皮膚淋巴瘤 (Cutaneous Lymphoma) 精華筆記
總論與分類
- 原發性皮膚淋巴瘤 (primary cutaneous lymphomas) 是一群異質性結外非何杰金氏淋巴瘤 (extranodal non-Hodgkin lymphomas)，源自皮膚歸巢/常駐 T 或 B 淋巴球及血液皮膚性前驅腫瘤的惡性無性繁殖系轉化。
- 與結節性非何杰金氏淋巴瘤臨床行為、預後完全不同，需不同治療策略。分類採 WHO-EORTC 共識（2005，後為 2008 WHO 與 2016 修訂版基礎）：先依細胞譜系，再依形態、免疫表型、遺傳與臨床症候群分類。
- 最常見的 7 種（4 種 CTCL：蕈樣肉芽腫 MF、Sézary 症候群、原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病；3 種 CBCL：PCFCL、PCMZL、PCLBCL 腿型）約佔所有皮膚淋巴瘤的百分之九十。
圖 119-1：皮膚淋巴瘤分類概觀（T 細胞與 B 細胞起源）。
流行病學
- CTCLs 是僅次於原發性胃腸道淋巴瘤的第二常見結外淋巴瘤群；發生率上升中，美國約每百萬人 6.4 例（1993–2002）至 7.7 例（2001–2005）。
- 發生率隨年齡顯著上升，診斷年齡中位數約 50 多歲，大於 70 歲者發生率上升約 4 倍。
- MF 與 Sézary 症候群約佔 CTCL 的百分之六十五；其次為原發性皮膚 CD30⁺ 淋巴增生性疾病（約百分之二十七）。
病因 (Etiology)
- 內生性：特定 HLA class II 等位基因（HLA-DRB111、DQB103）在 MF/Sézary 症候群顯著過度表現。
- 外生性（感染）：HTLV-1（相關成人 T 細胞淋巴瘤/白血病）、EBV（相關 NK/T 細胞淋巴瘤、種痘樣水疱病樣淋巴增生，多見亞洲裔）已確認為部分皮膚淋巴瘤病因；MF/Sézary 症候群未證實病毒關聯。金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 超級抗原可能參與疾病惡化（其腸毒素 A 刺激 STAT3 活化與 IL-17 表現），但是否參與起始仍存疑。
- 外生性（環境/職業）：玻璃製造工、陶工、造紙與木材業工人風險較高，但結果不一致。
圖 119-2：促成皮膚 T 細胞淋巴瘤的內生性與外生性因素。
發病機轉 (Pathogenesis)
- CTCL 是皮膚歸巢 T 細胞的惡性腫瘤；淋巴瘤細胞累積於淺層真皮形成斑片/斑塊/腫瘤，進展期播散至血液、淋巴結與內臟。白血病型（Sézary 症候群）惡性 T 細胞可佔循環 T 淋巴球的百分之九十九以上。
- 正常 TCR 喪失與正常淋巴球消失導致免疫抑制與伺機性感染——最常見的疾病相關死因。
- 細胞起源差異：MF 惡性 T 細胞源自非再循環的組織常駐記憶細胞 (TRM)，傾向侷限皮膚；Sézary 症候群源自中央記憶細胞 (TCM)，可在血液/淋巴結/皮膚再循環並抗凋亡。
- 分子致病：復發性缺失 10q、17p（含 TP53、CDKN2a）與擴增 8q（含 MYC）、17q；染色質修飾基因頻繁缺失（ARID1A、CTCF、DNMT3A）；TCR 訊息傳遞路徑多處突變（CD28、PLCG1、PRKCQ、NFkB2、STAT5B、ZEB1 等）。
- JAK/STAT 路徑為核心：早期 γc 鏈細胞激素（IL-2、IL-7、IL-15 經 JAK1/JAK3）驅動 STAT3/STAT5 活化 → 經 miRNA-155 致 Th1 朝 Th2 轉變、抑制腫瘤抑制因子 miRNA-22。STAT3 活化促 IL-17、IL-21（自分泌迴路）、抗凋亡 bcl-2 與致癌 miRNA-21，為標靶 JAK/STAT 提供依據。IL-13 為 CTCL（尤其 Sézary 變異型）的自分泌生長因子。
圖 119-3：皮膚 T 細胞淋巴瘤的訊息傳遞事件（JAK-STAT、NF-κB、PI3K/RAS/MAPK 等路徑）。
蕈樣肉芽腫 (Mycosis Fungoides, MF)
- 定義/流病：最常見原發性皮膚淋巴瘤，約佔所有皮膚淋巴瘤的百分之四十；中至晚成年發病（診斷中位數 55–60 歲），男女比 2:1。
- 臨床（分期）：斑片期、斑塊期、腫瘤期可並存。
- 斑片期：紅斑脫屑斑/斑片，邊界清楚，色橘至暗紫紅；好發非日照部位（「泳褲區」、間擦部位）。常先有 10–20 年「慢性皮膚炎」病史，易誤為接觸性/異位性皮膚炎、乾癬、濕疹。對常規治療有抗性者應多處切片。
- 斑塊期：邊界銳利、脫屑、隆起、暗紅至紫紅、不等硬化；可融合呈環形/弧形/匐行性邊緣或中央清除。
- 腫瘤期：好發臉部與身體皺褶（腋窩、腹股溝、肘前窩、女性乳房下）；常潰瘍、續發感染；行為較具侵襲性。獅面 (leonine facies) 可見。
- 紅皮症：定義為 ≥80% 體表面積受邊界不清病灶侵犯；可見躺椅徵/摺疊行李徵（皺褶處倖免）。
- 其他症狀：發燒、寒顫、體重減輕、劇癢致失眠、掌蹠角化過度龜裂、禿髮、眼瞼外翻、甲營養不良、踝水腫。
- 色素脫失型 MF：深膚色者常見，須與白斑症 (vitiligo) 鑑別；復色表治療反應，色素脫失復發表復發。
- 組織病理：上真皮帶狀浸潤，腫瘤性 T 細胞具腦回狀 (cerebriform) 核、親表皮性 (epidermotropism)、形成表皮內 Pautrier 微膿瘍。免疫表型成熟周邊 T 細胞 (CD4⁺)；可部分喪失全 T 細胞抗原（CD7、CD3），但非特異。早期僅半數切片可測得 T 細胞無性繁殖系，分子與表型在早期 MF 診斷價值有限。
- 鑑別診斷：斑片/斑塊期—慢性皮膚炎、乾癬、接觸性皮膚炎、濕疹、體癬、白斑症；腫瘤期—B 細胞淋巴瘤、皮膚癌、類肉瘤病、深部黴菌/非典型分枝桿菌感染、痲瘋、利什曼原蟲病；紅皮症—毛髮紅糠疹、乾癬、異位性皮膚炎、藥物疹、脂漏性皮膚炎。
- 治療與預後：依分期調整，早期以皮膚導向治療為主，可合併全身性生物反應調節劑（IFN-α/γ、retinoids）。預後依皮膚侵犯類型/範圍、淋巴結與內臟侵犯而定。早期 25% 進展至晚期；侷限皮膚者 5 年存活率 80%–100%，有淋巴結侵犯者 40%。
- Cutaneous Lymphoma International Consortium（1275 名晚期病人）：整體存活中位數 63 個月，2 年/5 年存活率 77%/52%；4 項獨立不良預後標記（Stage IV、年齡 >60 歲、大細胞轉化、乳酸去氫酶升高）組合分 3 風險群（低 0–1 為 68%、中 2 為 44%、高 3–4 為 28%）。
圖 119-4：蕈樣肉芽腫的斑片病灶（側軀幹典型位置）。
圖 119-11：蕈樣肉芽腫的特徵性組織學（帶狀浸潤、Pautrier 微膿瘍）。
蕈樣肉芽腫變異型
- 親毛囊性 MF (folliculotropic)：斑片、斑塊及病灶內毛髮脫落，優先侵犯頭頸部，伴或不伴毛囊黏液性變性（舊稱毛囊性黏液病/黏液性禿髮）。傳統認預後較差，15 年時 5 年存活率約 60%（濾泡型）與 41%（親毛囊型）；近年可分出預後良好亞型。
- 派傑樣網狀細胞增生症 (pagetoid reticulosis)：單發乾癬樣/角化過度斑塊，多在四肢；無皮膚外播散；親表皮性與核多形性更顯著，常 CD8⁺。惰性。
- 肉芽腫性鬆弛皮膚 (granulomatous slack skin)：罕見 MF 亞型，腋窩腹股溝皮膚大塊摺疊；真皮緻密肉芽腫浸潤、多核巨細胞、彈性纖維喪失；CD3⁺CD4⁺CD8⁻。惰性。
圖 119-15：親毛囊性蕈樣肉芽腫，毛囊定位與毛髮脫落。
Sézary 症候群
- 定義：三聯徵—瀰漫性紅皮症、全身性淋巴結病變、循環中具腦回狀核的惡性 T 細胞（Sézary 細胞）。罕見（佔皮膚淋巴瘤 3%），預後不佳，5 年整體存活率 24%–43%。
- 臨床：紅皮症伴掌蹠嚴重脫屑/龜裂、禁髮、甲營養不良、水腫、苔癬化、劇癢。
- 實驗室：無性繁殖系 T 細胞多為 CD3⁺CD4⁺CD8⁻；常見 T 細胞抗原異常喪失（約三分之二喪失 CD7，多數喪失 CD26）；KIR CD158k/KIR3DL2 異常表現。診斷需紅皮症 + 周邊血液陽性 T 細胞無性繁殖系 + 至少一項 B2 標準（如血液 Sézary 細胞 >1000/mm³）。其他標準：CD4/CD8 比值 >10。
- 治療與預後：5 年存活率明顯低於斑片/斑塊期 MF；常因感染性併發症死亡。
圖 119-10：Sézary 症候群—紅皮症、手掌龜裂與腳掌角化過度。
原發性皮膚 CD30⁺ 淋巴增生性疾病
- 第二常見 CTCL（20%–25%），涵蓋淋巴瘤樣丘疹病與原發性皮膚 ALCL。
淋巴瘤樣丘疹病 (Lymphomatoid Papulosis)
- 慢性、反覆、自癒性的丘疹壞死性/丘疹結節性皮疹，侵犯軀幹四肢，不同演化階段病灶並存。
- 組織學：非典型細胞表現 T 細胞抗原與 CD30；WHO 2016 承認 Type A、B、C，及 Type D、Type E、6p25 重排型。
- 治療：無治癒性療法。低劑量 methotrexate (5–10 mg/week) 是抑制新病灶最有效療法；PUVA 反應短暫；病灶少者可長期追蹤不積極治療。
- 預後：良性病程，10 年存活率近百分之百；惟 10%–20% 可先於/共存/續發惡性淋巴瘤（MF、何杰金氏淋巴瘤、結節性 ALCL），應終身監測。
皮膚退行性大細胞淋巴瘤 (Cutaneous ALCL)
- 大型腫瘤細胞、多數表現 CD30，無 MF 病史。成人，男女比 1.5:1；單發或局部紅至棕色結節腫瘤、常潰瘍，可自發消退；約 10% 區域淋巴結侵犯（不一定預後差）。
- 組織學：真皮結節性/瀰漫性非親表皮浸潤，退行性型態；>75% 腫瘤細胞以黏聚成片表現 CD30；多為 CD4⁺；通常 ALK 陰性、缺 t(2;5)（與結節性 ALCL 相反）。6p25 含 DUSP22-IRF4 重排亞群預後較佳，TP63 重排亞群極具侵襲性。
- 治療：單發/局部—切除或放射治療（可 PUVA + IFN-α）；廣泛性—全身性 methotrexate (20 mg/week)，vinblastine 為替代；皮膚外播散—CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone)；Brentuximab vedotin（抗 CD30 結合 monomethyl auristatin）反應達百分之百。預後良好，疾病相關 5 年存活率 90%。
圖 119-20：原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤—侷限性結節（部分潰瘍）與多形性大細胞浸潤。
其他 CTCL 與罕見疾病實體
- 皮下脂膜炎樣 T 細胞淋巴瘤：αβ 細胞毒性 T 細胞，佔皮膚淋巴瘤 1%；皮下結節斑塊（四肢、軀幹），可伴噬血症候群與「B」症狀；腫瘤 T 細胞環繞脂肪細胞 (rimming)、βF1⁺、CD8⁺、TIA-1⁺、granzyme-β⁺。對全身性皮質類固醇反應良好，預後極佳（5 年存活率 85%）。
- 結外 NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型：罕見侵襲性，幾乎總是 EBV⁺；CD56⁺ 與細胞毒性蛋白（perforin、granzyme B、TIA-1）強陽；血管中心性、血管破壞、廣泛壞死；常伴噬血症候群。即使積極多藥化療常數月內致死，骨髓移植可能為首選。
- 原發性皮膚 CD4⁺ 小至中型 T 細胞淋巴增生性疾病：丘疹結節（頭頸部），無斑片/斑塊；T 輔助表型；5 年存活率 60%–90%。
- 原發性皮膚侵襲性親表皮 CD8⁺ 細胞毒性 T 細胞淋巴瘤：角化過度斑片斑塊、丘疹、腫瘤或潰瘍；轉移至肺、睪丸、CNS、口腔（不至淋巴結）；CD3⁺CD8⁺TIA⁺。侵襲性，存活中位數 32 個月。
- 皮膚 γ/δ T 細胞淋巴瘤：播散性潰瘍壞死性結節/腫瘤（四肢）；βF1⁻、CD56⁺、強表現細胞毒性蛋白。侵襲性，存活中位數 15 個月。
- 原發性皮膚肢端 CD8⁺ T 細胞淋巴增生：惰性，主要起源耳部，預後佳；局部切除或放射治療。
CTCL 分期與治療原則
- 採 ISCL/EORTC 之 MF/Sézary 症候群 TNMB 分期；其他皮膚淋巴瘤採 TNM 系統。分期檢查：全身皮膚、胸部 X 光、腹部/淋巴結超音波、血液（CBC、肝酵素、腎功能、乳酸去氫酶、T 細胞無性繁殖性）；可疑處加 CT 與組織學/分子。骨髓檢查僅在 B2 血液評級或不明血液異常時建議。
- 腫瘤負荷為存活最佳替代標記；緩解是邁向治癒的第一步；治療理想需多專科團隊。最有效預後因子：年齡 >60 歲、腫瘤負荷、大細胞轉化。
早期 MF 治療
- 皮膚導向治療：UVB、PUVA、外用皮質類固醇、外用 chlormethine、外用類視黃酸 (bexarotene)、放射（含全皮膚電子束）。
- Imiquimod/resiquimod（類鐸受體致效劑，誘導 IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-12，朝 Th1 偏移）。
- 全皮膚電子束或為最有效皮膚導向治療：11,065 名病人合併資料完全反應率近 70%，T1 侷限性更高。Stage IIB 單發結節可低劑量 4–8 Gy 局部或低劑量 12 Gy 全身。
紅皮症型 CTCL — 三大生物反應調節劑 (BRM)
- 類視黃酸（Bexarotene 300 mg/m²）：選擇性結合 RXR；反應約治療第 12 週起；副作用—高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、嗜中性球減少、中樞性甲狀腺低能症、可逆胰臟炎；需監測脂質/肝/甲狀腺，補 levothyroxine。
- 體外光化學治療 (ECP)：8-methoxypsoralen + UVA，每 4 週連續 2 天；反應 4–6 個月；可單一療法管理紅皮症型 CTCL。
- IFN-α：3 百萬單位每週 3 次，增至最大耐受劑量（典型範圍 9 百萬單位/day）；反應 3–6 個月；副作用—類流感症狀、慢性疲勞、長期神經毒性（憂鬱、神經病變、失智、脊髓病變）、甲狀腺炎、肝與骨髓毒性。
標靶單株抗體
- Alemtuzumab（抗 CD52）：反應率 50%–70%；致 CMV 與伺機性感染再活化；低劑量對白血病型/血液侵犯病人有效，對 MF 無效。
- Brentuximab vedotin（抗 CD30 + monomethyl auristatin E）：建議劑量 1.8 mg/kg 每 3 週（為減副作用可降至 1.2 mg/kg）；第 II 期整體反應率 70%–73%、完全反應 35%；主要副作用周邊神經病變（多可逆）。
- Mogamulizumab（去岩藻糖基化抗 CCR4）：經抗體依賴性細胞媒介細胞毒性清除 CCR4⁺ 細胞與調節性 T 細胞；整體反應率 36%，反應中位數 1.4 個月。
單藥化療
- Gemcitabine：1200 mg/m²（3 個療程）整體反應率 70.5%（中位 15 個月）；較低劑量 1000 mg/m² 每週 1 次共 3 週期反應率 68%；對皮膚腫瘤特別有活性；主要副作用骨髓抑制、貧血、血小板減少。
- Pegylated liposomal doxorubicin：20 mg/m²（28 天週期第 1、15 天，共 6 週期）整體反應率 48%、完全緩解 6.1%、無惡化存活中位數 6.2 個月；劑量限制性掌蹠紅斑感覺異常症候群（達 20%）。
- Pralatrexate：抗葉酸劑（高親和 RFC-1）；CTCL 最佳劑量 15 mg/m²（每 4 週中 3 週每週）反應率 43%；常規補葉酸與維生素 B12 減少黏膜炎。
異體幹細胞移植
- 適用第一線無反應的較年輕晚期 CTCL（Stage IIB 以上），基於移植物抗 T 細胞淋巴瘤效應；5 年整體存活率 46%、7 年 44%、5 年無惡化存活率 32%。需於完全/接近完全緩解後進行。
原發性皮膚 B 細胞淋巴瘤 (CBCLs)
- 源自 B 淋巴球、診斷時無皮膚外侵犯；佔原發性皮膚淋巴瘤的 20%–25%（發生率約每年每百萬人 3 例）。PCMZL、PCFCL（惰性）與 PCLBCL 腿型（中等-侵襲性）合計佔 CBCL 的 97%。
- 病因：胃結外邊緣區淋巴瘤與幽門螺旋桿菌強關聯；歐洲少數 PCMZL 偵測到伯氏疏螺旋體 (Borrelia burgdorferi)；皮膚表現 IgG4 的邊緣區淋巴瘤必為 PCMZL。
原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤 (PCFCL)
- 無性繁殖系中心細胞 (centrocytes) 與中心母細胞 (centroblasts) 構成的腫瘤；單發或成群、堅實、無痛紅斑性斑塊與腫瘤，優先頭部與軀幹，罕見於腿部；診斷中位數 58 歲，男約為女兩倍。
- 免疫表型：CD19⁺、CD20⁺、CD79a⁺、Bcl6⁺，濾泡型可 CD10⁺；多數不表現 Bcl2、無 t(14;18)（與結節性相反）。
- 治療與預後：惰性，5 年存活率 >95%；首選放射治療 (30 Gy)，復發可 4 Gy 緩和；播散性病灶用免疫治療（IFN-α 或抗 CD20）。腿部 PCFCL 行為較侵襲。
圖 119-23：原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤—頭部被紅斑環繞的腫瘤與細胞浸潤。
原發性皮膚邊緣區淋巴瘤 (PCMZL/結外邊緣區淋巴瘤)
- 惰性 B 細胞淋巴瘤，由小型 B 淋巴球、邊緣區細胞、淋巴漿細胞樣細胞與漿細胞組成；上肢或軀幹常見、多部位，紫紅色丘疹/斑塊/結節；診斷中位數 55 歲，女性佔優勢；佔 CBCL 的 25%。
- 免疫表型：邊緣區細胞 CD20⁺、CD79a⁺、Bcl2⁺，CD5/CD10/Bcl6 陰性；漿細胞 CD138⁺、CD79a⁺，單型性輕鏈。
- 治療：偵測到 B. burgdorferi 應先全身性抗生素；散在病灶放射治療；廣泛者觀察等待 + 症狀治療；全身性 chlorambucil 或 rituximab，病灶內 IFN-α 或 rituximab。
原發性皮膚瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤，腿型 (PCLBCL, leg type)
- 大型 B 細胞腫瘤，老年（>65 歲）女性佔優勢；單發/成簇藍色紅斑性斑塊與腫瘤，多在單側/雙側腿部，常潰瘍（易誤為靜脈潰瘍）。
- 免疫表型：CD20⁺、CD79a⁺、Bcl2⁺、IRF4-MUM1⁺、FOXP1⁺、細胞質 IgM ± IgD；類活化 B 細胞表型。Myc 易位達 43%、Bcl6 易位達 46%；CDKN2a 喪失（23%–42%）與不良預後相關。
- 治療與預後：中等-侵襲性，首選 R-CHOP（rituximab + cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin, Oncovin/vincristine, prednisolone）；老年（>80 歲）可用 bendamustine + rituximab；多復發，疾病相關 5 年存活率約 50%。
圖 119-24：原發性皮膚瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤，腿型—右腿結節腫瘤與大型 B 細胞瀰漫浸潤。
其他 CBCL 與分期/治療原則
- PCLBCL, other：不屬腿型或 PCFCL 者；T 細胞/組織球豐富型 B 細胞淋巴瘤僅皮膚病灶者預後極佳。
- 血管內 CBCL：真皮/皮下血管內成簇大型腫瘤性 B 細胞；腿部或軀幹紅至藍色硬化斑塊；多藥化療為首選。
- 分期/治療：採 TNM 分類；PCFCL 與 PCLBCL 腿型需骨髓切片/抽吸。單發病灶可完全切除或局部放射（單次 3–4 Gy；總劑量 30–40 Gy）；播散性 PCMZL/PCFCL 用抗 CD20 抗體；PCLBCL 腿型與腿部 PCFCL 用多藥化療（6 週期 CHOP 或 COP）+ 抗 CD20 抗體。
前驅腫瘤 — 母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤 (BPDCN)
- WHO 分類列為急性骨髓性白血病相關前驅腫瘤，源自漿細胞樣樹突細胞前驅；罕見、高度侵襲性，存活中位數 12–14 個月。
- 老年（中位 60–70 歲，可任何年齡），男女比 3:1；無症狀單/多發皮膚病灶（結節、斑塊、瘀傷樣，數毫米至 10 cm），多於診斷時即有皮膚外疾病；10%–20% 合併骨髓化生不良，可進展為急性骨髓單核球性白血病。
- 組織病理：浸潤真皮倖免表皮；單調小至中型細胞；免疫組化 CD56⁺、CD4⁺、CD123⁺、TCL1⁺。
- 致病：腫瘤抑制基因（RB1、CDKN1B、CDKN2A、TP53）復發性缺失，TET2 突變支持骨髓相關起源；NRAS（27.3%）、ATM（21.2%）等點突變。
- 治療：全身性化療為首選；gemcitabine 可控制初始疾病以利盡早骨髓移植；標靶 IL-3 受體 CD123 之免疫結合物為可能前景策略。
圖 119-25：母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤—背部多發病灶。
表 119-1：世界衛生組織原發性皮膚淋巴瘤分類。
表 119-12：皮膚 B 細胞淋巴瘤的治療演算法。