沉著；可能為苔癬樣類澱粉沉積症的變異型。²⁵
結節性類澱粉沉積症 (NODULAR AMYLOIDOSIS)
病人表現為一個或多個深部病灶，具有蠟樣或結節狀外觀。它們可呈現為丘疹、結節或斑塊（見圖 125-5）。常見部位包括足部與軀幹。²⁶ 沉積可能以散在的無定形區域形式出現於膠原束之間。結節性類澱粉沉積症可能為皮膚所特有，但血管侵犯常見（圖 125-11）。在已進行生化特徵分析的絕大多數病例中，AL 為類澱粉類型，且結節旁存在單型性漿細胞 (monotypic plasma cells)，提示局部合成（圖 125-12）；儘管如此，仍建議追蹤這些病人是否發生漿細胞惡病質 (plasma cell dyscrasia) 或淋巴增生性疾病。此外，高達 25% 的結節性類澱粉沉積症可能與原發性修格連症候群 (primary Sjögren syndrome) 相關，這是一種黏膜相關淋巴組織非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue) 發生率可能增加的疾病。²⁷
β₂-微球蛋白的皮膚類澱粉瘤 (cutaneous amyloidomas) 也曾罕見地描述於透析類澱粉沉積症的病人。²⁸
腫瘤鄰近的類澱粉 (AMYLOID ADJACENT TO TUMORS)
雖然臨床上不明顯，但在角質細胞性腫瘤（如基底細胞癌 basal cell carcinoma、鮑文氏病 Bowen disease、鱗狀細胞癌 squamous cell carcinoma）鄰近處，或與較良性病灶（如脂漏性或日光性角化症 seborrheic or actinic keratoses）相關處，發現類澱粉聚集並不少見。據報告，66% 至 77% 的基底細胞癌（尤其是結節型）在腫瘤基質 (tumor stroma) 內有類澱粉沉積物。²⁹,³⁰
突變型凝溶膠蛋白所致家族性類澱粉中的皮膚鬆弛症 (CUTIS LAXA IN FAMILIAL AMYLOID CAUSED BY MUTANT GELSOLIN)
凝溶膠蛋白突變 (gelsolin mutation) 最初在芬蘭描述為 Meretoja 症候群，具有全世界的分布，表現為第 4 型格子狀角膜失養症 (lattice corneal dystrophy, Type 4)、顱神經與周邊神經病變，以及在某些家族中顯著的腎臟侵犯。皮膚鬆弛症 (Cutis laxa) 始於臉部，通常在生命第五個十年（五十歲），表現為早衰，但隨後變得更加泛發。皮膚萎縮的後果可能包括乾燥症、輕微創傷即易瘀傷、體毛與頭皮毛髮脫落，以及偶發的苔癬樣類澱粉沉積症。凝溶膠蛋白類澱粉傾向沉積於基底結構鄰近處，包括皮下層 (subdermis) 與外泌汗腺 (eccrine sweat glands)、真皮血管中，以及膠原與彈性纖維之間。⁹
甲狀腺素運送蛋白類澱粉沉積症 (TRANSTHYRETIN AMYLOIDOSIS)
類澱粉可見於小血管壁中、真皮中以小型裂隙狀聚集自由分布，以及瀰漫分布於脂肪組織中脂肪細胞 (adipocytes) 之間（圖 125-13）。⁸
注射部位類澱粉沉積症 (INJECTION-SITE AMYLOIDOSES)
由具有類澱粉生成傾向 (amyloidogenic propensity) 的治療藥物所致的侷限型類澱粉，曾發現與胰島素幫浦 (insulin pumps) 及恩夫韋肽 (enfuvirtide, Fuzeon) 的使用相關。恩夫韋肽是用於對 HIV 多重抗藥性病人的第二線抗反轉錄病毒藥物。它以一種需重新配製供皮下注射的型態供應，可能導致注射部位出現大型、紅黃色的皮下結節。這些類澱粉的生化特徵已透過質譜分析 (mass spectroscopy) 與序列分析進行，並於體外證實了纖維生成 (fibrillogenesis)。³¹
異色性皮膚類澱粉沉積症 (AMYLOIDOSIS CUTIS DYSCHROMICA)
異色性皮膚類澱粉沉積症 (Amyloidosis cutis dyschromica) 是一種罕見疾病，病人發生進行性瀰漫性色素過度沉著與色素減退及萎縮（圖 125-14）。它通常無其他關聯，但偶有病人出現神經學變化，或符合結締組織疾病的徵象與症狀。致病機轉未明，但光敏感性曾被認為與其相關。類澱粉通常侷限於乳頭層真皮內，並可被抗角蛋白抗體 (antikeratin antibodies) 染色。³²,³³
皮膚類澱粉沉積症的流行病學 (EPIDEMIOLOGY OF CUTANEOUS AMYLOIDOSES)
斑狀類澱粉沉積症在亞洲、中東與南美洲的發生率高，但在歐洲與北美罕見。斑狀病灶在來自印尼、土耳其與印度的研究中佔多數，不過在一項來自吉隆坡的研究中丘疹性病灶較常見。最高的發生率報告來自中國南方與台灣，且在大多數系列中，女性的優勢壓倒性地高。家族性病例估計整體佔比達 10%，並曾與特定基因缺陷相關，包括抑瘤素 M 受體（oncostatin M receptor, OSMR）、介白素-31 受體 A（interleukin-31 receptor A, IL31RA）與 RET 原致癌基因 (protooncogene) 的突變。¹⁷
皮膚苔癬樣類澱粉沉積症定義了第 2A 型多發性內分泌腫瘤症候群 (multiple endocrine neoplasia 2A syndrome) 的一種變異型，該症候群主要（約 95%）與甲狀腺髓質癌（medullary thyroid cancer, MTC）相關，較少與嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，30% 至 50%）或原發性副甲狀腺亢進（primary hyperparathyroidism，20% 至 30%）相關，並與 RET（rearranged during transfection）原致癌基因的突變相關，後者導致跨膜酪胺酸激酶受體 (transmembrane tyrosine kinase receptor) 的組成型活化 (constitutive activation)。在此症候群中，苔癬樣類澱粉沉積症可能在 MTC 之前於兒童期出現，多數報告病例為密碼子 634 突變 (codon 634 mutations)，估計其發生苔癬樣類澱粉沉積症的可能性為 30%，受影響個體中 77% 為女性。³⁴ 在一個併發皮膚類澱粉沉積症的 MTC 中國家族中，疾病與 RET S891A 突變相關，並在 3 名家族成員中與一個新的 OSMR 變異體 G513D 共存，臨床資料提示兩個突變之間存在可能驅動臨床表型的協同作用。³⁵
皮膚類澱粉沉積症中的遺傳學與搔癢 (GENETICS AND PRURITUS IN CUTANEOUS AMYLOIDOSIS)
近期研究已在皮膚中鑑定出除負責組織胺效應者之外的受體，包括 Mas 相關 G 蛋白偶聯受體 (Mas-related G-protein–coupled receptors) 與瞬時受體電位香草素第 1 型 (transient receptor potential vanilloid Type 1)，其中部分已在感覺神經元中鑑定出，可能對組織胺、熱或辣椒素 (capsaicin) 產生反應。³⁶
特別關注的焦點集中在 OSMR，它編碼 OSMRb，後者是 OSM 第 II 型受體與 IL-31 受體兩者的組成成分。IL-31 已被認為與異位性皮膚炎 (atopic dermatitis)、結節性癢疹 (prurigo nodularis) 與皮膚 T 細胞淋巴瘤（Sézary 症候群）相關的搔癢有關。³⁷ 已描述有 13 種與家族性原發性皮膚類澱粉沉積症相關的 OSMRb 異型合子突變，多數位於對受體與 gp-130 (IL-6) 或 IL-31RA 二聚化 (dimerization) 至關重要的細胞外纖維連接蛋白 III 重複序列域 (extracellular fibronectin III repeat domains)。也曾報告一個與家族性苔癬樣類澱粉沉積症相關的 IL-31RA 異型合子錯義突變 (missense mutation)。³⁸ 病灶皮膚被發現有角質形成細胞凋亡增加、表皮神經支配過度 (epidermal hyperinnervation)、細胞角蛋白-5 (cytokeratin-5) 特異性抗體反應性、表皮 IL-31 受體表現增加，以及組織/血清 IL-31 濃度升高。³⁹,⁴⁰
雖然角質形成細胞凋亡似乎是苔癬樣類澱粉沉積症致病機轉中的核心事件，而細胞角蛋白免疫組織學是診斷的寶貴輔助手段，但近期研究提供證據顯示此疾患中的類澱粉纖維可能歸因於半乳糖凝集素 7（galectin 7, Gal7）的子序列 (subsequences)。早期萃取研究產出共沉積的角蛋白表位 (keratin epitopes)，以及 P 成分、肌動蛋白 (actin) 與 apoE（在 2 項研究中富含 apoE4），以及 Gal7，這些結果可由免疫組織學確認¹⁷,⁴¹；然而，只有 Gal7 被發現會結合硫黃素 T。此蛋白屬於 β-半乳糖苷結合蛋白家族之一，僅表現於複層上皮 (stratified epithelia)，在棘層 (stratum spinosum) 中特別豐富——有絲分裂後的角質形成細胞透過棘層從上皮基底層移動，並轉化為扁平、去核、由緊密連接 (tight junctions) 相連、向細胞外基質分泌角蛋白的細胞；它在角質形成細胞凋亡期間顯著被誘導。Gal7 的子序列被發現在體外具有纖維生成性，對應於由已知在凋亡期間具活性的酵素所產生的片段，並受共結合的肌動蛋白調控。⁴² 這些發現與角質形成細胞凋亡及搔癢臨床症狀之間的確切關係，是活躍的研究領域。
皮膚類澱粉沉積症的診斷方法 (AN APPROACH TO THE DIAGNOSIS OF CUTANEOUS AMYLOIDOSIS)
初始評估 (INITIAL EVALUATION)
皮膚類澱粉沉積症病人可能因評估而就診於皮膚科醫師，或由懷疑類澱粉侵犯皮膚的專科醫師轉介。專科轉介可能是疑似或已知系統型類澱粉診斷的個案，需檢查皮膚病灶並可能進行病理研究；就診於皮膚科醫師的病人可能包括鑑別診斷中含有斑狀、苔癬樣或結節性類澱粉的皮膚發現（表 125-5）。初始評估應包括羅列共病的內科疾病（如腕隧道症候群或其他型態的神經病變）、詢問易瘀傷、瘀點皮疹或瘀斑，上背部或脛部的侷限性搔癢區域，尋找多發性病灶、捏夾或眼周紫斑，以及評估巨舌或舌側緣脊狀隆起。應檢查斑狀或丘疹性病灶是否有提示類澱粉沉積症的蠟樣外觀。部分病人可能能主動提供類澱粉疾病的家族史；其他人可能知道多名親屬已知患有神經病變、腎臟或心臟疾病，或受週期性發熱症候群影響。對於來自東南亞或南美洲的疑似斑狀或苔癬樣類澱粉沉積症病人，皮膚疾病的家族史可能具相關性。
診斷評估要點（表 125-4 內容）
- 病史 (History)：系統性疾病的證據，以及可能受侵犯的器官系統；疾病整體發病以及皮膚病灶/搔癢的特定發病時間。
- 家族史 (Family history)：包括族裔 (ethnicity)，以及已知與類澱粉相關之病況的家族聚集。
- 實驗室檢查 (Laboratory)：AL 的免疫球蛋白純系性 (clonality)、AA 的急性期反應物升高、ATTR 的 TTR 濃度偏低。
- 基因檢測 (Genetic testing)：TTR、MEFV、RET，以及其他於專科實驗室檢驗結果中的項目。
- 皮膚病灶 (Skin lesions)：蠟樣沉積物、巨舌或舌部結節；結節、斑點、苔癬樣與變異型；單一或多發病灶；血管脆性增加的證據；角化過度/色素過度沉著；皮膚鬆弛症。
- 切片 (Biopsy)：病灶皮膚或腹部脂肪墊；剛果紅或硫黃素 T；乳頭層下類澱粉或嗜剛果紅血管病變/附屬器侵犯。
- 免疫組織化學 (Immunohistochemistry)：通用型（如 P 成分）、纖維次單位特異性（L 鏈、TTR、GAL7）或共結合（角蛋白、肌動蛋白）特異性抗體；免疫電子顯微鏡。
- 質譜分析 (Mass spectroscopy)：蛋白（AL 可變區；突變）序列與共結合分子。
皮膚類澱粉沉積症的鑑別診斷（表 125-5 內容）
- 肩胛間區 (Interscapular)：慢性單純苔癬 (lichen simplex chronicus)；硬化萎縮性苔癬 (lichen sclerosis and atrophicus)；發炎後色素過度沉著 (postinflammatory hyperpigmentation)；背部斑狀色素失禁 (dorsal macular pigmentary incontinence)；固定型藥物疹 (fixed drug eruption)；感覺異常性背痛 (notalgia paresthetica)；異色症 (poikiloderma)；硬皮病/局部硬皮症 (scleroderma/morphea)。
- 脛部 (Shins)：結節性癢疹 (prurigo nodularis)；異位性濕疹 (atopic eczema)；脛前黏液水腫 (pretibial myxedema)；肥厚型扁平苔癬 (hypertrophic lichen planus)。
- 結節 (Nodules)：皮膚淋巴瘤 (cutaneous lymphomas)；脂肪痣 (nevus lipomatosis)；結節性皮膚腫瘤 (nodular cutaneous neoplasms)；結節性偽淋巴瘤 (nodular pseudolymphomas)。
- 蠟樣沉積物 (Waxy deposits)：脂漏性角化症 (sebaceous keratosis)；黃色瘤 (xanthomas)。
- 眼周紫斑 (Periorbital purpura)：皮肌炎/向陽疹 (dermatomyositis/heliotrope)；創傷後浣熊眼 (posttraumatic raccoon eyes)。
- 捏夾紫斑 (Pinch purpura)：血管炎性紫斑 (vasculitic purpura)；色素性紫斑性皮膚病 (pigmented purpuric dermatoses)；血小板減少性紫斑 (thrombocytopenic purpura)；旋毛蟲病 (trichinosis)。
實驗室檢查 (LABORATORY)
除例行檢查外，特定的實驗室檢測可能對某些型態的系統型類澱粉沉積症具提示性。對於系統型與侷限型 AL 類澱粉沉積症，這包括定量免疫球蛋白（IgG、IgA 與 IgM 同型 isotypes）測定、血清與尿液免疫固定 (immunofixation)，以及血清 κ 與 λ 游離輕鏈 (free light chains) 測定，後者可在超過 95% 的系統型 AL 疾病病人中鑑定出免疫球蛋白輕鏈的純系族群，而在侷限型 AL 疾病病人中的數目則低得多。對於 AA，紅血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate) 升高，以及特定急性期反應物（如 C 反應蛋白 C-reactive protein 與纖維蛋白原），可作為 SAA 蛋白濃度升高的替代指標，後者可在用於剖析類風濕性關節炎或發炎性腸道疾病的急性期反應物組合中直接測定。對於疑似 ATTR，血清 TTR 濃度測定與 TTR 基因序列分析可有助於鑑定特定突變，不過應注意，高達 25% 的病人也會被發現有單株免疫球蛋白作為偶發發現 (incidental finding)。
病理 (PATHOLOGY)
剛果紅與數種型態皮膚類澱粉的結合可能微弱，作為診斷試劑不如硫黃素 T 或寶塔紅；此外，蘋果綠雙折射的判讀可能因早期病灶中類澱粉量少，以及真皮膠原所致的背景白色雙折射而受到遮蔽。³⁰ 為此，曾建議使用改良式剛果紅免疫組織化學覆染法 (modified Congo Red immunohistochemical overlay) 以改善診斷⁴³，並開發出一種發光共軛寡聚噻吩 h-FTAA（heptamer formyl thiophene acetic acid，七聚甲醯噻吩乙酸）以改善選擇性與敏感性。⁴⁴ 組織中類澱粉的免疫組織化學已被證實是確認正確診斷與指導治療的寶貴輔助手段，不過其應用於皮膚類澱粉時存在某些在其他器官系統中所沒有的注意事項。用於鑑定與分型組織中類澱粉的多株或單株抗體組合包括抗 P 成分、抗 apoE、抗 κ Ig 輕鏈、抗 λ Ig 輕鏈、抗 TTR、抗 AA、抗 β2m，以及通用型或特異性抗角蛋白抗體。特別是，P 成分抗體作為組織中類澱粉的免疫組織學替代標記，其效用可能受限於以下事實：此蛋白在正常皮膚中是一種彈性纖維微原纖維鞘相關蛋白⁴⁵，也存在於與 Meretoja 症候群相關的皮膚鬆弛症⁹及其他真皮彈性溶解 (elastolytic) 病況中。抗 TTR 抗體已被用於揭示晚期 ATTR 病人皮膚中的類澱粉（圖 125-15），而抗角蛋白抗體則用於分型並定義侷限性皮膚類澱粉沉積症的分布（圖 125-16）。在器官侷限型皮膚類澱粉沉積症中，與基底角質形成細胞的關聯反映在鑑定出細胞角蛋白 (cytokeratin, CK)-5 為類澱粉沉積物的主要成分，並提示角質形成細胞凋亡在致病機轉中的角色。此外，其他細胞角蛋白在苔癬樣類澱粉沉積症（CK5 > 1 > 14 > 10）以及與腫瘤和角化症相關的皮膚類澱粉沉積症（CKL5 > 1 > 10 > 14）中，免疫化學上呈現不同程度的陽性。¹⁷ 對於所有型態的侷限性皮膚類澱粉，診斷可藉由使用全 CK (pan CK) 抗體或單株試劑（如 34βE12，抗角蛋白 903 anti–keratin 903）的免疫組織化學加以改善，後者與 CK5、CK1、CK10 與 CK14 反應。⁴⁶ 將沉積物鑑定為有別於膠原或彈性纖維的纖維，可藉由電子顯微鏡確立（圖 125-17）。抗 κ 或抗 λ 抗血清的效用受限於其對 Ig 輕鏈恆定區 (constant region) 決定簇的特異性，後者可能在伴隨纖維形成的蛋白水解過程中喪失；已有報告透過免疫螢光（使用特定影像染料）與免疫電子顯微鏡改善特異性。以過錳酸鉀 (potassium permanganate) 高壓滅菌處理組織會導致 AA 與 Aβ2m 喪失對剛果紅的親和力；延長高壓滅菌會影響 AL 但不影響 ATTR 的結合。⁴⁷ 雖然免疫組織化學已被驗證為組織切片中類澱粉分型的技術，但某些型態的特異性抗體尚未商業化供應，且內部品質管制 (in-house quality controls) 的重要性已被強調。⁴³
生化學 (BIOCHEMISTRY)
皮膚切片作為診斷系統型類澱粉的非侵入性方法，其診斷價值最早在 1970 年代被報告，並已完善為腹部脂肪墊抽吸 (abdominal fat pad aspiration) 或脂肪墊切片，兩者皆為罹病率極低的門診處置。⁴⁸ 抽吸已被用於在脂肪小球（所謂脂肪環 fat rings）中篩檢剛果紅陽性物質，並可改良用於蛋白體學研究、特定前驅蛋白的定量，以及免疫電子顯微鏡⁴⁹；切片可用於評估皮下脂肪中類澱粉的形態、進行免疫組織化學，以及藉由質譜分析分離並定序類澱粉蛋白。⁵⁰ 使用此技術，AL 的診斷可在 80% 至 90% 的病例中確立，AA 在 75% 至 80%，而 ATTR 的陽性率較低（約 40%）。⁴⁹
從福馬林固定的類澱粉組織中進行類澱粉的雷射捕捉顯微切割 (Laser capture microdissection)，接著進行胰蛋白酶消化 (trypsin digestion)、質譜分析與胜肽的直接序列分析，已被驗證可用於各種組織中類澱粉的分型，包括皮膚病灶與腹部脂肪墊切片。此方法學也已被改良用於鑑定遺傳型類澱粉病例中的致病性突變，以及鑑定系統型與侷限型 AL 類澱粉沉積症中的 Ig 輕鏈亞群。⁵¹ 它也提供了共定位蛋白（如 P 成分、角蛋白與 apoE）的剖析，這些可能在致病機轉中很重要。
類澱粉疾病的治療策略 (TREATMENT STRATEGIES FOR AMYLOID DISEASES)
系統型類澱粉 (SYSTEMIC AMYLOIDS)
類澱粉沉積的發生，可能在許多年前即已有血液中突變前驅蛋白、過量 Ig 輕鏈或 SAA 濃度升高的存在作為前兆；功能異常（如搔癢）也可能先於家族性苔癬樣類澱粉沉積症病例中特徵性皮膚病灶或 MTC 的出現。鑑定基因異常（無論是反映纖維次單位蛋白、蛋白水解或共結合病況），讓我們有機會鑑定出高風險者，並在疾病病程早期啟動預防性治療。對於系統型類澱粉沉積症，降低前驅蛋白的濃度與臨床改善相關，甚至與 SAA（透過抗細胞激素療法 anticytokine therapy）與 AL（透過大致改編自演進中骨髓瘤療程的化療）的類澱粉消退相關；尤其，抗 IL-6 用於 AA 類澱粉沉積症，以及高劑量地塞米松 (dexamethasone)、美法侖 (melphalan)、沙利竇邁類似物 (thalidomide analogs)、蛋白酶體抑制劑 (proteasome inhibitors) 與抗 CD38 單株抗體，已被證實能有效減少 AL 類澱粉中異常漿母細胞 (plasmablasts) 的 Ig 輕鏈產生。¹³,⁵² 進行中的試驗已證實沉默 RNA (silencing RNAs) 與反義寡核苷酸 (antisense oligonucleotides) 能擊倒 (knock down) 血液中突變型與野生型 TTR 的濃度，並正在評估其對多發性神經病變和/或心肌病變臨床表現的療效。另一種已達到核准上市的方法是使用 TTR 四聚體穩定劑（tetramer stabilizers，二氟尼柳/他法米迪 diflunisal/tafamidis）以防止解離至單體階段，後者是 ATTR 中寡聚體、無定形聚集體與纖維的直接前驅物。⁵³
另一種策略是聚焦於抑制造成寡聚化 (oligomerization) 或纖維形成的聚集現象。這可能發生在類澱粉形成的沉積階段，或藉由在對 β 摺疊片 (β-pleated sheet) 形成至關重要的分子間接觸位點嵌入，以干擾已形成的纖維。已進展至臨床試驗、可能作為纖維破壞劑活性的藥劑包括：(a) 去氧羥四環素（doxycycline，ATTR、AL、Aβ2m），它會破壞纖維形成與成熟纖維，並抑制基質金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP)-9，以及保健食品 (nutraceuticals)⁵⁴；(b) 表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，綠茶）（ATTR、Aβ-阿茲海默症；AApoA2、轉化生長因子 (transforming growth factor, TGF) β1-第 1 型格子狀角膜失養症），它會破壞成熟纖維並抑制氧化壓力標記；以及 (c) 薑黃素（curcumin，ATTR；Aβ），它誘導寡聚化至一條無毒的「旁路 (off pathway)」。⁵⁵ 低分子量聚集抑制劑包括 β-摺疊片破壞胜肽 (β-sheet breaker peptides)、Fab、scFv 或單鏈駱駝奈米抗體 (camelid nanobodies)，以及黏附片段的胜肽抑制劑。⁵⁶
第三種方法是使用免疫療法來中和寡聚體並促進組織類澱粉的清除。此方法的關鍵在於設計對共享構象表位 (conformational epitopes) 具特異性而非對原生前驅蛋白具特異性的抗體、對標的構象體的可及性，以及安全地引發巨噬細胞依賴性 (macrophage-dependent) 的清除機制。目前，一種對類澱粉與寡聚體具特異性的抗 AL 抗體正在進行第 III 期臨床試驗，而抗 P 成分的抗體正作為系統型類澱粉的通用藥劑進行測試，其方式是在以一種與五聚體結合並促進其從血液中清除的脯胺酸衍生小分子耗竭血清（但非組織類澱粉相關）SAP 之後使用。⁵⁷,⁵⁸
皮膚類澱粉沉積症的治療 (THERAPY FOR CUTANEOUS AMYLOIDOSES)
目前，與系統型類澱粉相關的皮膚表現之治療，遵循上述的一般策略。¹⁷ 然而，皮膚類澱粉的易及性容許直接遞送至病理部位。早期研究使用二甲基亞碸（dimethylsulfoxide, DMSO），其依據為它可能能夠解聚 (disaggregate) AL 纖維、可能的抗發炎作用，以及在施用部位的深部滲透性；然而，其普遍適用性受限於刺鼻氣味，以及難以取得不含污染物的製劑。在斑狀與苔癬樣類澱粉沉積症病人的較新研究報告了搔癢與色素過度沉著的快速且顯著改善，不過在追蹤切片中類澱粉並未消退。⁵⁹
結節性類澱粉的主要顧慮是進展為系統型 AL 的可能性，據報告高達 50%；因此，主要的治療挑戰是評估單株丙種球蛋白病 (monoclonal gammopathy) 與其他器官侵犯。較罕見地，結節性類澱粉沉積症的評估可能揭露病人患有原發性修格連病 (primary Sjögrens disease)，這是一種以乾眼與口乾（乾燥症候群 sicca syndrome）為特徵的症候群，有時伴隨重大的血液、肺部、胃腸道或腎臟侵犯。這反過來可能提示使用乾燥症候群的全身治療（如催涎劑 sialogogues）或針對系統性疾病的疾病修飾抗風濕藥（Disease Modifying Agents, DMARDs，如羥氯奎寧 hydroxychloroquine 或甲胺喋呤 methotrexate）。在無任何系統型 AL 跡象的情況下，治療取決於皮膚結節的大小、位置與多發性。位於足部或顳部等部位的病灶已能以刮除術 (curettage)、切除，以及罕見地以病灶內甲胺喋呤或燒灼性雷射治療有效處理；曾報告有 9% 的局部復發風險，若藉由特殊研究記錄到侷限型 AL，則建議長期追蹤。¹⁷,²⁶
侷限性皮膚類澱粉沉積症的治療涵蓋斑狀與丘疹性（苔癬樣）變異型的範圍，其特定標的為中斷搔癢、抓搔與苔癬化的循環。在小型系列研究中使用過的常見治療包括外用與病灶內類固醇、外用鈣調磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitors)、低劑量口服環磷醯胺 (cyclophosphamide)、磨皮術 (dermabrasion) 與環孢素 (cyclosporine)。小型系列研究報告以二氧化碳磨皮手術雷射 (carbon dioxide resurfacing surgical laser)、釔鋁石榴石雷射 (yttrium-aluminum-garnet laser)、tocoretinate（一種生育酚與視黃酸的合成酯化化合物）、窄波段紫外線 B 光療 (narrowband ultraviolet B light therapy)，以及補骨脂素併紫外線 A 與艾維 A 酸 (psoralen and ultraviolet A with acitretin) 的組合獲得成功。磨皮 (Resurfacing)、摻釹釔鋁石榴石 (neodymium-doped yttrium-aluminum-garnet) 與脈衝染料 (pulsed-dye) 雷射治療因不會造成瘢痕或色素變化而被推薦；在某些情況下，曾報告組織學的改善與類澱粉的消退。⁶⁰
一般而言，抗組織胺藥對此疾患的搔癢治療無效，這可能反映了在觀察到的病理中並無組織胺的生成或組織胺受體的參與。另一個焦點集中在與苔癬樣皮膚病灶相關之感覺異常 (dysesthesias) 的常見發生，以及切片上已證實的表皮神經纖維密度變化。可嘗試外用辣椒素 (capsaicin) 0.025%，它會從 C 纖維釋放神經胜肽並防止其沉積，且目前考慮中的非組織胺致癢原 (nonhistamine pruritogens) 與受體的抑制劑可能有其角色。³⁶ 最後，IL-31 受體或其受體的拮抗劑一直在開發用於異位性皮膚炎的治療，也可能與改善苔癬樣類澱粉沉積症的搔癢具相關性。³⁷
致謝 (ACKNOWLEDGMENTS)
謹此感謝 Seaver Foundation 的研究支持。
圖 125-1：類澱粉生成蛋白 (amyloidogenic proteins) 的替代構型，包括無定形聚集體、寡聚體與纖維，以及與纖維生成相關的因子。類澱粉沉積症位於聚集疾病 (aggregation disorders) 的譜系中，其中數種與神經退化相關。(改編自 Springer Nature：Hartl FU, Hayer-Hartl M. Converging concepts of protein folding in vitro and in vivo. Nat Struct Mol Biol. 2009;16(6):574-81. Copyright © 2009.)
圖 125-2：一名已知系統型 AL 類澱粉沉積症病人的捏夾、眼周與顏面紫斑 (purpura)。病人蓄鬍以避免刮鬍相關的創傷/紫斑。
圖 125-3：一名已知系統型 AL 類澱粉沉積症病人因鄰牙壓印所致的巨舌 (macroglossia) 與側緣脊狀隆起。注意口周亦有皮膚類澱粉所致、呈蠟樣外觀的斑點。
圖 125-4：AL 類澱粉沉積症顯示真皮與微血管壁中的沉積物（蘇木精與伊紅染色 hematoxylin and eosin，×10 放大）。
圖 125-5：一名結節性類澱粉沉積症病人脛部出現多個大型且融合的結節，注意圖 125-4 所示的切片部位。經數年追蹤，該病人在反覆評估中均無系統型 AL 類澱粉或漿細胞惡病質的跡象。
圖 125-6：一名病人的肩胛間區顯示邊緣呈波紋狀的色素減退與色素過度沉著，符合斑狀類澱粉沉積症 (macular amyloidosis)。
圖 125-7：一名斑狀類澱粉沉積症病人的真皮顯示散在的黑色素與罕見的類澱粉病灶（蘇木精與伊紅染色，×20 放大）。
圖 125-8：脛部線狀角化性丘疹，為苔癬樣類澱粉沉積症 (lichen amyloidosis) 的特徵。
圖 125-9：在棘層肥厚與乳頭瘤狀的表皮下方，變寬的真皮乳頭內含有類澱粉小球 (amyloid globules)（蘇木精與伊紅染色，×4 放大）。
圖 125-10：類澱粉的特徵性外觀：苔癬樣類澱粉沉積症中真皮內的裂隙狀小球，周圍由噬黑色素細胞 (melanophages) 環繞（蘇木精與伊紅染色，×20 放大）。
圖 125-11：結節性類澱粉沉積症中，類澱粉的瀰漫性沉積完全取代真皮並環繞血管（蘇木精與伊紅染色，×4 放大）。
圖 125-12：結節性類澱粉旁的小堆漿細胞（剛果紅 Congo red，×10 放大）。免疫組織學可能揭示類澱粉中的輕鏈與鄰近漿細胞所產生者相同。
圖 125-13：甲狀腺素運送蛋白類澱粉 (transthyretin amyloid)，晚期，於腹部脂肪墊切片上可見，裂隙狀的類澱粉腫塊取代並環繞脂肪細胞（蘇木精與伊紅染色，×4 放大）。
圖 125-14：一名異色性皮膚類澱粉沉積症 (amyloidosis cutis dyschromica) 病人在色素過度沉著背景上的點狀色素減退。
圖 125-15：一名因家族性類澱粉多發性神經病變所致甲狀腺素運送蛋白類澱粉沉積症 (amyloidosis transthyretin, ATTR) 病人，抗甲狀腺素運送蛋白 (transthyretin, TTR)（前白蛋白 prealbumin）抗體標示出一條血管（蘇木精與伊紅染色 (H&E)、二胺基聯苯胺 diaminobenzidine，×10 放大）。
圖 125-16：抗角蛋白 903 (anti–keratin 903) 抗體標示出擴大真皮乳頭中的類澱粉（蘇木精與伊紅染色 (H&E)、二胺基聯苯胺 diaminobenzidine，×4 放大）。
圖 125-17：電子顯微照片顯示真皮中厚度為 7 至 10 nm 的類澱粉細絲（醋酸鈾醯 uranyl acetate、檸檬酸鉛 lead citrate，×30,000 放大）。
表 125-1：類澱粉定義的組織學標準 (Histologic Criteria for the Definition of Amyloid)
表 125-2：已知有皮膚侵犯的類澱粉纖維蛋白命名法，包括前驅蛋白、主要器官系統疾病與皮膚表現 (Nomenclature for Amyloid Fibril Proteins with Known Cutaneous Involvement, Including Precursor Proteins, Major Organ System Disease, and Skin Manifestations)
表 125-3：常見皮膚類澱粉沉積症 (Common Cutaneous Amyloidoses)
表 125-4：概述了已知或疑似皮膚類澱粉沉積症病人的診斷流程。
表 125-5：皮膚類澱粉沉積症的鑑別診斷 (Differential Diagnosis of Cutaneous Amyloidoses)