皮膚假性淋巴瘤 (Cutaneous Pseudolymphoma)

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皮膚假性淋巴瘤 (Cutaneous Pseudolymphoma) 精華筆記

總論

• 定義：皮膚假性淋巴瘤 (cutaneous pseudolymphoma, PSL) 是一群在臨床上與/或組織學上模擬皮膚淋巴瘤的良性淋巴增生過程 (benign lymphoproliferative processes)，臨床、組織學與免疫表型表現各異。
• 病因：感染（螺旋體：伯氏疏螺旋體 Borrelia burgdorferi、梅毒螺旋體 Treponema pallidum；病毒：副痘病毒 parapoxviruses；寄生蟲：疥瘡 scabies）、昆蟲叮咬、疫苗/去敏化抗原注射、異物（刺青 tattoos、金屬）、藥物；無法辨識病因者稱特發性 (idiopathic)。
• 分類（表 120-1）：(a) 結節性 PSL（模擬 T/B 細胞淋巴瘤）；(b) 模擬蕈狀肉芽腫的 pseudo-MF；(c) 其他富淋巴細胞浸潤疾病；(d) 淋巴細胞的良性血管內增生（模擬血管內淋巴瘤）。

診斷與病程

• 診斷核心：臨床病理相關性 (clinicopathologic correlation) 至關重要。組織學分析（浸潤模式、淋巴細胞大小、免疫表型 T/B、CD4/CD8、CD30）為關鍵；克隆性 (clonality) 與感染原（尤其 B. burgdorferi）的分子研究為輔助。
• 重要觀念：偵測到克隆性 T 或 B 細胞族群本身不代表惡性淋巴瘤；部分 PSL 病例帶有克隆性 T/B 細胞。
• 檢查：病史（節肢動物、過敏原、藥物暴露）、淋巴結觸診、周邊血液（淋巴球增多、嗜酸性球增多、B. burgdorferi/梅毒/HIV 血清學）。PSL 為良性、無皮外擴散潛能，通常不需分期；僅在不尋常表現、輕鏈單型表現、克隆性或非預期發現時，考慮放射學分期 (CT 或 PET-CT) 以排除淋巴瘤。
• 病程：變化極大；切片後可能消退，部分持續數月至數年；再次暴露誘發病原可復發。進展為明顯淋巴瘤極為罕見。

表 120-1：皮膚假性淋巴瘤的譜系 (Spectrum of Cutaneous Pseudolymphoma)

結節性假性淋巴瘤 (Nodular Pseudolymphoma)

• 以單一或多發結節表現，模擬 T/B 細胞淋巴瘤；依主要淋巴細胞亞群分為 B 細胞、T 細胞、混合型（此分類偏人為，B 細胞 PSL 必含 T 細胞，反之亦然）。
• 治療原則（表 120-3）：
  1. 避免/消除致病病原（如接觸性過敏原、疫苗、過敏原注射、水蛭、針灸、刺青）——是預防持續與復發最重要的步驟。
  2. 感染相關者用抗生素（如 Borrelia 相關 PSL）。
  3. 單一病灶：手術切除、局部/病灶內皮質類固醇、冷凍療法 (cryotherapy)、雷射；無效時考慮放射治療 (radiation therapy)。
  4. 多發/特發性多灶性者：全身性皮質類固醇、病灶內干擾素-α (interferon-α)、羥氯奎寧 (hydroxychloroquine)（抑制漿細胞樣樹突狀細胞）。

皮膚 B 細胞假性淋巴瘤

• 又稱皮膚淋巴細胞瘤 (lymphocytoma cutis)、皮膚淋巴樣增生 (cutaneous lymphoid hyperplasia)。
• 臨床：最常為結節或斑塊，好發臉部（鼻、頰）、上軀幹、手臂；男女比 2:1；約 67% 病人 < 40 歲。局限型單一結節（最大 4 cm）最常見；三分之一發展多發結節或粟粒狀 (miliarial) 型。
• 組織學：網狀真皮緻密結節性浸潤，主要為小淋巴細胞與含可染體巨噬細胞 (tingible body macrophages) 的反應性生發中心；無核異型；漿細胞瀰漫散布。免疫表型：CD19+/CD20+/CD79a+ B 細胞為主；反應性濾泡 bcl-6+/bcl-2−，濾泡間區小 B 細胞 bcl-2+/bcl-6−；CD21+ 濾泡樹突狀細胞網絡界限分明、規則；輕鏈 κ/λ 多型 (polytypic) 表現；無 IgH 單株重排。
• 鑑別診斷（表 120-4）：主要與原發性皮膚邊緣區淋巴瘤 (PCMZL)、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤 (PCFCL) 區分。關鍵點：PCMZL 漿細胞呈片狀、輕鏈單型 (monotypic)（比例 ≥ 5:1，可達 10:1）；PCFCL 為腫瘤性濾泡、低增生活性、濾泡樹突狀細胞網絡不規則斷裂。約 10%–20% PSL 帶克隆性 B 細胞，故克隆性研究價值有限；輕微浸潤須排除假性克隆性 (pseudoclonality)。

Borrelia 相關 B 細胞假性淋巴瘤

• 約 1% 臨床明顯 B. burgdorferi 感染表現為 B 細胞 PSL；白人較非裔美國人多；多 < 40 歲。
• 臨床：單一紅至紫紅色 (violaceous) 圓頂狀結節，10%–15% 多灶；好發臉部、頭皮，尤其耳垂、乳頭、陰囊；可有區域性淋巴結病變。
• 組織學/檢查：緻密真皮結節性浸潤伴反應性生發中心，生發中心傾向大而融合、套區小，類似 PCFCL。多株 IgH 重排為主（偵測單株不排除診斷）。血清學抗 B. burgdorferi 抗體型態多變（陰性也不排除）；PCR 偵測 DNA 敏感度約 70%。診斷依組織學＋臨床（蜱叮咬史 history of tick bite、好發部位）＋血清學/PCR。
• 治療：抗生素為第一線，並預防關節炎、心肌炎等併發症。

圖 120-2：Borrelia 相關 B 細胞假性淋巴瘤組織學——結節性淋巴細胞浸潤伴含可染體巨噬細胞的反應性生發中心。

皮膚 T 細胞與混合型假性淋巴瘤

• T 細胞 PSL 為緻密真皮富 T 細胞結節浸潤（B 細胞可達 30%）；混合型含相等 T/B 細胞。約 5% 由藥物引起，多數為特發性。
• 臨床：單一或多發紅至紫紅色結節，類似 B 細胞 PSL。
• 組織學：緻密結節性浸潤遍及真皮並入淺層皮下；小淋巴細胞為主（偶見略增大至中型）；混雜嗜酸性球、組織球、漿細胞；可有毛囊外滲但缺乏表皮趨向性 (lack of epidermotropism)。多為 CD4+ CD30− T 細胞，偶見少數 CD30+ 母細胞。多株為主；部分為克隆性 PSL（可能為極早期淋巴瘤生成）。
• 鑑別診斷：皮膚 CD4+ 小型/中型 T 細胞淋巴增生性疾病 (CD4+ SMT-LPD)（WHO 2016 涵蓋性名詞，強調惰性本質，PD-1 無診斷價值）；腫瘤期蕈狀肉芽腫 (MF，靠先前斑片/斑塊區別)；血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (AITL) 續發性皮膚浸潤；腫脹型紅斑性狼瘡 (lupus tumidus，有交界空泡化與間質黏蛋白)。
• 治療/預後：去除病因後可自發消退或持續數月至數年；手術切除、冷凍、雷射、局部/病灶內類固醇或干擾素；避免刺激因子預防復發。

CD30+ T 細胞假性淋巴瘤

• T 細胞 PSL 的組織學亞型，特徵為中型至大型非典型 CD30+ T 細胞。
• 見於淋巴瘤樣藥物疹、結節性疥瘡、節肢動物叮咬、病毒感染（副痘病毒——羊痘 Orf、擠奶者結節、傳染性軟疣、疱疹病毒），及化膿性汗腺炎、珊瑚傷害。
• 組織學：增大的母細胞樣 CD30+ 細胞單個散布於小 T 細胞為主的浸潤中；多數無克隆性 T 細胞。鑑別淋巴瘤樣丘疹病 (A 型)、皮膚退行性大細胞淋巴瘤 (ALCL)：CD30+ PSL 之 CD30+ 細胞不成聚集體、含顯著 B 細胞與漿細胞、5hmC 表現保留。治療針對潛在病因。

假性淋巴瘤性毛囊炎

• 1988 年 Kibbi 描述；臉部單一結節 < 1.5 cm，似 CD4+ SMT-LPD。半數具 B 細胞、半數具 T 細胞 PSL 特徵；毛囊周圍排列、可有無浸潤帶 (Grenz zone)、毛囊淋巴細胞外滲；混雜大量 CD1a+ S-100+ 樹突狀細胞。

其他結節性 PSL

• 持續性結節性節肢動物叮咬反應與結節性疥瘡：長期搔癢丘疹/結節，好發肘、軀幹、生殖器、腋窩/鼠蹊皺褶。組織學楔形真皮浸潤、嗜酸性球、火焰圖形 (flame figures)、高度嗜酸性膠原束、飽滿內皮；T 細胞主導、無克隆性。須與誇大叮咬反應（B-CLL 等白血病）、淋巴瘤樣丘疹病、何杰金氏淋巴瘤、結節性續發性梅毒區分。抗疥瘡治療無效；可切除、病灶內類固醇或局部免疫調節劑。
• 水蛭 (Hirudo medicinalis) 引起：分布對應水蛭暴露處（下背、血腫治療區）；推測水蛭內細菌轉移誘發反應。
• 藥物引起的結節性 PSL：抗痙攣藥等；單一或多發結節；組織學為典型 T/B 細胞 PSL（T 細胞增生率約 10%）；潛伏期可數月至數年；停藥為第一步，再暴露可復發。
• 疫苗/藥物注射部位：注射部位皮下富 B 細胞浸潤伴反應性生發中心；中央組織球聚集，胞質灰藍顆粒狀（氫氧化鋁 aluminium hydroxide 結合疫苗）。
• 刺青/金屬相關：浸潤多侷限於紅色刺青染料區（硃砂 cinnabar，硫化汞），藍/綠刺青用鈷與鉻鹽；屬遲發型過敏反應，潛伏期數月至數年；苔癬樣＋深層混嗜酸性球浸潤；貼布試驗 (patch test) 可陽性或陰性。

表 120-4：B 細胞假性淋巴瘤與皮膚 B 細胞淋巴瘤的比較。

模擬淋巴瘤的感染

• 皮膚利什曼病 (cutaneous leishmaniasis)：結節性浸潤含漿細胞、組織球；靠無核異型＋特殊染色/免疫組化/分子偵測寄生蟲區分。
• 隱匿性疱疹 (herpes incognito)：HSV/VZV 富淋巴細胞浸潤無典型上皮變化，可見增大 CD30+ 細胞；靠免疫組化/PCR 偵測病毒辨識。
• 副痘病毒：誘發 CD30 表現；靠包涵體 (inclusion bodies)、無 T 細胞標記喪失、無 TCR-γ 單株重排與病毒偵測區分。

假性淋巴瘤——蕈狀肉芽腫的組織學模擬者 (Pseudo-MF)

• 共通：真皮帶狀或血管周圍小淋巴細胞浸潤，外滲入表皮、可有輕微核異型，模擬表皮趨向性 CTCL；CD4+ 或 CD8+ 為主，多株為主。
• 支持 CTCL（淋巴瘤）的發現：深層核異型、中至大型細胞為主、全 T 細胞標記喪失、TCR 基因單株重排。
• 治療：避免致病病原；局部類固醇/免疫調節劑＋UV 光療；嚴重者全身性類固醇與免疫抑制劑（如環孢素 cyclosporine）。

淋巴瘤樣接觸性皮膚炎 (LCD)

• 慢性接觸性皮膚炎，組織學模擬 MF；元兇含硫酸鎳 (nickel sulfate)、金、鋅、對苯二胺 (paraphenylenediamine)、紡織染料。濕疹性紅斑脫屑丘疹/斑塊、搔癢。組織學淺層帶狀浸潤伴海綿狀水腫、表皮內蘭格罕細胞聚集（假性 Pautrier 聚集體）；核異型不顯著、CD4/CD8 比例不明顯、無 T 細胞標記喪失。貼布試驗證明致敏化為必要診斷標準。治療同接觸性皮膚炎。

淋巴瘤樣藥物反應

• 結節型外常為斑丘疹/丘疹疹；上層真皮帶狀浸潤伴外滲，可有交界空泡變化與凋亡角質細胞、核異型；CD4+ 或 CD8+ 為主＋CD30+；無全 T 細胞標記喪失。鑑別 MF/塞扎里症候群（沿交界排列、核異型、標記喪失、TCR-γ 單株重排支持淋巴瘤；塞扎里 PD-1/TOX 表現）。停藥為必要步驟；可全身/病灶內/局部類固醇。

光化性網狀細胞增多症 (Actinic Reticuloid)

• 慢性多因子皮膚炎、對廣泛波長嚴重光敏感，組織學模擬表皮趨向性 CTCL；多見中老年男性；光照部位（臉、頸）持續性紅斑苔癬樣丘疹/斑塊，可獅面樣 (facies leonina-like)，劇癢。
• 組織學：表皮乾癬樣增生、輕微海綿狀水腫、緻密正角化；上真皮血管周圍＋間質浸潤含小淋巴細胞、嗜酸性球、漿細胞；乳頭真皮粗膠原束垂直條紋、可有多核纖維母細胞；以 CD8+ T 細胞為主。
• 周邊血 CD8+ 增加（CD4/CD8 比例倒置），循環淋巴細胞鋸齒狀核；光照測試/光貼布試驗陽性。
• 鑑別 CD8+ MF（更強表皮趨向性與核異型、位於 UV 保護區）、塞扎里症候群（克隆性 CD4+、淋巴結病變、禿髮、掌蹠角化過度）。
• 治療：防曬、局部類固醇/免疫調節劑（療效不一）、環孢素；UV-B 光硬化可良好反應。

圖 120-15：光化性網狀細胞增多症——臉部瀰漫性浸潤、紅斑與丘疹。

其他 pseudo-MF

• 免疫缺陷 (HIV) 中的 CD8+ T 細胞 PSL：晚期 HI(低 CD4) 出現模擬 MF 之 CD8+ 浸潤；播散性搔癢丘疹、掌蹠角化過度、紅皮症；多株性；病程惰性但預後不良（取決於 CD4 淋巴球減少）；HAART 多可緩解，中度免疫抑制者甲胺喋呤 (methotrexate) 有效。
• Borrelia 相關 T 細胞 PSL：帶狀/瀰漫 T 細胞浸潤、局部表皮趨向性、輕微核異型，模擬 MF；抗生素可緩解。
• Ofuji 丘疹性紅皮症：罕見搔癢性紅皮症，可與藥物、何杰金氏淋巴瘤、內臟惡性腫瘤、免疫缺陷相關；中位年齡 70 歲、男性多；播散性平頂棕色丘疹，皺褶不受侵犯（「躺椅 deckchair」徵）；嗜酸性球增多、IgE 升高；缺核異型可與塞扎里區分；應查 HIV；PUVA、UV-B＋局部類固醇、環孢素等有效。
• 作為 CTCL 模擬者的發炎性疾病：扁平苔癬、硬化萎縮性苔癬、色素性紫癜性皮膚炎、苔癬樣糠疹、腫脹型狼瘡、狼瘡性脂膜炎。
• 發炎性皮膚病的 T 細胞克隆：扁平苔癬 6%、硬化萎縮性苔癬 13%、苔癬樣糠疹高達 60% 帶克隆性 T 細胞；克隆性偵測不足以診斷 CTCL；發炎性疾病之克隆短暫且隨時間改變。
• 克隆性皮膚炎 (clonal dermatitis)：帶 T 細胞克隆的慢性非特異性皮膚炎，約 25% 在 5 年內進展為 CTCL，可能為 CTCL 前驅病灶。
• 皮膚淋巴細胞浸潤 (Jessner-Kanof, LIS) 與可觸及之弓形遊走性紅斑 (PAME)：被視為 T 細胞 PSL 或狼瘡樣疹；軀幹好發；血管周圍/附屬器周圍 T 細胞浸潤，無漿細胞與黏蛋白；LIS 以 CD8+ 為主、多株；對局部類固醇、口服抗生素、UV-A1 有反應，易復發。

其他具富淋巴細胞浸潤的疾病

• 肢端假性淋巴瘤性血管角化瘤 (APA/APACHE)：兒童（亦見成人）肢端單側群聚紅至紫紅色血管瘤樣丘疹（1–5 mm）；可甲變化；緻密淋巴細胞浸潤＋厚壁血管伴飽滿內皮；多株 T/B 細胞；良性，刮除術、病灶內或封閉高效價局部類固醇可緩解。
• 淋巴漿細胞性斑塊 (LPP)：罕見，多見兒童脛前區（亦見成人軀幹/手臂）、女性偏多；長期斑塊或線狀紅棕丘疹/斑塊；真皮淋巴組織球浸潤伴大量多株漿細胞（達 25%）、假性玫瑰花結 (pseudorosettes)；須排除感染；手術切除為第一線。
• 皮膚漿細胞增多症：亞洲（日本）多見、成人；多發棕色斑塊/結節；成熟多株漿細胞浸潤；可有全身侵犯（淋巴結病變、肝脾腫大、高丙種球蛋白血症、IL-6 升高）；PUVA、類固醇、化療。
• 皮膚發炎性假瘤：含漿細胞肉芽腫與發炎性肌纖維母細胞瘤（後者紡錘細胞＋ALK 表現）；手術切除可緩解。
• 伴嗜酸性球增多之血管淋巴樣增生 (ALHE)：血管增生伴上皮樣內皮（亦稱上皮樣血管瘤），緻密 T/B 細胞＋嗜酸性球浸潤；好發頭頸（臉、耳）；CD31/ERG+、D2-40−；與木村病 (Kimura disease) 多視為不同實體（木村病病灶較大較深、周邊嗜酸性球增多、淋巴結腫大）；遷延抗治療、復發常見；手術、冷凍、雷射、甲胺喋呤、干擾素-α；有動靜脈分流者可栓塞。
• Castleman 病：良性淋巴增生，透明血管型（同心螺旋狀、年輕病人）與漿細胞變異型（可伴 POEMS 症候群）；多在淋巴結，罕見皮膚；局限結外者預後良好。

淋巴細胞的良性血管內增生

• 淋巴母細胞良性血管內增生（伴或不伴 CD30），產生於發炎性皮膚病或皮膚外傷區；硬化性苔癬阻塞淋巴管擾亂免疫細胞運輸，致活化 CD30+ 淋巴細胞累積。
• 大型母細胞樣淋巴細胞，表現 CD3/CD4、部分 CD30；與 EB 病毒無關；多株性。
• 最重要鑑別：血管內淋巴瘤 (intravascular lymphoma)（侵襲性）；亦須與淋巴管內組織球增多症（類風濕性關節炎、骨科金屬植入物）區分。

總結

• 皮膚 PSL 為一群在臨床/組織學上模擬皮膚淋巴瘤的良性富淋巴細胞浸潤；臨床病理相關性是達成最終診斷並與淋巴瘤區別的關鍵。處置首步為消除感染原（抗生素/抗病毒）或避免致病病原，輔以免疫調節劑（皮質類固醇、UV 光療）或破壞性方法（手術切除、冷凍療法）。